一种盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法，该方法将盐酸帕唑帕尼一水合物溶解于乙醇-水的混合液中经过特定的结晶条件，所得盐酸帕唑帕尼晶型结晶为超细粉末固体(D90≤10μm)。

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤相关的医药技术领域，更具体地讲是涉及5-〔〔4-〔(2,3-二甲基-2H-吲哚-6-基)甲胺基〕嘧啶-2-基〕氨基〕-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐(帕唑帕尼盐酸盐)的晶型的制备方法。

背景技术

盐酸帕唑帕尼，化学名为5-〔〔4-〔(2,3-二甲基-2H-吲哚-6-基)甲胺基〕嘧啶-2-基〕氨基〕-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，由英国葛兰素史克公司研发，FDA批准2009年10月在美国上市，适应症为晚期肾细胞癌，商品名：Votrient。化学结构式如下所示：

分子式：C₂₁H₂₃N₇O₂S·HCl

分子量：473.98。

帕唑帕尼是一类新的高活性的内皮生长因子受体抑制剂，它对于VEGFR1、2、3的IC50值分别为10、30、47nM；另外帕唑帕尼也是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对其他酪氨酸受体激酶也有抑制作用，如对PDGFRβ、c-KIT蛋白酪氨酸激酶的IC50值分别是84.74nM。

盐酸帕唑帕尼是一种多晶型化合物，专利WO2011069053A1公开了帕唑帕尼盐酸盐的十几种晶型及其制备方法，专利CN103232443A保护了一种晶型L及其制备方法。

药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，寻找纯度高、化合物稳定且生物利用度高的晶型是很有意义的。在本领域需要制备盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明人对盐酸帕唑帕尼的晶型进行了研究，提供了一种制备工艺简单，纯度高的超细粉盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法。该方法还存在以下优势：用乙醇- 水替代毒性溶剂(DMF、乙腈等)，且该工艺所得盐酸帕唑帕尼的晶型为超细粉末固体无需气流粉碎等特殊加工即可达到D90≤10μm。超细粉末有助于盐酸帕唑帕尼制剂溶出度的提高，进而改善本品制剂的生物利用度。

本发明公开了一种盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法，将盐酸帕唑帕尼一水合物溶解于乙醇-水的混合液中，水的体积占混合溶液总体积的0.2％～1.0％，加热温度75～85℃范围内，回流反应3～5h，慢慢降温至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，即得超细粉末固体(D90≤10μm)。

该盐酸帕唑帕尼晶型的X-射线衍射图谱中，具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(D)和相对强度(I)，2θ误差为0.2：

如上所述乙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼一水合物质量的6.26～6.31倍，该倍数为体积-质量比，其单位为ml/g。

附图说明

图1所示为本发明实施例4盐酸帕唑帕尼晶型的粉末X-射线衍射图；

图2所示为本发明实施例4盐酸帕唑帕尼晶型的DSC热分析图；

图3所示为本发明实施例4盐酸帕唑帕尼的晶型的粒度分布图；

图4所示为本发明对比实施例1盐酸帕唑帕尼的晶型的粒度分布图。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发 明范围的限制。

盐酸帕唑帕尼一水合物的制备：

(1)化学反应式 

(2)操作过程

在反应瓶中加入盐酸帕唑帕尼粗品100g，在搅拌下加入乙腈700ml和纯化水200ml，投料完毕，开始加热至75～80℃，待体系溶清后过滤，慢慢降至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼分别用纯化水和乙腈洗涤，抽干，滤饼在60℃鼓风干燥5h，得盐酸帕唑帕尼一水合物固体84g，收率80.9％。用于以下实施例中盐酸帕唑帕尼晶型的制备。

盐酸帕唑帕尼晶型的制备：

实施例1：

在反应瓶中加入盐酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和纯化水0.1ml(水的体积占混合溶液总体积的0.2％，乙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼一水合物质量的6.26倍)，加热至75℃，回流搅拌约5h，后降温至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后在105℃鼓风干燥5h，即得超细粉末固体6.8g，收率81.9％，HPLC纯度为99.8％，测定得到的晶型粉末X-射线衍射图与图1基本一致，测定得到的DSC热分析图与图2基本一致，测定得到的粒度分布图与图3基本一致(D90≤10μm)。

实施例2：

在反应瓶中加入盐酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和纯化水0.5ml(水的体积占混合溶液总体积的1.0％，乙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼一水合物质量的6.31倍)，加热至80℃，回流搅拌4h，后降温至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后在105℃鼓风干燥5h，即得超细粉末固体6.7g，收率80.7％，HPLC纯度为99.7％，测定得到的晶型粉末X-射线衍射图与图1基本一致，测定得到的DSC热分析图与图2基本一致，测定得到的粒度分布图与图3基本一致(D90≤10μm)。

实施例3：

在反应瓶中加入盐酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和纯化水0.2ml(水的体积占混合溶液总体积的0.4％，乙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼一水合物质量的6.275倍)，加热至85℃，回流搅拌3h，后降温至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后在105℃鼓风干燥5h，即得超细粉末固体6.9g，收率83.1％，HPLC纯度为99.9％，测定得到的晶型粉末X-射线衍射图与图1基本一致，测定得到的DSC热分析图与图2基本一致，测定得到的粒度分布图与图3基本一致(D90≤10μm)。

实施例4：

在反应瓶中加入盐酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和纯化水0.3ml(水的体积占混合溶液总体积的0.6％，乙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼一水合物质量的6.29倍)，加热至80℃，回流搅拌4h，后降温至10～15℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后在105℃鼓风干燥5h，即得超细粉末固体6.8g，收率81.9％，HPLC纯度为99.9％，测定得到的晶型粉末X-射线衍射图见图1，测定得到的DSC热分析图见图2，测定得到的粒度分布图见图3(D90≤10μm)。

实施例5：

在反应瓶中加入盐酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和纯化水0.3ml(水的体积占混合溶液总体积的0.6％，乙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼一水合物质量的6.29倍)，加热至80℃，回流搅拌4h，后降温至15～20℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后在105℃鼓风干燥5h，即得超细粉末固体6.7g，收率80.7％，HPLC纯度为99.9％，测定得到的晶型粉末X-射线衍射图与图1基本一致，测定得到的DSC热分析图与图2基本一致，测定得到的粒度分布图与图3基本一致(D90≤10μm)。

实施例6：

在反应瓶中加入盐酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和纯化水0.4ml(水的体积占混合溶液总体积的0.8％，乙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼一水合物质量的6.30倍)，加热至80℃，回流搅拌4h，后降温至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后在105℃鼓风干燥5h，即得超细粉末固体6.9g，收率83.1％，HPLC纯度为99.8％，测定得到的晶型粉末X-射线衍射图与图1基本一致，测定得到的DSC热分析图与图2基本一致，测定得到的粒度分布图与图3基本一致(D90≤10μm)。

盐酸帕唑帕尼晶型的制备对比实施例：

发明过程中发现，析晶用“乙醇-水的混合液中水的体积”以及“乙醇-水的混合液总体积与盐酸帕唑帕尼一水合物质量比”是影响晶型粉末粒度的关键工艺参数，以上两参数的细 微调整可造成晶型粉末粒度的显著变化，现提供两个对比实施例如下：

对比实施例1(D90＞20μm)：

在反应瓶中加入盐酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和纯化水1.0ml(水的体积占混合溶液总体积的2.0％，乙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼一水合物质量的6.375倍)，加热至80℃，回流搅拌4h，后降温至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后在105℃鼓风干燥5h，即得细粉末固体6.7g，收率80.7％，HPLC纯度为99.8％，测定得到的晶型粉末X-射线衍射图与图1基本一致，测定得到的DSC热分析图与图2基本一致，测定得到的粒度分布图见图4(D90：23.112μm)。

对比实施例2(颗粒状)：

在反应瓶中加入盐酸帕唑帕尼一水合物8.0g、乙醇50ml和纯化水2.0ml(水的体积占混合溶液总体积的4.0％，乙醇-水的混合液总体积为盐酸帕唑帕尼一水合物质量的6.500倍)，加热至80℃，回流搅拌4h，后降温至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，然后在105℃鼓风干燥5h，得颗粒状固体6.8g，收率81.9％，HPLC纯度为99.8％，测定得到的晶型粉末X-射线衍射图与图1基本一致，测定得到的DSC热分析图与图2基本一致。