高性能高分子量聚L-乳酸合成工艺

摘要

高性能高分子量聚L-乳酸合成工艺。采用人体内代谢过程生成的生物有机胍化合物为催化剂、人体必需的微量金属的无毒酸盐为活化剂，两者组成高效催化体系，两组分用量皆仅为单体投料重量的0.001-0.05wt％；采用本体聚合法进行L-丙交酯的开环聚合，反应条件：一段反应温度125-140℃、压力0.4-0.6torr、时间16-24h，二段反应温度140-160℃、压力0.1-0.3torr、时间25-60h；产品分子量可根据应用需求受控合成；所合成最优级聚L-乳酸性能指标：Mw＝5.5×105，PDI＝1.50，Tm＝188℃，Xc＝82.9％，色泽雪白。所合成产品无细胞毒性。

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料科学领域，特别涉及医用高性能生物降解聚合物催化合成 的工艺。

背景技术

近年来，随着医学、药物学及生物组织工程科学的迅猛发展，国内外对高性能、高分 子量、高度生物安全性医用生物降解聚合物的需求在急剧增长。聚乳酸(PLA)是具有优 良生物可吸收性的合成生物降解聚合物，现已广泛应用在生物医学、药学的诸多领域： Ⅰ.新型高效低毒控释药物载体(如抗癌及抗艾滋病靶向药物载体)；Ⅱ.可吸收性医用防 粘连膜材料；Ⅲ.可吸收性医用手术缝合线；Ⅳ.置入/植入性可吸收硬组织修复、替代材 料(如骨折内固定夹板、骨螺钉、半月板、管道支撑件材料等)。涉及上述Ⅲ.、Ⅳ.项的应 用不仅要求所用聚乳酸(通常为聚L-乳酸，PLLA)具有优良的生物相容性和生物降解性， 而且应具有(1)高分子量(重均分子量Mw≥4.0×10⁵)；(2)优良的热性能(熔点Tm≥ 173℃)；(3)优良的结晶性能(结晶度Xc≥60％)；(4)不含任何有色杂质。符合上述四 项性能指标的聚L-乳酸本专利称作高性能高分子量聚L-乳酸。

除此之外，由于应用于Ⅲ.、Ⅳ.项领域的材料在人体内置入/植入时间长，材料应不 含有任何细胞毒性重金属及其它有毒成分，以防止引起组织的恶性病变。目前商品聚L- 乳酸的合成采用辛酸亚锡(化学名称：2-乙基己酸亚锡)为催化剂，聚合反应后不能将具 有细胞毒性的锡盐由产品聚合物中完全去除，因此所合成聚L-乳酸用作人体长期置入/植 入性可吸收材料时会产生物安全性隐患。合成高度生物安全性、高性能、高分子量聚L- 乳酸是生物医用降解材料领域的挑战性研究课题。

发明内容

本发明的目的是提供合成具有高度生物安全性、高性能、高分子量聚L-乳酸的一种 新型催化合成工艺。

本申请发明人在长期从事生物有机胍催化剂合成医用生物降解聚合物研究工作基础 上最近成功地研发出应用于高度生物安全性、高性能、高分子量聚L-乳酸催化合成的一 种新工艺。本发明介绍的这一新工艺在生物医用材料科学领域具有广泛、重要应用前景。

本发明的技术方案：

高性能、高分子量聚L-乳酸(h-PLLA)合成的新工艺。本工艺采用人体内代谢过程 生成的有机胍(BG)化合物为催化剂，人体必需的微量金属的无毒酸盐为活化剂(Act) 组成的高效、高度生物安全性双组分催化体系(BG-Act)；采用本体聚合法进行L-丙交酯 (LLA)的开环聚合。聚合物合成反应式如下：

合成步骤：

将单体LLA，催化剂(BG)与活化剂(Act)加入聚合反应釜中，通过三次“抽真 空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚 合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应得到重均分子量(Mw)为4.0-5.0×10⁴的中 分子量聚L-乳酸(m-PLLA)后，按二段聚合反应条件继续进行聚合反应最终得到的高性 能高分子量聚L-乳酸(h-PLLA)Mw为4.0-5.5×10⁵。

合成条件：

(1)一段聚合反应条件为：温度(T)＝125-140℃、压力(P)＝0.4-0.6torr、反应时 间(t)＝16-24h；

(2)二段聚合反应条件为：T＝140-160℃、P＝0.1-0.3torr、t＝25-60h。

本发明所合成的高性能高分子量聚L-乳酸产品具有如下性能：

(1)产品聚合物主要性能指标如下：重均分子量(Mw)＝4.0-5.5×10⁵，分子量分布 指数(PDI)≤1.70，熔点(Tm)≥185℃，结晶度(Xc)≥80.2％，色泽雪白；

(2)所合成最优级聚L-乳酸产品达到下述性能指标：Mw＝5.5×10⁵，PDI＝1.50， Tm＝188℃，Xc＝82.9％，色泽雪白；

(3)所合成聚合物产品无细胞毒性；

(4)聚合物的Mw可根据实际应用要求在4.0-5.5×10⁵范围内受控合成。

本发明合成高性能高分子量聚L-乳酸催化体系特征：

(1)聚合反应催化体系为无毒(无细胞毒性)、可为生物体吸收、代谢的双组份催化 体系，包括：主催化剂(人体内精氨酸代谢及释能/储能过程生成的生物有机胍 化合物精氨酸、胍基乙酸、肌酸、肌酐或磷酸肌酸中之一)及活化剂(人体必 需的微量金属钾、铁、锌、钙的无毒酸盐之一)；

(2)催化体系具有高催化开环聚合活性，催化剂与活化剂的用量皆为单体LLA重量 的0.001-0.05wt％；

(3)所述的无毒酸盐为碳酸盐、醋酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐。具体为碳酸钾(K₂CO₃)、 碳酸亚铁(FeCO₃)、乳酸锌([CH₃CH(OH)COO]₂Zn)、碳酸钙(CaCO₃)、乳酸钙 ([CH₃CH(OH)COO]₂Ca)、醋酸钾(CH₃COOK)、乙醇酸锌((HOCH₂COO)₂Zn)、醋 酸钙((CH₃COO)₂Ca)。

本发明所合成的高性能高分子量聚L-乳酸产品经国家授权鉴定机构鉴定证明无细胞 毒性。

本发明的优点和有益效果

1、本发明所用双组份催化体系(主催化剂+活化剂)为无细胞毒性的“绿色”催化体系；

2、采用无溶剂、本体开环聚合法合成聚L-乳酸，聚合物合成工艺过程中无任何三废 排放，属“绿色”合成工艺；

3、所合成聚L-乳酸产品不含未反应单体(L-丙交酯)、不含任何细胞毒性成分，属具 有高度生物安全性“绿色”生物降解聚合物；

4、高性能高分子量聚L-乳酸产品可根据应用需求受控合成，其主要性能指标如下： Mw＝4.0-5.5×10⁵，PDI≤1.70，Tm≥185℃，Xc≥80.2％，色泽雪白。产品在生物医 用科学领域适用范围广泛。

5、所合成最优级高性能高分子量聚L-乳酸产品可达以下性能指标：Mw＝5.5×10⁵， PDI＝1.50，Tm＝188℃，Xc＝82.9％，色泽雪白。

具体实施方式

将单体LLA，催化剂与活化剂加入聚合反应釜中，催化剂与活化剂的用量皆为单体 LLA重量的0.001-0.05wt％，通过三次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气， 采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应 在T＝125-140℃、P＝0.4-0.6torr条件下反应16-24h得到Mw为4.0-5.0×10⁴的m-PLLA后， 继续在T＝140-160℃、P＝0.1-0.3torr条件下进行二段聚合反应25-60h，最终得到的聚L- 乳酸(h-PLLA)Mw为4.0-5.5×10⁵。

实施例1

将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽 真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。 聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h 得到Mw为5.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反 应40h。产品h-PLLA：Mw 5.5×10⁵，PDI 1.50，Tm 188.1℃，Xc 82.9％，色泽雪白。

实施例2

将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽 真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。 聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h 得到Mw为5.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反 应39h。产品h-PLLA：Mw 5.4×10⁵，PDI 1.51，Tm 187.9℃，Xc 82.5％，色泽雪白。

实施例3

将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽 真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。 聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h 得到Mw为5.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反 应38h。产品h-PLLA：Mw 5.3×10⁵，PDI 1.53，Tm 187.8℃，Xc 82.4％，色泽雪白。

实施例4

将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽 真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。 聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h 得到Mw为5.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反 应37h。产品h-PLLA：Mw 5.2×10⁵，PDI 1.53，Tm 187.8℃，Xc 82.3％，色泽雪白。

实施例5

将单体LLA 200.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽 真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。 聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h 得到Mw为5.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反 应36h。产品h-PLLA：Mw 5.1×10⁵，PDI 1.52，Tm 187.6℃，Xc 82.2％，色泽雪白。

实施例6

将单体LLA 100.0g，精氨酸2.0mg、碳酸钾2.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽 真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。 聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h 得到Mw为5.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反 应40h。产品h-PLLA：Mw 5.0×10⁵，PDI 1.54，Tm 187.4℃，Xc 82.1％，色泽雪白。

实施例7

将单体LLA 150.0g，精氨酸4.5mg、碳酸钾4.5mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽 真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。 聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h 得到Mw为5.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反 应36h。产品h-PLLA：Mw 4.5×10⁵，PDI 1.58，Tm 186.8℃，Xc 81.2％，色泽雪白。

实施例8

将单体LLA 200.0g，精氨酸8.0mg、碳酸钾8.0mg加入聚合反应釜中，通过三次“抽 真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环聚合。 聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝125℃、P＝0.4torr条件下反应16h 得到Mw为5.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝140℃、P＝0.1torr条件下进行二段聚合反 应25h。产品h-PLLA：Mw 4.0×10⁵，PDI 1.51，Tm 185.4℃，Xc 80.5％，色泽雪白。

实施例9

将单体LLA 80.0g，胍基乙酸5.6mg、碳酸亚铁3.2mg加入聚合反应釜中，通过三 次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝132℃、P＝0.5torr条件下反 应20h得到Mw为4.5×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝150℃、P＝0.2torr条件下进行二段 聚合反应45h。产品h-PLLA：Mw 5.5×10⁵，PDI 1.56，Tm 188.0℃，Xc 82.7％，色泽雪 白。

实施例10

将单体LLA 80.0g，胍基乙酸5.6mg、碳酸亚铁3.2mg加入聚合反应釜中，通过三 次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝132℃、P＝0.5torr条件下反 应20h得到Mw为4.5×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝150℃、P＝0.2torr条件下进行二段 聚合反应38h。产品h-PLLA：Mw 4.9×10⁵，PDI 1.61，Tm 187.4℃，Xc 81.9％，色泽雪 白。

实施例11

将单体LLA 80.0g，胍基乙酸5.6mg、碳酸亚铁3.2mg加入聚合反应釜中，通过三 次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝132℃、P＝0.5torr条件下反 应20h得到Mw为4.5×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝150℃、P＝0.2torr条件下进行二段 聚合反应32h。产品h-PLLA：Mw 4.4×10⁵，PDI 1.58，Tm 186.4℃，Xc 80.6％，色泽雪 白。

实施例12

将单体LLA 80.0g，胍基乙酸5.6mg、碳酸亚铁3.2mg加入聚合反应釜中，通过三 次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝132℃、P＝0.5torr条件下反 应20h得到Mw为4.5×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝150℃、P＝0.2torr条件下进行二段 聚合反应26h。产品h-PLLA：Mw 4.0×10⁵，PDI 1.61，Tm 185.2℃，Xc 80.4％，色泽雪 白。

实施例13

将单体LLA 50.0g，磷酸肌酸25.0mg、乳酸钙25.0mg加入聚合反应釜中，通过三 次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝140℃、P＝0.6torr条件下反 应24h得到Mw为4.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝160℃、P＝0.3torr条件下进行二段 聚合反应60h。产品h-PLLA：Mw 5.5×10⁵，PDI 1.60，Tm 187.9℃，Xc 82.6％，色泽雪 白。

实施例14

将单体LLA 50.0g，磷酸肌酸25.0mg、乳酸钙25.0mg加入聚合反应釜中，通过三 次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝140℃、P＝0.6torr条件下反 应24h得到Mw为4.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝160℃、P＝0.3torr条件下进行二段 聚合反应55h。产品h-PLLA：Mw 4.8×10⁵，PDI 1.58，Tm 187.3℃，Xc 81.8％，色泽雪 白。

实施例15

将单体LLA 50.0g，磷酸肌酸25.0mg、乳酸钙25.0mg加入聚合反应釜中，通过三 次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝140℃、P＝0.6torr条件下反 应24h得到Mw为4.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝160℃、P＝0.3torr条件下进行二段 聚合反应50h。产品h-PLLA：Mw 4.6×10⁵，PDI 1.62，Tm 186.8℃，Xc 81.5％，色泽雪 白。

实施例16

将单体LLA 50.0g，磷酸肌酸25.0mg、乳酸钙25.0mg加入聚合反应釜中，通过三 次“抽真空—充氮气”循环操作以驱除聚合釜中空气，采用本体聚合法进行LLA的开环 聚合。聚合反应的条件控制采用两段法。一段聚合反应在T＝140℃、P＝0.6torr条件下反 应24h得到Mw为4.0×10⁴的m-PLLA后，继续在T＝160℃、P＝0.3torr条件下进行二段 聚合反应45h。产品h-PLLA：Mw 4.0×10⁵，PDI 1.59，Tm 185.1℃，Xc 80.2％，色泽雪 白。