作为cFMS抑制剂的取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并1,2-a吡啶-3-羧酰胺化合物

摘要

披露了式(I)化合物和其药学上可接受的盐为cFMS的抑制剂，并且适用于治疗骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛，其中R1、R2、R3、R4以及R5具有说明书中所给出的含义。

说明书

本发明涉及新型化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物、涉及用于 制备所述化合物的方法以及涉及所述化合物在治疗中的用途。更具体来说， 本发明涉及为cFMS抑制剂的某些取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-羧酰胺化合物，cFMS是一种第III型受体酪胺酸激酶，其适用于治疗 骨相关的疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛。

巨噬细胞群落刺激因子-1受体(CSF-1R)(一种也已知为cFMS的酪胺酸 受体激酶)是群落刺激因子-1(CSF-1)的受体，也已知为M-CSF。CSF-1是骨 原始细胞(progenitor cell)、单核球、巨噬细胞以及巨噬细胞系列细胞(例如破 骨细胞与树突细胞)的重要生长因子。CSF-1结合至cFMS细胞外域诱导了 cFMS的双聚体化以及细胞外cFMS激酶域的反式自体磷酸化。一旦被磷酸 化，cFMS作用作为数种细胞质信号传递分子的停泊位点(docking site)，其活 化导致重新的基因表现以及增殖。cFMS的强健表现受限于单核球、组织巨 噬细胞以及破骨细胞，且因此cFMS抑制剂可适用于治疗破骨细胞、树突细 胞以及巨噬细胞为病源的疾病，例如自身免疫/炎性疾病、癌症以及骨相关的 疾病。

骨头为动态的组织，受到持续的重建过程，所述重建过程作用以维持骨 骼的强度以及健康。此重建过程包含两个阶段的必要因素：骨质溶解阶段以 及成骨阶段。在骨质溶解中，破骨细胞侵入骨头并通过释放溶解胶原以及矿 物质的酸与酶而侵蚀它。这在该骨头中创造出了小腔室。在成骨中，成骨细 胞将胶原以及矿物质沉积至所述腔室内。当骨质溶解以及成骨是平衡的时 候，骨头的质量没有净改变。然而，在某些疾病状态中，骨质溶解比成骨活 跃，导致骨头的净流失。

局部过度骨质溶解的一个特别严重的原因是癌症转移至骨头。癌细胞常 分泌因子(例如M-CSF，其促进破骨细胞的发育以及活性)。当这种癌症本身 产生于骨头中时，它们促进大量的骨质溶解伤害，且可导致，例如，骨折以 及脊髓的压迫。这种肿瘤相关的骨质溶解与许多类型的恶性疾病同时发生， 包括恶性血液疾病(例如，骨髓瘤以及淋巴癌)以及实体肿瘤(例如乳癌、前列 腺癌、肺癌、肾癌以及甲状腺癌)。因此，仍有对减少或延迟由于癌症蔓延 至骨头而引起的并发症的疗法的需要。

当过度的骨质溶解发生在整个骨骼的广泛区域时，其落在骨质疏松的类 型描述下。骨质疏松的常见类型包括年龄相关的、停经后的、治疗所引起的 骨质流失(例如，以肾上腺醣皮质激素、芳香环转化酶抑制剂或抗雄性激素 疗法治疗的结果)、与糖尿病相关的以及不用性骨质疏松。单单在美国，数 百万的个体罹患此疾病和经理其伴随的痛苦、畸形与使人衰弱的骨折。

破骨细胞是源自单核前驱细胞的多核细胞，且在许多细胞介素以及生长 因子的控制下作用。单核前驱细胞分化成破骨细胞是复杂的过程，其需要 M-CSF以及RANKL(NF-κB配位体的受体活化剂)。抑制破骨细胞发育与功 能是想要的方法以治疗过度的骨质溶解。然而，目前可用的物质具有有限的 用途，且造成显著的副作用。因此，对于过度骨质溶解症状的有效且实用的 治疗存有持续的需要。

巨噬细胞，其相对于破骨细胞，在炎性疾病、癌症以及骨病症中扮演了 重要的角色。例如，巨噬细胞，其相对于破骨细胞，是对癌症的宿主细胞反 应的重要要素，且可促成肿瘤生长。具体来说，巨噬细胞以及肿瘤细胞分泌 M-CSF，其是关键的细胞介素，用于来自单核球前驱细胞的发育。巨噬细胞 与单核球和一些肿瘤细胞，也表现M-CSF受体。

实体肿瘤包含许多细胞类型，包括巨噬细胞。一般相信这些肿瘤相关的 巨噬细胞(TAM)扮演了许多角色，以促进肿瘤发展以及转移(Pollard,J.W.,Nat. Rev.Cancer,2004,4:71;Lewis,C.E.和Pollard,J.W.,Cancer Res.,2006, 66:605)。在被吸引该肿瘤环境之后，巨噬细胞释放牵涉肿瘤细胞生长以及运 动性的因子。单核球/巨噬细胞发育以及增殖依赖CSF-1R与其配位体CSF-1 的信号传递路径。最近在癌症模型中的耗尽研究示出了M-CSF在促进肿瘤 生长以及发展成转移的角色(Chitu,V.和Stanley，E.R.,Curr.Opin.Immunol., 2006,18:39-48;Pollard.,J.W.,Nature Rev.Cancer,2004,80:59-65;Paulus, P.,等,Cancer Res.2006,66:4349-4356)。因此此路径的抑制可减低TAM程度， 导致在肿瘤类型的多重效果，在所述肿瘤类型中巨噬细胞显著存在。

巨噬细胞也是类风湿性关节炎的破坏性血管翳中肿瘤坏死因子(TNF)以 及白介素-1(IL-1)的主要来源。TNF以及IL-1活化造血因子的基质表现，包 括CSF-1。而CSF-1吸引单核球并促进巨噬细胞的存活、功能活化，且在一 些环境中促进增殖。因此，TNF以及CSF-1在导至发炎与关节破坏的永存循 环中交互作用。

巨噬细胞的数目也在动脉粥样硬化斑中增加(Arch.Pathol.Lab.Med. 1985,109:445-449)，其中它们被认为促成疾病的发展。

也相信发炎机制在因神经损伤而造成的痛觉过敏中扮演了重要的角色。 神经伤害可刺激巨噬细胞渗透，并增加活化T细胞的数量(Abbadie,C.,2005, Trends Immunol.26(1):529-534)。在这些情况下，神经发炎以及免疫反应如同 开始的伤害本身对于疼痛的发展与维持贡献非常多。在由于部分神经损伤所 造成的神经性痛觉过敏与瓦勒氏变性的发展中，循环单核球/巨噬细胞的角色 在动物模型中被确认(Liu等,Pain,2000,86:25-32)，其中巨噬细胞在坐骨神 经结扎后被耗尽。在此研究中，以脂质体包覆的Cl₂MDP(二氯亚甲基二磷酸 盐)治疗大鼠缓和了热痛觉过敏，并降低有髓鞘以及无髓鞘轴索的变性，所 述脂质体包覆的Cl₂MDP被报导用以有效地减少在神经交易处的巨噬细胞数 量。此外，在许多例子中，在没有神经损伤时，神经性疼痛与神经发炎(神 经炎)有关。基于神经炎的动物模型(Tal M.,Curr.Rev.Pain 1999, 3(6):440-446)，其已暗示通过引起周边敏感化而造成的痛苦感受(nocicoption) 以及痛觉过敏中，一些细胞介素具有作用，在所述周边敏感化中，没有看到 外伤与标准的组织发炎。因此，通过施用cFMS抑制剂造成的巨噬细胞耗尽 在治疗或预防神经性疼痛(其为神经损伤或无神经损伤的结果)中可具有临床 的潜力。

据说适用于癌症、自身免疫以及炎性疾病治疗的数种cFMS小分子抑制 剂是已知的(Huang,H.等,J.Med.Chem,2009,52,1081-1099；Scott,D.A.等, Bioorg.& Med.Chem.Lett.,2009,19,697-700)。

发明概述

现已发现某些的取代N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺化合 物是cFMS的抑制剂，且适用于治疗对第III型受体酪胺酸激酶(例如cFMS) 敏感的病症以及疾病。

因此，本发明的一个实施方案提供了通式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴以及R⁵如本文中所定义。

在本发明的另一方面中，提供了包含式I化合物以及载体、稀释剂或赋 形剂的药物组合物。

在本发明的另一方面中，提供了在哺乳动物中抑制第III型受体酪胺酸 激酶(例如cFMS)的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物施用至所述哺 乳动物。

在本发明的另一方面中，提供了在哺乳动物中治疗骨相关的疾病、癌症、 自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病或疼痛的方法，所述方法包括将治疗 有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐施用至所述哺乳动物。

在本发明的另一方面中，提供了式I化合物在药剂制造中的用途，所述 药剂用以治疗哺乳动物的骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心 血管疾病或疼痛，所述治疗包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接 受的盐施用至所述哺乳动物。

在本发明的另一方面中，提供了式I化合物在哺乳动物中治疗骨相关疾 病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病或疼痛的用途，所述治疗 包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐施用至所述哺乳动 物。

另一方面提供了用于制备式I化合物的中间体。在一个实施方案中，可 使用某些式I化合物作为中间体，用于制备其它的式I化合物。

其它的方面包括本文中所描述的化合物制备方法、分离方法以及纯化方 法。

发明详述

因此，本发明的一个实施方案提供了通式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是hetAr¹CH₂-、hetAr²CH₂-、(3-6C环烷基)-CH₂-、四氢吡喃基CH₂-、 被(1-4C)烷氧基任选取代的苄基、或被一个或多个取代基任选取代的(N-1-3C 烷基)吡啶酮基-CH₂-，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基；

hetAr¹是被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述一个或多个取代 基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、hetCyc¹、hetCyc¹-CH₂-、氨 基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)氨基](2-4C)烷氧基、二羟基(3-4C)烷氧基、 hetCyc²O-、hetCyc^2a(1-2C)烷氧基以及OH；

hetCyc¹是具有1-2个环N原子且被NH₂任选取代的6元杂环；

hetCyc²和hetCyc^2a独立地是具有1-2个环N原子且被一个或多个取代基 任选取代的5-6元杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、OH 以及卤素；

hetAr²是具有2-3个环杂原子的5元杂芳基环，所述环杂原子独立地选 自N、S以及O，其中所述杂原子的至少一个是N，其中所述环被一个或多 个取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(2-4C) 羟基烷基、(3-4C)二羟基烷基、(3-6C环烷基)CH₂-、hetCyc³、hetCyc^3a(1-2C) 烷基以及被(1-4C)烷氧基任选取代的苄基；

hetCyc³和hetCyc^3a独立地为具有1-2个环N原子且被卤素任选取代的6 元杂环；

R²是(2-4C)烷基、环丙基、OMe、I或Br；

R³是H或Cl；

R⁴是H或CN；

R⁵是H、卤素、OH、hetAr³、hetAr⁴、N-(1-3C烷基)吡啶酮基、hetAr⁵、 hetCyc⁴、hetCyc⁵C(=O)-、hetCyc⁶(1-4C烷基)-、hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、 (hetCyc⁸)-O-、hetCyc⁹(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C) 烷氧基、二羟基(2-4C)烷氧基、二氟氨基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)氨 基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基酰氨基]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷 基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-4C烷基)C(=O)-、羟基 (1-4C)烷基、[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基) 氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、R'R″NC(=O)-、1-6C烷硫 基、苯甲氧基、[羟基(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基或[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧 基](1-4C)烷氧基；

hetAr³是具有1-3个环杂原子的5元杂芳基环，所述1-3个环杂原子独 立地选自N、O以及S，其中所述环被一个或多个取代基任选取代，所述一 个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)氨基]CH₂-；

hetAr⁴是具有1-2个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的6元杂 芳基环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基；

hetAr⁵是具有3个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的9元部分 不饱和双环杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基；

hetCyc⁴是具有1-2个环杂原子的5-7元饱和或部分不饱和杂环，所述1-2 个环杂原子选自N以及O，以及所述杂原子的至少一个是N，其中所述环被 一个或多个取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、 羟基(1-4C)烷基、OH以及氧代基；

hetCyc⁵是具有1-2个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的6元 杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基；

hetCyc⁶是具有1-2个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的4-6 元杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基以及 卤素；

hetCyc⁷是具有1-2个环杂原子的4-6元杂环，所述1-2个环杂原子独立 地选自N、O以及S，其中所述环氮原子中的一个被任选氧化成N(O)，且其 中所述S环原子被任选氧化成SO或SO₂，其中hetCyc⁷被一个或多个取代基 任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基 OC(=O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及卤素；

hetCyc⁸是具有一或两个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的4-6 元杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基以及OH；

hetCyc⁹是具有2个选自N以及O的环原子的桥接8元杂环，其中所述 杂原子的至少一个是N，其中所述环被(1-6C)烷基任选取代；

R'是H或(1-4C)烷基；

R″是(1-4C)烷基、hetCyc¹⁰-、氨基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)氨基](1-4C 烷基)；以及

hetCyc¹⁰是具有环N原子且被一个或多个取代基任选取代的5元杂环， 所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基。

在一个实施方案中，化合物式I包括化合物，其中：

R¹是hetAr¹CH₂-、hetAr²CH₂-、(3-6C环烷基)-CH₂-、四氢吡喃基CH₂-、 被(1-4C)烷氧基任选取代的苄基或被一个或多个取代基任选取代的(N-1-3C 烷基)吡啶酮基-CH₂-，所述一个或多个取代基随选独立地选自(1-6C)烷基；

hetAr¹是被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述一个或多个取代 基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、hetCyc¹、hetCyc¹-CH₂-、氨 基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)氨基](2-4C)烷氧基、二羟基(3-4C)烷氧基、 hetCyc²O-以及hetCyc^2a(1-2C)烷氧基；

hetCyc¹是具有1-2个环N原子且以NH₂任选取代的6元杂环；

hetCyc²和hetCyc^2a独立地为具有1-2个环N原子且被一个或多个取代基 任选取代的5-6元杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、OH 以及卤素；

hetAr²是具有2-3个环杂原子的5元杂芳基环，所述2-3个环杂原子独 立地选自N、S以及O，其中所述杂原子的至少一个是N，其中所述环被一 个或多个取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、 (2-4C)羟基烷基、(3-4C)二羟基烷基、(3-6C环烷基)CH₂-、hetCyc³、 hetCyc^3a(1-2C)烷基以及被(1-4C)烷氧基任选取代的苄基；

hetCyc³和hetCyc^3a独立地为具有1-2个环N原子且被卤素任选取代的6 元杂环；

R²是(2-4C)烷基、环丙基、OMe、I或Br；

R³是H或Cl；

R⁴是H或CN；

R⁵是H、F、OH、hetAr³、hetAr⁴、N-(1-3C烷基)吡啶酮基、hetAr⁵、hetCyc⁴、 hetCyc⁵C(=O)-、hetCyc⁶(1-4C烷基)-、hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc⁸)-O-、 hetCyc⁹(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基、二羟 基(2-4C)烷氧基、二氟氨基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基、 [(1-4C烷氧基)羰基酰氨基]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷 硫基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-4C烷基)C(=O)-、羟基(1-4C)烷基、[羟基(2-4C) 烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C 烷基)氨基](1-4C)烷基或R'R″NC(=O)-；

hetAr³是具有1-3个环杂原子的5元杂芳基环，所述1-3个环杂原子独 立地选自N、O以及S，其中所述环被一个或多个取代基任选取代的，所述 一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)氨基]CH₂-；

hetAr⁴是具有1-2个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的6元杂 芳基环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基；

hetAr⁵是具有3个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的9元部分 不饱和双环杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基；

hetCyc⁴是具有1-2个环杂原子的5-7元饱和或部分不饱和杂环，所述1-2 个环杂原子选自N以及O，以及所述杂原子的至少一个是N，其中所述环被 一个或多个取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、 羟基(1-4C)烷基、OH以及氧代；

hetCyc⁵是具有1-2个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的6元 杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基；

hetCyc⁶是具有1-2个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的4-6 元杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基以及 卤素；

hetCyc⁷是具有1-2个环杂原子的4-6元杂环，所述1-2个环杂原子独立 地选自N、O以及S，其中所述环氮原子中的一个被任选氧化成N(O)，且其 中所述S环原子被任选氧化成SO或SO₂，其中hetCyc⁷被一个或多个取代基 任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基 OC(＝O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及F；

hetCyc⁸是具有一或两个环N原子且被一个或多个取代基任选取代的4-6 元杂环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基以及OH；

hetCyc⁹是具有2个选自N以及O的环原子的桥接8元杂环，其中所述 杂原子的至少一个是N，其中所述环被(1-6C)烷基任选取代；

R'是H或(1-4C)烷基；

R″是(1-4C)烷基、hetCyc¹⁰-、氨基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)氨基](1-4C 烷基)；以及

hetCyc¹⁰是具有环N原子且被一个或多个取代基任选取代的5元杂环， 所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基。

式I化合物是第III型受体酪胺酸激酶(例如cFMS)的抑制剂，且适用于 治疗牵涉骨再吸收的骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病以及心血 管疾病。

在一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-。

在一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是被一个或多个取代 基任选取代的吡啶基，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C) 烷氧基、卤素、hetCyc¹、hetCyc¹-CH₂-、氨基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基) 氨基](2-4C)烷氧基、二羟基(3-4C)烷氧基、hetCyc²O-、hetCyc²(1-2C)烷氧基 以及OH。

在一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是被一个或多个取代 基任选取代的吡啶基，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C) 烷氧基、卤素、hetCyc¹、hetCyc¹-CH₂-、氨基(2-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基) 氨基](2-4C)烷氧基、二羟基(3-4C)烷氧基、hetCyc²O-以及hetCyc²(1-2C)烷氧 基。

hetAr¹的(1-6C)烷基取代基的具体实例包括(1-4C)烷基取代基，例如甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基以及异丁基。

hetAr¹的(1-4C)烷氧基取代基的具体实例包括甲氧基以及乙氧基。

hetAr¹的卤素取代基的具体实例是氟。

hetAr¹的hetCyc¹和hetCyc¹CH₂-取代基的实例包括哌啶基、哌嗪基、哌 啶基甲基以及哌嗪基甲基，所述基团被NH₂任选取代。具体实例包括哌嗪-1- 基、4-氨基哌啶-1-基以及哌嗪-1-基甲基。

hetAr¹的氨基(2-4C)烷氧基取代基的实例包括其中(2-4C)烷氧基部分的 一个碳原子是被以氨基取代的基团。具体的实例包括NH₂CH₂CH₂O-以及 NH₂CH₂CH₂CH₂O-。

hetAr¹的[二(1-3C烷基)氨基](2-4C)烷氧基取代基的实例包括其中(2-4C) 烷氧基部分的一个碳原子是被二(1-3C烷基)氨基取代的基团，如二甲基氨基。 具体的实例包括Me₂NCH₂CH₂O-以及Me₂NCH₂CH₂CH₂O-。

hetAr¹的二羟基(3-4C)烷氧基取代基的实例分别包括具有三至四个碳原 子的饱和直链或分支单价烷氧基，其中两个氢原子被OH基取代，前提是两 个OH基不在同一碳上。具体的实例包括HOCH₂CH(OH)CH₂O-。

hetAr¹的hetCyc²O-和hetCyc^2a(1-2C)烷氧基取代基的实例包括吡咯烷基 氧基、哌啶基氧基、吡咯烷基甲氧基、哌啶基甲氧基、哌嗪基甲氧基、吡咯 烷基乙氧基、哌啶基乙氧基以及哌嗪基乙氧基，其中所述hetCyc²和hetCyc^2a部分被一个或多个取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自 (1-6C)烷基、卤素以及OH。在某些实施方案中，hetCyc²和hetCyc^2a被一个 或多个取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自甲基、氟以及 OH，如一或两个所述取代基。hetCyc²O-和hetCyc^2a(1-2C)烷氧基的具体实例 包括哌啶-4-基氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、吡咯 烷-3-基氧基、(N-甲基-3-羟基-吡咯烷-2-基)甲氧基、(3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧 基以及3-氟哌啶-4-基氧基。

在某些实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是被一个或多个取代 基任选取代的吡啶基，所述一个或多个取代基独立地选自甲基、乙基、异丙 基、甲氧基、乙氧基、氟、哌嗪基、哌嗪基甲基、氨基哌啶基、氨基丙氧基、 氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、2,3-二羟基丙氧基、哌啶-4-基氧基、(4-甲 基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、吡咯烷-3-基氧基、(N-甲基-3-羟 基-吡咯烷-2-基)甲氧基、(3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基、3-氟哌啶-4-基氧基以 及羟基。在某些实施方案中，hetAr¹被一或两个所述取代基任选取代。

在某些实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是被一个或多个取代 基任选取代的吡啶基，所述一个或多个取代基独立地选自甲基、乙基、异丙 基、甲氧基、乙氧基、氟、哌嗪基、哌嗪基甲基、氨基哌啶基、氨基丙氧基、 氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、2,3-二羟基丙氧基、哌啶-4-基氧基、(4-甲 基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、吡咯烷-3-基氧基、(N-甲基-3-羟 基-吡咯烷-2-基)甲氧基、(3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基以及3-氟哌啶-4-基氧基。 在某些实施方案中，hetAr¹被一或两个所述取代基任选取代。

当以hetAr¹CH₂-表示时，R¹的具体值包括下列结构：

在一个实施方案中，R¹是hetAr²CH₂-，其中hetAr²是具有2-3个环杂原 子的5元杂芳基环，所述2-3个环杂原子独立地选自N、S以及O，其中所 述杂原子的至少一个是N，其中所述环被一个或多个取代基任选取代，所述 一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(2-4C)羟基烷基、(3-4C)二羟基烷 基、(3-6C环烷基)CH₂-、hetCyc³、hetCyc³(1-2C)烷基以及被(1-4C)烷氧基任 选取代的苄基。

hetAr²环的具体实例包括噻唑基、吡唑基、噻二唑基以及噁唑基。

hetAr²的(1-6C)烷基取代基的实例包括(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、丙 基以及异丙基。

hetAr²的(2-4C)羟基烷基取代基的实例是HOCH₂CH₂-。

hetAr²的(3-4C)二羟基烷基取代基的实例是HOCH₂CH(OH)CH₂-。

hetAr²的(3-6C环烷基)CH₂-取代基的实例是环丙基甲基。

hetAr²的hetCyc³和hetCyc^3a(1-2C)烷基取代基的实例包括哌啶基、哌啶 基乙基以及哌嗪基乙基，其中所述杂环部分被卤素(例如氟)任选取代。具体 的实例包括2-哌嗪基乙基以及3-氟哌啶-4-基。

被(1-4C)烷氧基任选取代的苄基取代基的实例包括甲氧基取代的苄基， 如4-甲氧基苄基。

在一个实施方案中，hetAr²被一或两个取代基任选取代，所述一或两个 取代基独立地选自甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、2- 哌嗪基乙基、环丙基甲基、2-羟基乙基、3-氟哌啶-4-基以及4-甲氧基苄基。

当由hetAr²CH₂-表示时，R¹的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R¹是(3-6C环烷基)-CH₂-、四氢吡喃基CH₂-或以(1-4C) 烷氧基任选取代的苄基。

在一个实施方案中，R¹是(3-6C环烷基)-CH₂-。具体的实例包括环丙基 甲基。

在一个实施方案中，R¹是四氢吡喃基-CH₂-。实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R¹是被(1-4C烷氧基)任选取代的苄基。烷氧基的实 例包括甲氧基以及乙氧基。R¹的具体实例包括苄基以及4-甲氧基苄基。

在一个实施方案中，R¹是被取代基任选取代的N-(1-3C烷基)吡啶酮基 -CH₂-，所述取代基选自(1-6C)烷基。取代基的实例包括(1-4C)烷基，例如甲 基以及乙基。R¹的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是卤素。

在一个实施方案中，R⁵是F、Cl或Br。

在一个实施方案中，R⁵选自H、F、Cl、Br以及OH。

在一个实施方案中，R⁵选自H、F以及OH。

在一个实施方案中，R⁵是H。

在一个实施方案中，R⁵是F。

在一个实施方案中，R⁵是OH。

在一个实施方案中，R⁵选自hetAr³、hetAr⁴、N-(1-3C烷基)吡啶酮基以 及hetAr⁵。

在一个实施方案中，R⁵是hetAr³，其中hetAr³是具有1-3个环杂原子的 5元杂芳基环，所述1-3个环杂原子独立地选自N、O以及S，其中所述环 被一个或多个取代基任选取代的，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C) 烷基以及[二(1-3C烷基)氨基]CH₂。在一个实施方案中，所述环杂原子中的至 少一个是氮。在其中至少一个所述环杂原子是氮的实施方案中，hetAr³可为 氮自由基(其中hetAr³经由hetAr³的环氮原子连接至式I的咪唑并吡啶环)或 碳自由基(其中hetAr³经由hetAr³的环碳原子连接至式I的咪唑并吡啶环)。 hetAr³的实例包括被一个或多个取代基任选取代的吡唑基、三唑基、噻二唑 基、噁二唑基以及呋喃基环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基 以及[二(1-3C烷基)氨基]CH₂-。在某些实施方案中，hetCyc³被一或两个所述 取代基任选取代的。在某些实施方案中，hetAr³被一或两个取代基任选取代， 所述一或两个取代基独立地选自甲基、乙基以及Me₂NCH₂。当由hetAr³表 示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是hetAr⁴。hetAr⁴的实例包括被取代基任选取代 的嘧啶基以及吡啶基环，所述取代基选自(1-6C烷基)，例如(1-4C)烷基，例 如甲基或乙基。当由hetAr⁴表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是N-(1-3C烷基)吡啶酮基。具体的实例是可由 下列结构表示的N-甲基吡啶酮：

在一个实施方案中，R⁵是hetAr⁵。hetAr⁵的实例包括稠接至6元杂环的 5元杂芳基环，其中一或两个所述环被独立地选自(1-6C烷基)的基团任选取 代。具体的实例包括被取代基任选取代的5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪环，所述 取代基选自(1-6C烷基)，例如(1-4C)烷基，例如甲基或乙基。当由hetAr⁵表 示时，R⁵的具体值包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是被一个或多个取代基任选取代的吡唑基、三唑 基、噻二唑基、噁二唑基或呋喃基，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C) 烷基以及[二(1-3C烷基)氨基]CH₂-；被取代基任选取代的嘧啶基或吡啶基， 所述取代基选自(1-6C烷基)；N-甲基吡啶酮；或被取代基任选取代的5,6,7,8- 四氢咪唑并吡嗪基，所述取代基选自(1-6C烷基)。

在一个实施方案中，R⁵是hetCyc⁴。hetCyc⁴的实例包括被一个或多个取 代基任选取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基以及 四氢吡啶基环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、羟基(1-4C) 烷基、OH以及氧代(前提是所述氧代在环碳原子上)。在某些实施方案中， hetCyc⁴被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自甲基、 乙基、OH、HOCH₂CH₂-以及氧代。在一个实施方案中，hetCyc⁴被一或两个 所述取代基任选取代。在一个实施方案中，hetCyc⁴是氮自由基，也就是， hetCyc⁴经由hetCyc⁴的环氮原子连接至式I的咪唑并吡啶环。在一个实施方 案中，hetCyc⁴是碳自由基，也就是，hetCyc⁴经由hetCyc⁴的环碳原子连接至 式I的咪唑并吡啶环。

当以hetCyc⁴表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是hetCyc⁵C(=O)-。hetCyc⁵的实例包括以(1-6C) 烷基任选取代的哌啶基以及哌嗪基环，例如(1-4C)烷基，例如甲基或乙基。 当由hetCyc⁵C(=O)-表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是hetCyc⁶(1-4C烷基)-。hetCyc⁶的实例包括被一 个或多个取代基任选取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基以及哌嗪基环， 所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基以及卤素。在 某些实施方案中，hetCyc⁶被一个或多个取代基任选取代，所述一个或多个 取代基独立地选自甲基、乙基、氟以及甲氧基。在某些实施方案中，hetCyc⁶以一或两个所述取代基任选取代的。在某些实施方案中，R⁵是hetCyc⁶(1-3C) 烷基。当由hetCyc⁶(1-4C烷基)-表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基。hetCyc⁷基团的实例包 括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1-甲基-哌嗪基-1- 氧化物以及1,1-二氧化硫吗啉基，其每个被一个或多个取代基任选取代，所 述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基OC(=O)-、(1-4C)烷 氧基、OH以及卤素。在某些实施方案中，hetCyc⁷是氮杂环丁烷基、吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或1,1-二氧化硫吗啉 基，其每个被一个或多个取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选 自(1-6C)烷基、(1-4C)烷基OC(=O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及F。在某些实 施方案中，hetCyc⁷是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或1,1-二氧化硫吗啉基，其每个被一个或多个取代基 任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自甲基、乙基、异丙基、氟、甲 氧基、OH以及(CH₃)₃OC(=O)-。在某些实施方案中，hetCyc⁷被一或两个所 述取代基任选取代。在某些实施方案中，R⁵是hetCyc⁷(1-2C)烷氧基。

当由hetCyc⁷(1-4C)烷氧基表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是hetCyc⁸O-。hetCyc⁸O-的实例包括被一个或多 个取代基任选取代的氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基以及哌 嗪基氧基环，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基以及OH。在某 些实施方案中，hetCyc⁸O-是被一个或多个取代基任选取代的氮杂环丁烷基氧 基、吡咯烷基氧基或哌啶基氧基，所述一个或多个取代基独立地选自甲基以 及OH，例如一或两个所述取代基。当由(hetCyc⁸)-O-表示时，R⁵的具体实例 包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是hetCyc⁹(1-4C)烷氧基。hetCyc⁹环的实例包括 以(1-6C)烷基任选取代的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和8-氧杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷环。当由hetCyc⁹(1-4C)烷氧基表示时，R⁵的具体实例包括下列结 构：

在一个实施方案中，R⁵选自hetCyc⁴、hetCyc⁵C(=O)-、hetCyc⁶(1-4C烷 基)-、hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc⁸)-O-以及hetCyc⁹(1-4C)烷氧基。

在一个实施方案中，R⁵选自hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc⁸)-O-以及 hetCyc⁹(1-4C)烷氧基。

在一个实施方案中，R⁵选自hetCyc⁷(1-4C)烷氧基和hetCyc⁸(1-4C)烷氧 基。

在一个实施方案中，R⁵是(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基，也就是，其中一 个碳原子是以(1-3C烷氧基)(例如甲氧基)取代的(1-4C)烷氧基。当以(1-3C烷 氧基)(1-4C)烷氧基表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是羟基(1-4C)烷氧基，也就是，其中一个碳原子 是被羟基取代的(1-4C)烷氧基。当由羟基(1-4C)烷氧基表示时，R⁵的具体实 例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是二羟基(2-4C)烷氧基，也就是，其中两个碳原 子被羟基取代的(2-4C)烷氧基，前提是羟基不在同一的碳原子上。当由二羟 基(2-4C)烷氧基表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是二氟氨基(1-4C)烷氧基，也就是，(1-4C)烷氧 基，其中如本文中所定义的烷氧基部分的一个氢原子被氨基取代，且如本文 中所定义的烷氧基部分的两个氢原子各自被氟原子取代。当由二氟氨基 (1-4C)烷氧基表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基，也就是， 其中一个碳原子是被二(1-3C烷基)氨基(例如二甲基氨基)取代的(1-4C)烷氧 基。当由[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基表示时，R⁵的具体实例包括下列 结构：

在一个实施方案中，R⁵是[(1-4C烷氧基)羰基酰氨基]二氟(1-4C)烷氧基， 也就是，(1-4C)烷氧基，其中两个碳原子各自被氟原子取代，且其中一个碳 原子是被(1-4C烷氧基)羰基酰胺，例如(CH₃)₃OC(=O)NH-基团取代。当由 [(1-4C烷氧基)羰基酰氨基]二氟(1-4C)烷氧基表示时，R⁵的具体实例包括下 列结构：

在一个实施方案中，R⁵是(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基，也就是， (2-4C)烷硫基，其中基团是在硫原子上，其中一个碳原子是被(1-4C烷 基)C(=O)NH-基团取代。当由(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是(1-4C烷基)OC(=O)-。R⁵的具体实例包括下列 结构：

在一个实施方案中，R⁵是(1-4C烷基)C(=O)-。R⁵的具体实例包括下列结 构：

在一个实施方案中，R⁵是羟基(1-4C)烷基。R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是[(2-4C)羟基烷基)氨基]-(1-4C)烷基，也就是，

其中一个碳原子是被[羟基(2-4C烷基)]氨基(例如HOCH₂CH₂NH-基团)取代 的(1-4C)烷基。R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基， 也就是，其中一个碳原子是被[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(例如甲氧基 (1-4C烷基)NH-基团)取代的(1-4C)烷基。

当由[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(1-4C)烷基表示时，R⁵的具体实例 包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基，也就是，其 中一个碳原子是以二(1-4C烷基)氨基取代的(1-4C)烷基。在一个实施方案中， R⁵是二甲基氨基(1-4C烷基)。当R⁵是[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基时，具 体的实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵选自(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷 氧基l、二羟基(1-4C)烷氧基、二氟氨基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)氨 基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基酰氨基]二氟(1-4C)烷氧基以及(1-4C烷 基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基。

在一个实施方案中，R⁵选自(1-4C烷基)OC(=O)-以及(1-4C烷基)C(=O)-。

在一个实施方案中，R⁵选自羟基(1-4C)烷基、[(2-4C)羟基烷基)]氨基 -(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(1-4C)烷基以及[二(1-4C烷基) 氨基](1-4C)烷基。

在一个实施方案中，R⁵是R'R″NC(=O)-，其中R'是H或甲基以及R″是 (1-4C)烷基、hetCyc¹⁰-、[氨基(1-4C)烷基)]或[二(1-4C烷基)氨基](1-4C烷基)。 在一个实施方案中，R'是H。在一个实施方案中，R'是甲基。

在一个实施方案中，R⁵是hetCyc¹⁰-NR'C(＝O)。hetCyc¹⁰基团的实例包括 被(1-6C烷基)(例如(1-4C烷基)，例如甲基或乙基)任选取代的吡咯烷基环。 当由hetCyc¹⁰-NR'C(＝O)表示时，R⁵的具体实例包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是[氨基(1-4C)烷基)]NR'C(=O)-。R⁵的具体实例 包括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是[二(1-4C烷基)氨基](1-4C烷基)NHC(=O)-。在 一个实施方案中，R⁵是二甲基氨基(1-4C烷基)NR'C(=O)-。R⁵的具体实例包 括下列结构：

在一个实施方案中，R⁵是(1-4C烷基)NR'C(=O)。R⁵的具体实例包括下 列结构：

在一个实施方案中，R⁵是1-6C烷硫基。在一个实施方案中，R⁵是CH₃S-。

在一个实施方案中，R⁵选自苯甲氧基、[羟基(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基 以及[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基。

在一个实施方案中，R⁵是苯甲氧基，其可通过下列结构表示：

在一个实施方案中，R⁵是[羟基(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基，也就是，其 中一个碳原子是被羟基(1-4C)烷氧基取代基取代的(1-4C)烷氧基，例如羟基 乙氧基。具体的实例是该结构：

在一个实施方案中，R⁵是[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基](1-4C)烷氧基，也 就是，其中一个碳原子是被[(2-4C烯氧基)(1-4C)烷氧基]取代基取代的(1-4C) 烷氧基。具体的实例是该结构：

在某些实施方案中，R²是环丙基或(2-4C)烷基。

在某些实施方案中，R²是(2-4C)烷基。实例包括乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基以及叔丁基。

在式I的某些实施方案中，R²是乙基。

在式I的某些实施方案中，R²是环丙基。

在式I的某些实施方案中，R²是OMe、I或Br。

在式I的某些实施方案中，R²是OMe。

在式I的某些实施方案中，R²是I或Br。

在式I的某些实施方案中，R³是H。

在式I的某些实施方案中，R³是Cl。

在式I的某些实施方案中，R⁴是H。

在式I的某些实施方案中，R⁴是CN。

在式I的某些实施方案中，R²是乙基、环丙基、OMe、I或Br。

在式I的某些实施方案中，R²是乙基或环丙基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或(2-4C)烷基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是hetCyc⁴、hetCyc⁵C(=O)-、 hetCyc⁶(1-4C烷基)-、hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc₈)-O-以及hetCyc⁹(1-4C) 烷氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或(2-4C)烷基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc⁸)-O- 或hetCyc⁹(1-4C)烷氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-；R²是环丙基或(2-4C)烷基； R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc⁸)-O-或hetCyc⁹(1-4C) 烷氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-；R²是环丙基或(2-4C)烷基； R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-；R²是环丙基或(2-4C)烷基； R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或1,1-二氧化硫吗啉基，其每个被一个或多 个取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C) 烷基OC(=O)-、(1-4C)烷氧基、OH以及F。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-；R²是环丙基或乙基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗 啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或1,1-二氧化硫吗啉基，其每个被一个或多个 取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自甲基、乙基、异丙基、 氟、甲氧基、OH以及(CH₃)₃OC(=O)-。

在式I的一个实施方案中，R¹是被一个或多个取代基任选取代的吡啶基， 所述一个或多个取代基独立地选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、 氟、哌嗪基、哌嗪基甲基、氨基哌啶基、氨基丙氧基、氨基乙氧基、二甲基 氨基丙氧基、2,3-二羟基丙氧基、哌啶-4-基氧基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、 2-(哌嗪-1-基)乙氧基、吡咯烷-3-基氧基、(N-甲基-3-羟基-吡咯烷-2-基)甲氧基、 (3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基、3-氟哌啶-4-基氧基以及羟基；R²是环丙基或乙 基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、吗啉基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物或1,1-二氧化硫吗啉基，其各自被一个 或多个取代基任选取代，所述一个或多个取代基独立地选自甲基、乙基、异 丙基、氟、甲氧基、OH以及(CH₃)₃OC(=O)-。

在式I的一个实施方案中，R¹是(3-6C环烷基)-CH₂-、四氢吡喃基CH₂- 或以(1-4C)烷氧基任选取代的苄基；R²是环丙基或(2-4C)烷基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是选自hetCyc⁴、hetCyc⁵C(=O)-、hetCyc⁶(1-4C烷基)-、 hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc⁸)-O-以及hetCyc⁹(1-4C)烷氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹是(3-6C环烷基)-CH₂-、四氢吡喃基CH₂- 或以(1-4C)烷氧基任选取代的苄基；R²是环丙基或乙基；R³是氢；R⁴是氢； 以及R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc⁸)-O-或hetCyc⁹(1-4C)烷氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹是(3-6C环烷基)-CH₂-、四氢吡喃基CH₂- 或以(1-4C)烷氧基任选取代的苄基；R²是环丙基或(2-4C)烷基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc⁸)-O-或hetCyc⁹(1-4C)烷氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹是(3-6C环烷基)-CH₂-、四氢吡喃基CH₂- 或以(1-4C)烷氧基任选取代的苄基；R²是环丙基或(2-4C)烷基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹是(3-6C环烷基)-CH₂-、四氢吡喃基CH₂- 或以(1-4C)烷氧基任选取代的苄基；R²是环丙基或乙基；R³是氢；R⁴是氢； 以及R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或(2-4C)烷基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是hetAr³、hetAr⁴、N-(1-3C烷基) 吡啶酮基或hetAr⁵。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或乙基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是被一个或多个取代基任选取代的吡唑 基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基或呋喃基，所述一个或多个取代基独立地 选自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)氨基]CH₂-；被取代基任选取代的嘧啶基或 吡啶基，所述取代基选自(1-6C烷基)；N-甲基吡啶酮；或以取代基任选取代 的5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪基，所述取代基选自(1-6C烷基)。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或(2-4C)烷基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟 基(1-4C)烷氧基l、二羟基(2-4C)烷氧基、二氟氨基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C 烷基)氨基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基酰氨基]二氟(1-4C)烷氧基或 (1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或乙基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C) 烷氧基l、二羟基(2-4C)烷氧基、二氟氨基(1-4C)烷氧基、[二(1-3C烷基)氨 基](1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基酰氨基]二氟(1-4C)烷氧基或(1-4C烷 基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或(2-4C)烷基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是(1-4C烷基)OC(=O)-或(1-4C烷 基)C(=O)-。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或乙基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是(1-4C烷基)OC(=O)-或(1-4C烷基)C(=O)-。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或(2-4C)烷基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是选自羟基(1-4C)烷基、[(2-4C) 羟基烷基)]氨基-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(1-4C)烷基以及 [二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹CH₂-或hetAr²CH₂-；R²是环丙基 或乙基；R³是氢；R⁴是氢；以及R⁵是选自羟基(1-4C)烷基、[(2-4C)羟基烷 基)]氨基-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(1-4C)烷基以及[二(1-4C 烷基)氨基](1-4C)烷基。

如本文中所使用的术语“(1-6C)烷基”以及“(1-4C)烷基”分别意指一至六 个碳原子或一至四个碳原子的饱和直链或分支的单价碳氢化合物基团。实例 包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、2-甲基-2-丙基、戊基以及己基。

如本文中所使用的术语“(1-4C)烷氧基”以及“(2-4C)烷氧基”分别意指一 至四个碳原子或二至四个碳原子的饱和直链或分支单价烷氧基，其中所述基 团在氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及丁氧基。

如本文中所使用的术语“羟基(1-4C)烷基”意指一至四个碳原子的饱和直 链或分支单价基团，其中一个碳原子被羟基取代。

如本文中所使用的术语“(3-4C)二羟基烷基”意指三至四个碳原子的饱和 直链或分支单价基团，其中两个碳原子被羟基取代，前提是两个羟基都不在 同一碳原子上。

如本文中所使用的术语“氨基(1-4C)烷基”意指一至四个碳原子的饱和直 链或分支单价基团，其中一个碳原子是被氨基(NH₂)取代。

术语“卤素”包括氟、氯、溴以及碘。

当使用化学式来描述取代基时，在式右侧的破折号指的是具有自由价的 取代基的部分。

当使用术语来描述多成分取代基时，所述取代基的最右边部分具有自由 价。为了说明，所述用语[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基包含三个 组分：(1-4C烷氧基)、(1-4C烷基)氨基以及(1-4C)烷基。如同书写的，所述 自由价位在所述取代基的(1-4C)烷基部分上。

附在多成分取代基的前缀词只适用于第一个成分。为了说明，所述用语 “烷基环烷基”包含两个成分：烷基以及环烷基。因此，在卤代烷氧基烷基上 的前缀词“卤代”指的是只有所述烷氧基烷基取代基的所述烷氧基成分是被 一个或多个卤素基团取代。或者，如果所述卤素取代只可发生在所述烷基成 分上，所述取代基将取而代之以“烷氧基卤代烷基”描述。

应了解的是，根据本发明的具体化合物可包含一个或多个不对称中心， 且可因此制备以及分离成异构体的混合物例如外消旋混合物或非对映异构 体混合物()，或是对映异构体或非对映异构体的纯形式。意欲本发明化合物 的所有立体异构体形式(包括但不限于，非对映异构体、对映异构体以及阻 转异构体，和其混合物，例如外消旋混合物)形成本发明的一部分。

在本文中所示出的结构中，当任何具体手性原子的立体化学未具体说明 时，则所有的立体异构体都作为本发明的化合物而被考虑并包括。当立体化 学以实线楔形或代表具体构形的虚线具体指出时，则那个立体异构体是如此 被具体说明且定义的。

也应了解的是，可使用具体的式I化合物作为中间体，以制备进一步的 式I化合物。

式I化合物包括其盐类。在某些实施方案中，所述盐类为药学上可接受 的盐。此外，所述式I化合物包括这种化合物的其它盐类，这种化合物并非 必定为药学上可接受的盐，且可适用于作为中间体，用以制备及/或纯化式I 化合物及/或用以分离式I化合物的对映异构体。

应进一步了解的是，所述式I化合物以及其盐可以溶剂化物的形式分离， 因此任何这种溶剂化物是包括在本发明范围内的。例如，式I化合物可以非 溶剂化物形式以及溶剂化物形式而与药学上可接受的溶剂如水、乙醇以及诸 如此类一起存在。在式I化合物的制备中使用干燥剂以除去微量的溶剂并不 防碍由那个方法所制出的式I化合物的溶剂化形式的存在。

本发明的化合物也可包含反常比例的原子同位素，即一个或多个构成这 种化合物的原子的同位素。也就是，一种原子(特别是当被提及与根据式I 的化合物相关时)包含那个原子的所有同位素以及同位素混合物，其为天然 发生的或合成产生的，其为天然大量的或为富含同位素的形式。例如，当提 及氢时，所了解的是意指¹H、²H、³H或其混合物；当提及碳时，所了解的 是意指¹¹C、¹²C、¹³C、¹⁴C或其混合物；当提及氮时，所了解的是意指¹³N、 ¹⁴N、¹⁵N或其混合物；当提及氧时，所了解的是意指¹⁴O、¹⁵O、¹⁶O、¹⁷O、 ¹⁸O或其混合物；以及当提及氟时，所了解的是意指¹⁸F、¹⁹F或其混合物。 因此根据本发明的化合物也包含具有一个或多个原子和其混合物的一个或 多个同位素的化合物(包括放射性化合物)，其中一个或多个非放射性原子已 被其富含放射性的同位素中的一种同位素取代。放射性标记的化合物适用于 作为医疗剂(例如，癌症医疗剂)、研究试剂(例如，分析试剂)，以及诊断剂(例 如，活体内显影剂)。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性， 均意欲被包含在本发明的范围内。

本发明进一步提供了制备如本文中所定义的式I化合物或其盐类的方 法，其包含：

(a)在偶联试剂的存在下，将式II的对应化合物

其中Z¹是-COOH或其反应性衍生基团，与式III的对应化合物偶联

或

(b)在碱的存在下，将式IV的对应化合物

与式III化合物偶联

或

(c)对于其中R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基、(hetCyc⁸)-O-、hetCyc⁹(1-4C) 烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基、二氟氨基(1-4C)烷氧基或[(1-4C烷氧基)羰基酰 氨基]二氟(1-4C)烷氧基的式I化合物，在碱的存在下，将式V的对应化合物

V

其中X¹是F或Cl，与具有式R^5a-O-的化合物反应，其中R^5a分别是 hetCyc⁷(1-4C)烷基-OH、hetCyc⁸-OH、hetCyc⁹(1-4C)烷基-OH、P¹O-(1-4C)烷 基-OH、二氟氨基(1-4C)烷基-OH或[(1-4C烷氧基)羰基酰氨基]二氟(1-4C)烷 基-OH，其中P¹是羟基保护基团；或

(d)对于其中R⁵是hetCyc⁴，其中hetCyc⁴是氮自由基的式I化合物，将 式V-a的对应化合物

与具有式hetCyc⁴-H的化合物反应；或

(e)对于其中R⁵是hetAr³和hetAr³是氮自由基的式I化合物，在碱的存 在下，将式V-a的对应化合物

与具有式hetAr³-H的化合物反应；或

(f)对于其中R⁵是碳连接取代基，所述碳连接取代基选自hetAr³、hetAr⁴以及N-(1-3C烷基)吡啶酮基的式I化合物，在钯催化剂以及碱存在下，将式 V-b的对应化合物

与具有式VI的化合物反应

其中环E是碳连接自由基，所述碳连接自由基分别选自hetAr³-、hetAr⁴- 以及N-(1-3C烷基)吡啶酮基；或

(g)对于其中R⁵是hetAr³-或hetAr⁵-，其中hetAr³和hetAr⁵是碳自由基 的式I化合物，在钯催化剂以及碱的存在下，以及任选在配位体的存在下， 将式V-b的对应化合物

分别与具有式hetAr³-H或hetAr⁵-H的化合物反应；或

(h)对于其中R⁵是hetCyc⁵C(=O)-的式I化合物，在偶联试剂的存在下， 将具有式VII的对应化合物

与具有式hetCyc⁵-H的化合物反应；或

(i)对于R⁵具有结构：

的式I化合物，

在还原剂的存在下，将具有式VIII的对应化合物分别与甲醛反应

其中R^5b是

或或

(j)对于其中R⁵是R'R″NC(=O)-的式I化合物，在偶联试剂的存在下， 将式IX的对应化合物

与具有式R'R″NH的化合物反应；或

(k)对于其中R⁵是具有式：

的噁二唑取代基，其中R^g是H或Me的式I化合物，分别在三甲氧基甲 烷或三乙氧基乙烷的存在下，环化具有式X的对应化合物

或

(l)对于其中R⁵是1,3,4-噻二唑-2-基的式I化合物，在P₂S₅的存在下， 环化具有式XI的对应化合物

或

(m)对于其中R⁵是hetCyc⁶(1-2C烷基)-(其中hetCyc⁶是氮自由基)、[(1-4C 烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(1-2C)烷基或[羟基(2-4C)烷基)]氨基-(1-2C)烷基的式 I化合物，在还原剂的存在下，将式XII的对应化合物

其中n是0或1以及Z是H或Me分别与hetCyc⁶-H、[(1-4C烷氧基)(1-4C 烷基)]NH₂或[羟基(2-4C)烷基)]NH₂反应；或

(n)对于其中R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是以hetCyc¹取代，其中 hetCyc¹是氮自由基的式I化合物，在还原剂的存在下，将具有式XIII的化 合物

与具有式hetCyc¹-H的化合物反应；或

(o)对于其中R²是乙基的式I化合物，在钯催化剂以及碱的存在下，将 具有式XIV的对应化合物

与具有式(CH₂=CH)BF₃K的化合物偶联，接着还原所述3-乙烯基-1H-吲 唑基中间体；或

(p)对于其中R¹是hetAr²CH₂-以及hetAr²是具有环N原子的吡唑基环， 所述环N原子以取代基取代，所述取代基选自hetCyc³(1-2C烷基)-或(1-6C) 烷基-的式I化合物，在碱的存在下，将具有式XV的对应化合物

分别与具有式hetCyc³(1-2C烷基)-X²或(1-6C)烷基-X²的化合物反应，其 中X²是离去基团或原子；或

(q)对于其中R¹是hetAr¹CH₂，其中hetAr¹是以氨基(2-4C)烷氧基、[二 (1-3C烷基)氨基](2-4C)烷氧基、二羟基(3-4C)烷氧基、hetCyc²O-或 hetCyc^2a(1-2C)烷氧基取代的吡啶基的式I化合物，在碱的存在下，将具有式 XVI的对应化合物

分别与具有式氨基(2-4C)-X³、[二(1-3C烷基)氨基](2-4C)-X³、二羟基 (3-4C)-X³、hetCyc²-X³或hetCyc^2a(1-2C)-X³的化合物反应，其中X³是离去原 子或离去基团；或

(r)对于其中R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是以-CH₂NMe₂或乙基取代 的吡啶基的式I化合物，在钯催化剂(以及与(CH₂=CH)BF₃K偶联的时候的碱) 的存在下，将具有式XVI-a的对应化合物

其中L¹是离去基团或原子，分别与具有式Me₂NCH₂BF₃K或 (CH₂=CH)BF₃K的化合物偶联，当化合物XVI-a与(CH₂=CH)BF₃K偶联时， 接着还原乙烯基；或

(s)对于其中R¹是被一个或多个取代基任选取代的N-(1-3C烷基)吡啶酮 基-CH₂-，所述一个或多个取代基独立地选自(1-6C)烷基的式I化合物，在碱 的存在下，将具有式XVI的对应化合物

与(1-6C烷基)-L²偶联，其中L²是离去基团或原子；或

(t)对于其中R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是以hetCyc^2a(1-2C)烷氧基取 代的吡啶基的式I化合物，在偶联试剂的存在下，将具有式XVI的对应化合 物

与具有式hetCyc^2a(1-2C)OH的化合物偶联；或

(u)对于其中R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是以hetCyc¹-取代的吡啶基， 其中hetCyc¹-是氮自由基的式I化合物，)在钯催化剂、配位体以及碱的存在 下，将具有式XVI-a的对应化合物与具有式hetCyc¹-H的对应化合物偶联

其中L¹是离去基团或原子；或

(v)对于其中R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是以二甲基氨基(2-4C)烷氧 基取代的吡啶基的式I化合物，在碱的存在下，将具有式XVI-b的化合物与 甲醛反应

其中m是1、2或3；或

(w)对于其中R¹是hetAr¹CH₂-，其中hetAr¹是以hetCyc^2a(1-2C)烷氧基 取代的吡啶基，且hetCyc^2a具有N-甲基取代的环N原子的式I化合物，在还 原剂的存在下，将具有式XVI-c的对应化合物与甲醛反应

其中n是1或2并且Y是具有环NH基的hetCyc^2a；或

(x)对于其中R⁵是hetCyc⁶CH₂-，其中hetCyc⁶是氮自由基的式I化合物， 在碱的存在下，将具有式XVII的对应化合物与具有式hetCyc⁶-H的化合物 偶联

其中L²是离去基团；或

(y)对于其中R⁵是hetCyc⁷(1-4C)烷氧基以及hetCyc⁷是N-甲基哌嗪-1- 氧化物的式I化合物，将式XVIII的对应化合物与氧化剂反应

其中n是0、1、2或3；或

(z)对于其中R⁵是hetCyc⁶(1-4C烷基)-，其中hetCyc⁶是氮自由基的式I 化合物，在碱的存在下，将具有该式XIX的相应化合物与具有式hetCyc⁶H 的对应化合物反应

其中n是0、1、2或3以及L³是离去基团；或

(aa)对于其中R₅是(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基的式I化合物，在 碱的存在下，将具有式V的对应化合物与具有式(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C) 烷基-SH的化合物偶联

其中X¹是F或Cl；或

(bb)对于其中R⁵是CH₃C(=O)-的式I化合物，在钯催化剂以及配位体 的存在下，将具有式V-b的对应化合物

与具有下式的化合物偶联，

接着用酸处理；或

(cc)对于其中R⁵是HO(CH₂CH₂)-的式I化合物，将具有式XX的对应 化合物

用还原剂处理；以及

如果需要，除去任何的保护基团，以及如果需要，形成其盐。

参照方法(a)，所述式II化合物与式III化合物的偶联可使用传统的酰胺 键形成条件而进行，如通过用活化剂处理羧酸，接着在碱的存在下加入胺。 适合的活化剂包括草酰氯、亚硫酰氯、EDCI、HATU以及HOBt。适合的碱 包括胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或过量的氨。适合的溶剂包括 DCM、DCE、THF以及DMF。

或者，所述酰胺键形成可通过偶联式II的羧酸的反应性衍生基团而进 行，例如酸卤化物，例如氯酸或其锂盐。

参照方法(b)，适合的碱包括碱金属氢化物，如NaH；碱金属胺碱，如 二异丙胺锂以及含硅碱金属酰胺(如，六甲基二硅胺化钠或六甲基二硅胺化 锂)。

参照方法(c)，适合的碱包括碱金属碳酸盐或烷氧化物，例如，碳酸铯或 叔丁醇钠。

参照方法(d)，适合的溶剂包括甲苯以及THF。反应在高温下方便地进 行，例如在110-120°C之间的温度。

参照方法(e)，适合的碱包括碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾。适宜 的溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、DMF或丙酮。 反应可在高温下方便地进行，例如范围为90至110°C的温度。

参照方法(f)，适合的钯催化剂包括Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄以及Pd(OAc)₂。 适宜的溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯或 DMF。反应可在高温下方便地进行，例如范围为70至90°C的温度。

参照方法(g)，适合的钯催化剂包括Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄以及Pd(OAc)₂。 适合的配位体包括三呋喃-2-基膦、外消旋-BINAP、DIPHOS以及诸如此类。 碱可为，例如，碱金属碳酸盐或烷氧化物，例如碳酸铯或叔丁醇钠。适宜的 溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯或DMF。

参照方法(h)，适合的偶联试剂包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺(EDCI)、DCC、1,1'-羰基二咪唑(CDI)以及诸如此类。

参照方法(i)，适合的还原剂包括Na(OAc)₃BH以及NaCNBH₃。适合的 溶剂包括中性溶剂，例如乙腈、THF以及二氯乙烷。

参照方法(j)，适合的偶联试剂实例包括CDI、EDCI、光气以及二(三氯 甲基)碳酸盐。适合的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF以及DMF。反应 在室温下或在高温下方便地进行，例如，在约60-80°C。

参照方法(k)，所述反应以过量的三甲氧基甲烷或三乙氧基乙烷在高温下 方便地进行，例如在100-120°C。

参照方法(l)，适合的溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二 噁烷)、甲苯及/或DMF。反应在高温下方便地进行，例如在100-120°C。

参照方法(m)、(n)、(v)、(w)以及(cc)，适合的还原剂包括 Na(OAc)₃BH以及NaCNBH₃。适合的溶剂包括甲醇、乙醇以及二氯甲烷或其 混合物。反应在室温下方便地进行。

参照方法(o)，适合的钯催化剂包括Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、 Pd(PPh₃)₂Cl₂以及1,1′-双(二苯基磷基)二茂铁-PdCl₂-二氯甲烷络合物。适宜的 溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯、DMF、DME、 IPA或其混合物。反应可在范围为室温至120°C的温度下方便地进行，例如 从80至110°C。

参照方法(p)，所述离去基团X²可为烷基磺酰基或芳基磺酰基团，如， 三氟甲磺酸盐基团或芳基磺酰基氧基团或烷基磺酰基氧基团，如甲磺酸盐或 甲苯磺酸盐基团。或者，X²可为离去原子，如Cl或Br。碱可为，例如，碱 金属碳酸盐、氢氧化物或烷氧化物，如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、 氢氧化铯或叔丁醇钾。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，例如醚(例如四氢呋 喃或对二噁烷)、甲苯、DMF或DME。反应可在室温下方便地进行。

参照方法(q)，所述离去原子X³可为，例如，卤化物，如Br或I。或者， X³可为离去基团，如芳基磺酰基氧基团或烷基磺酰基氧基团，如甲苯磺酸盐 或甲磺酸盐基团。碱可为，例如，碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、氢化 钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如 四氢呋喃或对二噁烷)、DMF、DMA或丙酮。反应可在范围为室温至100°C 的温度下方便地进行。

参照方法(r)，适合的钯催化剂包括Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、 Pd(PPh₃)₂Cl₂以及1,1′-双(二苯基磷基)二茂铁-PdCl₂-二氯甲烷络合物。适合的 碱包括叔胺碱，例如二异丙基乙胺(DIEA)以及三乙胺。反应可无水地或在溶 剂混合物中进行，如二噁烷/水。反应可在高温下方便地进行，例如80至 110°C。乙烯基中间体的还原作用可使用本领域技术人员已知的标准氢化作 用条件进行，如在钯碳的存在下。

参照方法(s)，所述碱可为，例如碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、氢 化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例 如四氢呋喃或对二噁烷)、DMF或丙酮。

参照方法(t)，所述偶联试剂可为本领域技术人员已知的任何适合试剂， 例如，DEAD以及PPh₃。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，例如醚(例如四氢 呋喃)。反应可在范围为-78至100°C的温度下方便地进行。

参照方法(u)，所述离去原子L¹可为，例如，卤化物，例如Br或I。或 者，L¹可为离去基团，如，三氟甲磺酸盐基团或芳基磺酰基氧基团或烷基磺 酰基氧基团，如甲苯磺酸盐或甲磺酸盐基团。适合的钯催化剂包括Pd₂(dba)₃以及Pd(OAc)₂。适合的配位体包括外消旋-2,2'-双(二苯基磷基)-1,1'-联萘(外 消旋-BINAP)或DIPHOS。碱可为，例如，碱金属碳酸盐或烷氧化物，例如， 碳酸铯或叔丁醇钠。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，例如醚(例如四氢呋喃 或对二噁烷)或甲苯。

参照方法(x)，所述离去基团L²可为烷基磺酰基氧基团，如甲苯磺酸盐 或甲磺酸盐基团。碱可为碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的碳酸盐或碳 酸氢盐。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)以 及DMF。反应可在范围为室温至50°C的温度下方便地进行。

参照方法(y)，适合的氧化剂包括有机过氧苯甲酸，如间氯过氧苯甲酸。 适宜的溶剂包括非质子性溶剂，如DCM、醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)以及 DMF。此氧化步骤的反应温度典型地在-25°C至室温的范围中，例如-20°C 与0°C之间。

参照方法(z)，所述离去基团L³可为烷基磺酰基氧基团，如甲苯磺酸盐 或甲磺酸盐基团。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对 二噁烷)以及DMF。

参照方法(aa)，适合的碱包括碱金属碳酸盐或烷氧化物，如碳酸铯或叔 丁醇钠。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)以 及DMF。

参照方法(bb)，适合的钯催化剂包括Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、 Pd(PPh₃)₂Cl₂以及1,1′-双(二苯基磷基)二茂铁-PdCl₂-二氯甲烷络合物。

在上述任何方法中所描述的化合物中的氨基可被任何适宜的胺保护基 团保护，例如如同在Greene & Wuts,编,“Protecting Groups in Organic  Synthesis”,John Wiley & Sons,Inc.中所描述。胺保护基的实例包括酰基以及 烷氧基羰基团，例如叔丁氧基羰基(BOC)以及[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基(SEM)。同样的，羧基可被任何适宜的羧基保护基团保护，例如如同在 Greene & Wuts,编,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,John Wiley &  Sons,Inc.中所描述。羧基保护基团的实例包括(1-6C)烷基团，例如甲基、乙 基以及叔丁基。醇基团可被任何适宜的醇保护基保护，例如如同在Greene &  Wuts,编,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,Inc.中 所描述。醇保护基的实例包括苄基、三苯甲基、硅基醚以及诸如此类。

也相信式V、V-a、V-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、 XV、XVI、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII、XVIII、XIX以及XX的化合物 是新型的，且提供作为本发明的进一步方面。

式I化合物代表了新型的蛋白质酪胺酸激酶有效抑制剂(例如cFMS)，且 可适用于预防以及治疗因这些激酶作用的病症。本发明的化合物作用作为 cFMS抑制剂的能力可通过实施例A中所描述的酶分析法或实施例D中所描 述的细胞分析法来证实。

此外，已显示代表性的本发明化合物对于第III型受体酪胺酸激酶中的 cFMS激酶具选择性。例如，当相较于其中R²是H、甲基、F或Cl的化合 物时，相对于PDGFR以及cKit，其中R²是乙基或环丙基的代表性式I化合 物通常显示对于cFMS的增加选择性。特别是，当相较于其中R²是H或F 的化合物时，相对于PDGFR以及cKit，其中R²是乙基或环丙基的代表性式 I化合物通常显示对于cFMS的增加选择性。

如本文中所使用的，“增加的选择性”意指当在适当的细胞分析法中测试 时(例如实施例D、E以及F中所描述的分析法)，相对于抑制PDGFR或cKit， 式I化合物在抑制cFMS中为至少10倍有效。

式I化合物在治疗骨相关的疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心 血管疾病以及疼痛可具有医疗价值。

在一个实施方案中，所述式I化合物是适用于治疗骨相关的疾病。

骨相关疾病的实例包括转移性骨头疾病、治疗所诱导的骨质流失、骨质 疏松、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、柏哲德氏症以及牙周病。骨质疏松 可归因于(1)女性的更年期，(2)男性或女性的老化，(3)童年时期与青春期期 间未达最佳的骨头生长，其导致无法达到尖峰的骨质量，及/或(4)附属于其 它疾病症状、饮食病症、药物治疗及/或医学治疗的骨质流失(例如，因以肾 上腺醣皮质激素、芳香环转化酶抑制疗法或抗雄性激素疗法治疗的结果)。

可根据本发明治疗的其它溶骨性疾病是更局部化的。具体的实例是转移 性肿瘤诱导的骨质溶解。在此情况下，骨癌或骨转移诱导了局部的骨质溶解， 其造成疼痛、骨质脆弱以及骨折。这种局部化的骨质溶解也通过在骨中创造 出更多的空间给肿瘤，而允许肿瘤生长得更大，并从骨基质释放生长因子。 目前已知造成肿瘤诱导的骨质溶解的癌症包括恶性血液疾病(例如，骨髓瘤 以及淋巴癌)以及实体肿瘤(例如，乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌以及甲状腺 癌)，本发明考虑治疗其全部。

在一个实施方案中，所述式I化合物适用于癌症以及增殖性病症的治疗。 实例包括多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病 (CML)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨头 的巨细胞肿瘤(也已知为破骨细胞瘤)、腱鞘巨细胞肿瘤(也已知为腱滑膜巨细 胞肿瘤或TGCT)、肿瘤转移至其它组织、其它的慢性骨髓性增殖性疾病，如 骨髓纤维化以及色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)。

在一个实施方案中，所述式I化合物适用于自身免疫病症以及炎性疾病 的治疗。

自身免疫病症以及炎性疾病的实例包括但不限于，类风湿性关节炎、骨 关节炎、干癣性关节炎、僵直性脊椎炎、成人史迪尔氏症、肾丝球肾炎、骨 质疏松、修格连氏症候群、发炎性肠病、溃疡性大肠炎、克隆氏症、兰格罕 细胞组织细胞增生症、噬血症候群、多中心性网状细胞增生症以及柏哲德氏 症。

在一个实施方案中，所述式I化合物适用于心血管疾病的治疗。心血管 疾病的实例包括动脉粥状硬化、周边血管疾病、冠状动脉疾病、局部缺血/ 再灌流、高血压、再狭窄以及动脉发炎。

在一个实施方案中，所述式I化合物适用于疼痛的治疗。在一个实施方 案中，所述式I化合物适用于治疗因神经损伤造成的疼痛。在一个实施方案 中，所述式I化合物适用于治疗在没有神经损伤下与神经发炎(神经炎)有关 的神经性疼痛。这种疼痛综合征包括背痛、颞颔关节(TMJ)病症以及类风湿 性关节炎。

式I化合物可作为单一疗法而单独施用，或可另外与一种或多种其它物 质及/或治疗一起施用，所述一种或多种其它物质及/或治疗通过相同或不同 的作用机制而作用。这种联合治疗可通过同时、连续或分开施用所述治疗的 个别成分而实现。

因此，本发明进一步提供了在哺乳动物(包括人)中，通过施用治疗有效 量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐而治疗骨相关疾病的方法。 化合物可单独施用，或与一种或多种用于治疗骨相关疾病的药物组合施用， 所述一种或多种药物通过相同或不同的作用机制而作用。

本发明进一步提供了在哺乳动物(包括人)中，通过施用治疗有效量的至 少一种式I化合物或其药学上可接受的盐而治疗癌症的方法。

在内科肿瘤学的领域中，使用不同形式治疗的组合以治疗每个患有癌症 的患者是通常的的作法。在内科肿瘤学中，本发明组合物之外的这种联合治 疗的其它组成可为，例如，外科手术、放射性疗法、化疗、信号传递抑制剂 及/或单株抗体。

因此，所述式I化合物可与一种或多种试剂结合而施用，所述一种或多 种试剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、嵌入 性抗生素、生长因子抑制剂、信号传递抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、 类视色素受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、生物反应修饰 剂、抗激素、血管新生抑制剂、细胞生长抑制剂、抗雄性激素、标靶抗体、 HMG-CoA还原酶抑制剂以及异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂。

本发明也提供了在哺乳动物(包括人)中，通过施用至少一式I化合物或 其药学上可接受的盐而治疗心血管疾病的方法。化合物可单独施用，或可与 一个或多个用于治疗心血管疾病的药物者施用，所述一个或多个用于治疗心 血管疾病的药物通过相同或不同的作用机制而作用。

本发明也提供了在哺乳动物(包括人)中，通过施用至少一式I化合物或 其药学上可接受的盐而治疗炎性疾病的方法。化合物可单独施用，或可与一 个或多个用于治疗炎性疾病的药物组合施用，所述一个或多个用于治疗炎性 疾病的药物通过相同或不同的作用机制而作用，所述药物例如金盐或甲氨蝶 呤。

本发明也提供了在哺乳动物(包括人)中，通过施用至少一式I化合物或 其药学上可接受的盐而治疗疼痛的方法。化合物可单独施用，或可与一个或 多个用于治疗疼痛的药物组合施用，所述一个或多个用于治疗疼痛的药物通 过相同或不同的作用机制而作用。

在一个实施方案中，如本文中所使用的，所述用语治疗包括预防法以及 预存在的病状的治疗。

在一个实施方案中，如本文中所使用的，所述用语“治疗(treatment)”或“治 疗(treating)”意指症状的全部或部分缓解，所述症状与病症或病状相关(例如， 如本文中所描述的骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾 病以及疼痛)，或使那些症状的进展或恶化减慢或停止。

在一个实施方案中，如本文中所使用的，所述用语“预防”意指该全部或 部分地预防疾病或病状(例如，如本文中所描述的骨相关疾病、癌症、自身 免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛)或其症状的发作、复发或扩散。

措辞“有效量”意指当施用至需要这种治疗的哺乳动物时，化合物的量足 以(i)治疗或预防具体的疾病、病症或病症，(ii)衰减、改善或消除所述具体疾 病、病状或病症的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟本文中所描述的具体 疾病、病状或病症的一个或多个症状的开始。

对应于这种量的式I化合物的量将依照各种因素而改变，例如具体化合 物、疾病病况与其严重度、需要治疗的哺乳动物的特征(例如，重量)，但仍 可由本领域的技术人员常规地决定。

如本文中所使用的，所述用语“哺乳动物”意指患有本文中所描述的疾病 或处于罹患所述疾病风险的温血动物，其包括但不限于，天竺鼠、狗、猫、 大鼠、小鼠、仓鼠以及灵长类动物，包括人。

本发明的化合物可通过任何适宜的途径施用，例如进入肠胃道(例如直 肠地或口服地)、鼻子、肺、肌肉组织或脉管构造，或以透皮方式或以经皮 方式。化合物可以任何适宜的施用形式来施用，例如锭剂、粉末、胶囊、溶 液、分散液、混悬液、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳化液、贴片，等等。这 种组合物可包含药学制备中的传统成分，例如稀释剂、载体、pH修饰剂、 甜味剂、膨胀剂以及进一步的活性剂。如果需要肠胃外施用，所述组合物将 为无菌的，且为适合用于注射或输注的溶液或混悬液形式。这种组合物形成 本发明的进一步方面。

本发明进一步提供了药物组合物，其包含如同上述本文中所定义的式I 化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包括式 I化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明进一步提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，以在治疗中使 用。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐， 以在哺乳动物中的骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾 病以及疼痛的治疗中使用。

根据进一步的方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在 哺乳动物中治疗骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病 以及疼痛的用途。

具体的本发明化合物包括一个或多个化合物，其独立地选自：

N-(1-苄基-3-碘代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺；

N-(1-苄基-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺；

N-(1-苄基-3-环丙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-羧酰胺；

N-(1-苄基-5-氯代-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((6-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((6-(3-氨基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-羰基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉子基乙氧 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(S)-N-(3-乙基-1-((6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-羧酸乙酯；

N-(3-乙基-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁 二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基甲基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((4-甲基哌嗪-1- 基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羟基吡 咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3R,4R)-4-羟基 吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羟基 -1-甲基吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3R,4R)-4-羟基 -1-甲基吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

4-(2-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(((2R,3S)-3-羟基 吡咯烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基) 甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(((2R,3S)-3-羟基 -1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1,3,4-噻二唑-2- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-N7-(吡咯烷-3-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺；

N7-(2-氨基乙基)-N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺；

N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-N7-甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺；

N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-N7,N7-二甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺；

N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-N7-(1-甲基吡咯烷 -3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺；

N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺；

7-(1,2-二甲基-1H-咪唑l-5-基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H- 吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(5,6,7,8-四氢咪唑 并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(7-甲基-5,6,7,8-四 氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙 基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异 丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-氯代-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((6-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-羧酰胺；

N-(1-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

4-(2-(3-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基) 乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

6-氰基-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪 -1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌 嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-氟-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((1-甲基哌啶-4- 基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-乙基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(R)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基吡咯 烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基 氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯烷-1-基) 乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉子基乙 氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(S)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基吡咯 烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

2-((3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯；

3-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基氧基)-2,2-二氟丙基氨基甲酸叔丁酯；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基 哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯烷-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(R)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基 吡咯烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(8-甲基-3,8-二 氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(S)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基 吡咯烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯烷-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基哌啶-4- 基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(S)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯 烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(1,1-二氧化 硫吗啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基哌啶 -4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(8-氧杂-3-氮杂 双环[3.2.1]辛烷)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉子基 乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-吗啉子基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢 吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙 氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-羟基乙氧基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-(3-氨基-2,2-二氟丙氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲 唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(吗啉-2-基甲氧基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(R)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯 烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-吗啉子基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(R)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羟基吡咯 烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-(2-羟基乙基) 哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-羟基哌啶-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(S)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羟基吡咯 烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-氧代哌嗪-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲 唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-1,2,4-三 唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4- 三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(5-甲基-1H-1,2,4- 三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-甲基-4H-1,2,4- 三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-(2,3-二羟基丙氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(5-((二甲 基氨基)甲基)呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

(R)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯 烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟氮杂环丁 烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基氮杂 环丁烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲 唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-碘代-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(嘧啶-5-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1- 基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-溴-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰 胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-乙基-1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪 -1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-(2-乙酰氨基乙基硫基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-(苯甲氧基)-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-羟基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(甲基硫基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-(乙烯基 氧基)乙氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-羟基乙氧 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺；

7-溴-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺；以及

其药学上可接受的盐。特别要提到的是由上述化合物的盐酸盐(包括盐 酸盐、二盐酸盐以及三盐酸盐)构成的化合物。

实施例

下述的实施例说明了本发明。在下面描述的实施例中，除非另外指出， 所有的温度是以摄氏温度提及。试剂是从商业供应商购得，例如从Aldrich  Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge或其它的适合 的供应商购得，且不做进一步的纯化就使用(除非另外指出)。四氢呋喃(THF)、 二氯甲烷(DCM，二氯甲烷)、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)以及二噁烷是从 Aldrich购得，以Sure/Seal^TM瓶盛装，且原样进行使用。

下面提及的反应通常在正压的氮或氩下，或使用干燥管而在无水的溶剂 中完成(除非另外说明)，并且反应烧瓶一般装配有橡胶隔膜，用以经由注射 器导入底物以及试剂。对玻璃器皿进行烘箱干燥及/或加热干燥，或在干氮气 流下干燥。

管柱色谱法在具有硅胶或C-18反相管柱的Biotage系统(制造商：Dyax  Corporation)上，或在二氧化硅SepPak柱筒(Waters)上，或使用传统的快速硅 胶管柱色谱来完成。

在实施例中所使用的缩写具有下述含义：

实施例A

cFMS激酶分析法

式I化合物抑制cFMS的能力是通过下述分析法而确定。使用来自 PerkinElmer(Waltham,MA)的Ultra TR-FRET分析技术测量cFMS 酶活性。孵育混合物含有：总体积10μL的50mM NaHEPES,pH 7.3、10mM  MgCl₂、0.5mM MnCl₂、0.01%Triton X-100、1mM DTT、1%DMSO、10μM ATP、25nMUltra ULight^TM-poly GAT以及0.5nM cFMS。式I化 合物的浓度在10个点的3倍稀释序列中变化，10,000nM典型为最高的剂量。 在白色ProxyPlate^TM-384Plus盘(PerkinElmer)中在22°C下孵育20分钟，之 后加入10μL含有1x检测缓冲液、2nMEu-W1024抗 磷酸化酪胺酸(PY20)以及36mM EDTA的淬灭/检测溶液。在22°C额外孵育 60分钟之后，所述分析盘在EnVision^TM2103多重标记读取仪(PerkinElmer) 上使用340nm的激发波长以及615nm与665nm的发光波长读取。使用下 述等式计算控制百分比(POC)：

用标准4-参数逻辑模型拟合抑制剂剂量反应曲线，所述IC₅₀被定义成给 出50POC的抑制剂浓度。

表A提供了，当在此分析法中测试时，本发明化合物的平均IC₅₀值。

表A

实施例B

溶骨性骨模型

来自癌的骨转移是最常见的骨头恶性疾病。此模型被发展出用以在溶骨 性骨模型中筛选式I化合物，以决定式I化合物抑制骨质溶解的能力。简要 来说，将大鼠乳癌细胞以3.0×10⁶细胞/mL再混悬于PBS(Ca⁺,Mg⁺)中。将 Sprague Dawley大鼠置于异氟醚下，并在膝关节附近的皮肤中切出小切口。 为了确保最小的组织伤害，使用无菌、棉花尖端的涂抹器进行胫骨的钝性分 离。使用骨钻机以穿刺近侧的胫骨，并曝露出骨髓。使用25μL Hamilton注 射器将细胞注射(10μL/动物)入所述骨髓，并使用骨蜡密封该注射处。使用 无菌伤口夹来合上切口处，并将动物放回铺层的笼子以使其恢复。每天给予 动物剂量并监控动物一次达14天。在第0天以及第14天评估机械性的触觉 痛。在胫骨注射之后15天，将动物安乐死，并将注射过的肢脚截肢，并放 置于10%NBF中。进行福马林固定的胫骨的放射影像分析，以评估骨质溶解。

本文中所描述的化合物在此模型中被示出或将被示出为有效的。

实施例C

佐剂诱导的关节炎(AIA)模型

类风湿性关节炎是伤残的慢性炎性疾病，其日渐地毁坏周边关节。依照 足踝肿大与组织学以及骨头再吸收的测量，所述大鼠佐剂诱导的关节炎模型 被使用于检查式I化合物抑制该关节发炎的能力。

动物

将公的Lewis大鼠在到达之后(年龄7-9周；每组8只用于关节炎，每组 4只为正常对照组)适应环境7天。

实验流程

适应后的动物以体重随机分组，然后以异氟烷麻醉，并给予在弗式完全 佐剂中的类脂胺(LA)(6.5mg LA的100μL注射，在尾巴基部以皮内施用， 第0天)。在佐剂注射后第7天进行正常(疾病前)右踝与左踝关节的卡尺测量。 在第8天，开始给予载具与化合物治疗组剂量。甲氨蝶呤治疗(0.075mg/kg) 在佐剂注射之前在第0天开始。动物在第1-18天接受以一天一次的该测试 化合物口服剂量治疗(10、30或100mg/kg)，且在所有施用的剂量下耐受良 好。在第0、4以及8-14天将大鼠称重，并在第7以及9-18天以卡尺测量足 踝。最后的体重以及足踝与脚掌的卡尺测量在第18天进行。在第18天，将 动物安乐死，切除两只后掌，并将该后掌称重。通过微计算断层摄影术(μCt) 分析脚掌，然后将脚掌放在福马林中以用于组织病理学分析。也将脾脏切除、 称重，并放在福马林中以用于组织病理学分析。

本文中所描述的化合物在此模型中被示出或将被示出为有效的。

实施例D

以cFMS细胞为基础的分析法

通过下述分析法决定式I化合物在细胞中抑制cFMS活化的能力。在以 式I化合物处理1小时之前，THP-1细胞(人急性单核球白血病细胞株)以无 血清培养(serum-starved)4小时。式I化合物的浓度在9个点、3倍稀释序列 中变化，5,000nM典型为最高剂量。在潮湿的37°C、5%CO₂培养箱中进行 细胞培养以及处理。处理过的细胞以250ng/mL的重组人MCSF刺激1分钟， 以诱导cFMS的活化。以保存磷酸化蛋白质的方式将细胞溶解，并通过 ELISA(R&D Systems,Human Phospho-M-CSF R DuoSet IC DYC3268)分析溶 解物，其中获取溶解物中的总cFMS蛋白，且检测cFMS磷酸化酪胺酸的残 基。使用纯化的磷酸化-M-CSF R蛋白做出标准曲线，使用所述标准曲线定 量化合物处理过的孔中的磷酸化-c-FMS。用标准4-参数逻辑模型拟合抑制剂 剂量反应曲线，所述IC₅₀被定义为给出50POC的抑制剂浓度。

实施例E

磷酸化PDGFR LICOR细胞分析法

筛选在HS27人纤维母细胞株中抑制PDGFRβ磷酸化作用的化合物。将 细胞植入96孔组织培养盘，然后在37°C/5%CO₂培养箱中培养过夜。隔天， 以测试化合物稀释物处理细胞1小时。以PDGF-BB配位体刺激10分钟后， 以PBS冲洗细胞，并在PBS中的3.7%甲醛中固定10分钟。接着在 PBS/0.2%Triton X-100中冲洗，并在100%MeOH中渗透10分钟。将细胞在 阻隔缓冲液中培养1小时。将抗磷酸化PDGFRβ以及总ERK的抗体加至该 细胞，并培养3小时。在以PBS/0.2%Triton X-100冲洗后，以荧光标记的二 级抗体额外培养所述细胞1小时。然后用PBS冲洗细胞，并使用Odyssey 红外线扫瞄系统(LI-COR Biosciences)在两个波长下分析荧光。磷酸化的 PDGFR信号被标准化成总ERK信号。用标准4-参数逻辑模型拟合抑制剂剂 量反应曲线，所述IC₅₀被定义为给出50POC的抑制剂浓度。

实施例F

以c-Kit细胞为基础的分析法

通过下述分析法决定式I化合物在细胞中抑制c-Kit活化的能力。在以 式I化合物处理1小时之前，M-07e细胞(人急性巨核细胞母细胞白血病细胞 株)以无血清培养4小时。式I化合物的浓度在9个点、3倍稀释序列中变化， 5,000nM典型为最高剂量。在潮湿的37°C、5%CO₂培养箱中进行细胞培养 以及处理。处理过的细胞以150ng/mL的重组人SCF刺激4分钟，以诱导 c-Kit的活化。以保存磷酸化蛋白质的方式将细胞溶解，并通过ELISA(R&D  Systems,Human Phospho-SCF R DuoSetIC DYC3527)分析所述溶解物，其中 获取溶解物中的总c-Kit蛋白且检测c-Kit磷酸化酪胺酸的残基。使用纯化的 磷酸化-SCF R蛋白做出标准曲线，使用标准曲线定量化合物处理过的孔中的 磷酸化-c-Kit。用标准4-参数逻辑模型拟合抑制剂剂量反应曲线，所述IC₅₀被定义为给出50POC的抑制剂浓度。

制备实施例中使用的合成中间体

制备A

7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸

步骤A：7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：在干氮气下，将4- 溴吡啶-2-胺(10.0g,0.06mol)与乙醇(50mL)在反应烧瓶中混合。加入2-氯代 -3-氧代丙酸乙酯(5%于苯中；222mL；来自Toronto Research Chemicals Inc. 的商业溶液)的溶液。在氮下将混合物加热至60°C(5小时)。在使混合物冷却 之后，在真空下除去溶剂，以产生棕色固体。将固体与醋酸乙酯(500mL)以 及碳酸氢钠溶液(200mL)混合，并搅拌至溶解。将相分离，并进一步用醋酸 乙酯萃取(100mL)碳酸氢盐溶液。通过硫酸钠干燥合并的醋酸乙酯萃取物， 将其过滤以及在真空下浓缩，以产生固体。将粗材料溶解于醋酸乙酯中，并 通过二氧化硅短管柱，用醋酸乙酯洗提。在减压下浓缩包含产物的部分，以 产生为淡黄色固体的7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(15g)。

步骤B：7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸的制备：将7-溴咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-羧酸乙酯(15g,56mmol)以及单水合氢氧化锂(3g,71.4mmol)与1:2:1的 四氢呋喃/乙醇/水(560mL)混合物混合。将混合物在室温下搅拌16小时。在 真空下除去溶剂，以产生黄色胶状物。加入水(300mL)以及二氯甲烷，并将 相分离。在使用2N硫酸将pH调整至3之前，在冰水浴中冷却水相。通过 过滤收集产物沉淀，并用小量水冲洗(50mL)，然后在真空下干燥，以产生 为灰白色固体的7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(8.3g)。

制备B

3-溴-4-硝基-1H-吲唑

将醋酸钠(52.8g,644mmol)以及4-硝基-1H-吲唑(100g,613mmol)与醋 酸(1000mL)以及氯仿(1000mL)混合在5L的4颈烧瓶中，并进行机械性搅拌。 在接近3.5小时的期间内加入在醋酸(120mL)中的溴(103g,644mmol)溶液， 同时维持温度低于21°C。在加完之后，将反应混合物搅拌额外的2小时。 在减压下浓缩反应混合物。将水(2000mL)加入残余物。通过过滤收集黄色 固体，并用水(3×1000mL)冲洗。固体在过滤器上被风干，然后是在40°C的 真空下，以产生为黄色固体的所需产物(129g)。

制备C

3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑

在室温下将碳酸钾(45.7g,331mmol)加至在无水DMF(320mL)中的3- 溴-4-硝基-1H-吲唑(制备B；40g,165mmol)搅拌溶液中。分批地加入2-(氯 甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐(31g,174mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16 小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物分配在水(800mL)以及二氯甲烷 (1000mL)之间。将相分离，并进一步用二氯甲烷(200mL)萃取水相。干燥 (MgSO₄)合并的有机萃取物，并在减压下浓缩，以产生棕色固体。用醚(400mL) 研磨粗产物，并通过过滤收集固体，用醚冲洗，并在真空下干燥，以提供为 棕色固体(46g)的所需产物。

制备D

7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯

将2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾(120g,635mmol)混悬于(经由 剧烈的磁力搅拌)1800mL的醚中，并缓慢地加入6N硫酸(53mL,317mmol)。 周期地取样下层的水混悬液而用以检测酸度。加入额外的水(100mL)以帮助 相分离。当下层(水)相的pH降至低于3时，分离出醚相。进一步用醚(200mL) 萃取水相。通过硫酸钠以及硫酸镁将合并的醚相干燥10分钟。过滤溶液， 并在减压下浓缩，所述温度不超过20°C。获得灰白色的半固体(100g)。将其 溶解于纯乙醇(800mL)中。加入4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺(制 备F；75g,317mmol)，并将混合物在氮下，在65°C下加热18小时。将混 合物冷却至室温，并将所产生的混悬液在减压下蒸发至干燥。所产生的固体 用THF研磨，通过过滤收集，然后在真空下干燥。将材料(HCl盐)与水(1L) 以及乙醇(500mL)混合。加入碳酸氢钠(50g)，并将混合物搅拌18小时。将 混悬液在真空下蒸发至干燥。将固体用大体积的醋酸乙酯(4L)以及THF(1L) 萃取，直到没有萃取出进一步的产物。进一步用硫酸钠以及硫酸镁干燥有机 溶液，将其过滤以及在真空下浓缩，以产生固体。用醚(500mL)研磨材料， 并通过过滤收集固体，并在真空下干燥，以提供为灰白色固体的所需产物 (86.2g)。

制备E

(E)-2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸鉀

在0°C将2-氯醋酸酯(220.8g；1802mmol)以及乙基甲酸乙酯(133.5g； 1802mmol)的混合物缓慢地加至在二异丙醚(2000mL)中的叔丁醇钾(202.2 g；1802mmol)混悬液中(维持温度<20°C)，并机械性地搅拌。在室温下将混 合物搅拌24小时。固体通过过滤收集，并用二异丙醚(500mL)以及乙腈 (2×1500mL)冲洗。在真空下干燥材料，以产生产物(270g)，其不经进一步的 纯化而使用。

制备F

4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺

在氮下将氢化钠(60%于矿物油中；43.56g；1089mmol)加至3L的反应 烧瓶中。附加有机械性搅拌器以及热电偶。加入无水二甘醇二甲醚(400mL)。 缓慢地加入并搅拌在二甘醇二甲醚(450mL)中的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇 (157g；1089mmol)溶液。搅拌混合物1小时，并加温至40°C。加入为固体 的4-氯吡啶-2-胺(70.0g；544.5mmol)。将混合物加热至80°C，并搅拌直到 停止沸腾。将温度增加至157°C达16小时。使混合物冷却，并用水(500mL) 稀释。加入THF(1000mL)，接着加入氯化钠(足以饱和水相)。将相分离，并 以THF(3×800mL)进一步萃取水相。当需要时，加入额外的水以帮助相分离。 用硫酸钠(1000g)将合并的有机相干燥16小时，并过滤。在真空下除去溶剂， 以除去主要的THF。经由硅藻过滤溶液，以除去用二甘醇二甲醚润洗的 细颗粒。将二甘醇二甲醚在真空下除去(10mm Hg真空，将浴温增加至 60°C)。将残余物置于高度真空下1小时，然后用醚(400mL)研磨。通过过滤 收集所产生的固体，用醚冲洗并在真空下干燥，以产生为灰白色固体的产物 (100.4g)。

制备G

4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺

在氮下将氢化钠(60%于矿物油中；21.00g；525mmol)加入4颈(2L)烧 瓶中，所述4颈烧瓶附带有机械性搅拌器、冷凝器、热电偶以及添加漏斗。 加入无水二甘醇二甲醚(450mL)。缓慢地加入并搅拌在二甘醇二甲醚(150mL) 中的2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇(90.45g；525mmol)溶液。将温度缓慢地增 加至40°C直到停止沸腾。使混合物冷却，并加入4-氯吡啶-2-胺(45.00g；350 mmol)。将混合物在157°C加热16小时，并允许其冷却。加入水(300mL)， 接着加入THF(750mL)。加入氯化钠(足以饱和水相)。将相分离，并进一步 以THF(3×600mL)萃取水相。用硫酸钠(600g)将合并的有机相干燥16小时， 然后过滤。在真空下除去(8mm Hg，浴温60°C，以除去二甘醇二甲醚)溶剂。 残余物溶解于THF(1000mL)中，并被过滤(硅藻土)以除去一些细颗粒。在真 空下除去溶剂，以产生淡棕色油状物。将材料置于高度真空下。固体缓慢地 形成(约130g)。加入醚(200mL)，并物理地崩解材料。加入己烷(大约200mL)， 并机械性地搅拌所产生的固体，以将它们崩解。通过过滤收集固体，并冲洗 固体(己烷/醚1:1)。在真空下干燥材料，以产生为奶油色固体的所需产物(38.4 g)。

制备H

7-溴-N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

在氮下将LHMDS(1.0M于THF中；4.22mmol)加至在无水THF(15mL) 中的1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-胺(1.16g；4.31 mmol)冷却(冰/水浴)溶液中。逐滴滴加在DMA(5mL)中的7-溴咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酸甲酯(0.50g；1.96mmol)溶液。冷却并搅拌混合物2小时，然后 加入过量的水。以DCM以及EtOAc多次萃取混合物。通过硫酸钠干燥合并 的有机萃取物，然后在减压下浓缩。通过在硅胶上色谱而纯化残余物，其以 甲醇/DCM(3:97)洗提，以产生为白色固体的所需产物。

制备I

7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸

步骤A：4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：在干氮气下将2-氯代-4- 氟吡啶(20g,152mmol)、氨基甲酸叔丁酯(89g,760mmol)、三(二亚苄基丙 酮)二钯(1.39g,1.52mmol)、X-PHOS(2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1′- 联苯)(1.48g,3.10mmol)、碳酸铯(99g,588mmol)以及四氢呋喃(500mL)装入 2L烧瓶中。在氮下将此混合物在回流下加热7小时。加入另外1当量的碳 酸铯，以驱使反应完成(另外加热7小时)。将混合物冷却至室温，经由硅藻 土过滤，并用醋酸乙酯冲洗。将滤液分配在饱和碳酸氢钠以及醋酸乙酯之间。 用醋酸乙酯萃取水相2次。用盐水冲洗合并的有机相，并用硫酸钠干燥，将 其在真空下浓缩，并通过管柱色谱纯化，以产生为淡黄色固体的4-氟吡啶-2- 基氨基甲酸叔丁酯(22.6g)。

步骤B：4-氟吡啶-2-胺的制备：将4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.5g, 16.5mmol)以及二氯甲烷(100mL)加至1L烧瓶中。使用冰/水浴将混合物冷 却至0-5°C。缓慢地加入三氟醋酸(75mL)并持续搅拌。将混合物在室温下搅 拌16小时。在分隔饱和碳酸氢钠以及醋酸乙酯之前，在真空下浓缩混合物。 以乙酯醋酸冲洗水层两次。用盐水冲洗合并的有机相，并在真空下浓缩之前 用硫酸钠干燥，以产生淡黄色固体的4-氟吡啶-2-胺(1.76g)。

步骤C：7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：在干氮气下，将4- 氟吡啶-2-胺(10.0g,48.0mmol)与乙醇(40mL)在反应烧瓶中混合。加入2-氯 代-3-氧代丙酸乙酯(5%于苯中，178mL，来自Toronto Research Chemicals Inc. 的商业溶液)溶液。在氮气环境下将混合物加热至60°C达4小时。让混合物 冷却之后，在真空下除去溶剂，以产生棕色固体。将固体与醋酸乙酯(300mL) 以及碳酸氢钠溶液(75mL)混合，并搅拌至溶解。进行相分离，并进一步用 醋酸乙酯(75mL)萃取碳酸氢盐溶液。用硫酸钠干燥合并的醋酸乙酯萃取物， 将其过滤以及在真空下浓缩，以产生固体。将粗材料溶解于醋酸乙酯中，并 通过短二氧化硅管柱，用醋酸乙酯洗提。浓缩包含产物的部分，以产生白色 固体的7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(13g)。

步骤D：7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸的制备：将7-氟咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-羧酸乙酯(8g；44.4mmol)与四氢呋喃(225mL)、乙醇(110mL)以及水(55 mL)混合。加入单水合氢氧化锂(0.962g；22.9mmol)。将混合物在室温下搅 拌16小时。在减压下浓缩混合物，以除去四氢呋喃以及乙醇。将2N氢氯酸 加至混合物，以调整至pH 3。形成白色沉淀，通过过滤收集沉淀，并在高度 真空下干燥，以产生白色固体的7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(6.3g)。

制备J

7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：将 3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(实施例142，步骤B；100 mg,0.254mmol)、三-o-甲苯基膦(15.4mg,0.051mmol)以及三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)(23mg,0.025mmol)装入干的、配备有回流冷凝器以及氮管线的100 mL圆底烧瓶中。以氮以及无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)清洗烧瓶，并加入 四甲基锡烷(0.04mL,0.28mmol)，接着加入三乙胺(0.04mL,0.30mmol)。在 氮气环境下完全地去除烧瓶的气体，并在80°C加热6小时。将反应混合物 冷却至室温、由水稀释，并以DCM以及EtOAc萃取多次。通过无水硫酸钠 干燥合并的有机萃取物，并在减压下浓缩。将粗产物移至二氧化硅制备薄层 色谱，以2%MeOH-DCM作为洗提液，以提供56.8mg黄色固体的期望产物。

步骤B：3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：在室温 下以10%氢氧化钯碳(27mg,0.019mmol)处理在纯EtOH(1.5mL)中的3-甲基 -1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(54mg,0.19mmol)混悬液。在氢 气下将混合物在室温下搅拌16小时，然后经由硅藻土垫过滤，以EtOH冲 洗。减压浓缩滤液，以提供黄色油状的产物(36mg)。

步骤C：7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：用无水三乙胺(0.3mL,2.11mmol)处理在无水 1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(制备I；0.15g, 0.84mmol)溶液。搅拌混合物直到反应变得均质。逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲酰 氯(0.22g,0.89mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌30分钟。在5分钟内， 形成酐沉淀物，且需要剧烈的搅拌。加入在无水1-甲基-2-吡咯烷酮中的3- 甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.19g,0.75mmol)0.5M溶液。 将反应混合物在80°C加热，并搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并通过 过滤除去固体，用醋酸乙酯冲洗滤饼。在真空下浓缩滤液，以除去醋酸乙酯。 以饱和碳酸氢钠稀释剩余的溶液，并形成深棕色沉淀物，其通过过滤分离， 以产生棕色固体的7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(170mg)。

实施例S

实施例1

N-(1-苄基-3-碘代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：2-氯代-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：在干氮气环境下，将 2-氯代-4-硝基吡啶(100g,630.7mmol)以及2-甲氧基乙醇(746.8mL,9461 mmol)装至1L烧瓶中。使用冰/水浴将混合物冷却至0°C，并搅拌。加入叔 丁醇钾(81.95g,693.8mmol)，并将混合物搅拌30分钟。除去冰/水浴，并将 混合物在室温下额外搅拌2小时。在真空下浓缩混合物。加入水(500mL)， 并用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的萃取物，将其过滤并在真空 下浓缩，以产生金色油状物的2-氯代-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(115g)。

步骤B：4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制备：在干氮气下将2-氯代-4-(2- 甲氧基乙氧基)吡啶(30.0g；159.9mmol)、X-PHOS(二环己基[2',4',6'-三(1-甲 基乙基)[1,1'-联苯]-2-基]-膦)(3.03g,6.356mmol)以及三(二亚苄基丙酮)二钯 (2.26g；2.468mmol)合并在反应烧瓶中。加入无水四氢呋喃(150mL)。通过 交替地排空烧瓶而使混合物去除气体，接着以干的氮填充(三次)。使用冰/ 水浴将混合物冷却至0-5°C。经由添加漏斗加入六甲基二硅基氨基锂 (LHMDS)(325mL,325.0mmol)，并将温度维持在5°C以下。除去冰/水浴， 并将混合物加热至回流(60-65°C)1.5小时。使混合物冷却之后，将冰/水浴放 在适当位置。加入氢氯酸(2N；300mL)并搅拌，将温度维持在30°C以下。 在搅拌15分钟之后，通过加入甲基叔丁基醚(MTBE)(300mL)以及水(20mL) 而将混合物转置入分离漏斗。进行相分离。通过加入氢氧化钠(50%；10mL) 碱化水相，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的二氯甲烷萃取物，并 将其过滤。加入庚烷(300mL)。将溶液在真空下浓缩至初始体积的大约三分 之一。加入庚烷(200mL)。进一步的浓缩导致固体沉淀。通过过滤收集固体， 并以庚烷(100mL)冲洗。在真空下在55°C干燥固体，以产生灰白色固体的 4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(23.62g)。

步骤C：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：在干 氮气下，将4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(5.00g；29.7mmol)与乙醇(20mL) 在反应烧瓶中混合。加入2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(5%于苯中；110mL；来自 Toronto Research Chemicals Inc.的商业溶液)溶液。在氮气环境下将混合物加 热至60°C达4小时。使混合物冷却之后，在真空下除去溶剂，以产生棕色 固体(9g)。将固体与醋酸乙酯(200mL)以及碳酸氢钠溶液(50mL)混合，并搅 拌至溶解。进行相分离，并以额外的醋酸乙酯(50mL)萃取碳酸氢盐溶液。 用硫酸钠干燥合并的醋酸乙酯萃取物，将其过滤以及在真空下浓缩，以产生 棕色固体(7.0g)。将材料溶解于醋酸乙酯中，并通过短二氧化硅管柱，用醋 酸乙酯洗提。浓缩包含产物的部分，以产生奶油色固体的7-(2-甲氧基乙氧基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(3.77g)。

步骤D：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的制备：将7-(2- 甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(6.06g；22.9mmol)与四氢呋喃 (225mL)、乙醇(110mL)以及水(55mL)混合。加入单水合氢氧化锂(0.962g； 22.9mmol)。在氮气环境下搅拌混合物，并在40°C加热22小时。使混合物 冷却，然后在减压下浓缩，以产生黄色胶状物。加入水(50mL)，并搅拌混 合物直到均质。加入氢氯酸(2N)并搅拌，以调整至pH 3。以冰/水浴冷却混 合物。通过过滤收集所产生的沉淀物，并以少量水冲洗(10mL)。在真空下 干燥材料，以产生白色固体的7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸 (4.90g)。

步骤E：3-碘代-4-硝基-1H-吲唑的制备：在氮气下将在N，N-二甲基甲酰 胺(600mL)中的4-硝基-1H-吲唑(50.0g；306mmol)溶液冷却至5°C并搅拌。 加入粉末状的氢氧化钾(68.8g；1226mmol)。在2小时的期间内，将在 DMF(200mL)中的碘(156g；613mmol)溶液缓慢地加至反应混合物，并将温 度维持在5以及10°C之间。将混合物在25°C搅拌24小时。加入额外的碘 (39.0g；153.2mmol)以及氢氧化钾(17.2g；306.5mmol)。将混合物在25°C另 外搅拌12小时。将反应混合物加至重亚硫酸钠(10%溶液；3300mL)水溶液 中并搅拌。通过过滤收集所产生的沉淀物，并用水冲洗。在真空箱中在40°C 干燥材料。将材料溶解于二氯甲烷/甲醇(10:1；1.5L)中，并经由硅藻土过滤， 以除去无机杂质。在真空下浓缩溶液以产生黄色固体的3-碘代-4-硝基-1H- 吲唑(75g)。

步骤F：1-苄基-3-碘代-4-硝基-1H-吲唑的制备：在氮气下将3-碘代-4- 硝基-1H-吲唑(0.50g；1.73mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)并搅拌。加入 碳酸钾(0.478g；3.46mmol)，接着加入溴甲苯(0.325g；1.90mmol)。将混合 物在25°C搅拌16小时。将混合物加至水(50mL)以及醋酸乙酯(50mL)中并 搅拌。将混合物转置至分离漏斗中，并进行相分离。用硫酸钠干燥醋酸乙酯 相，将其过滤以及在真空下浓缩。通过硅胶色谱以己烷/醋酸乙酯(5:1)洗提而 纯化粗产物。在真空下浓缩包含产物的部分，以产生黄色油状物的1-苄基-3- 碘代-4-硝基-1H-吲唑(456mg)。

步骤G：1-苄基-3-碘代-1H-吲唑-4-胺的制备：将1-苄基-3-碘代-4-硝基 -1H-吲唑(340mg；0.897mmol)溶解于乙醇(8mL)以及水(2mL)的混合物中。 加入氯化铵(24mg；0.45mmol)以及铁粉(501mg；8.97mmol)，并在氮气下 搅拌混合物，并加热至75°C达4小时。使混合物冷却，用醋酸乙酯(50mL) 稀释，并经由硅藻土垫过滤。在减压下浓缩溶液，以产生淡黄色油状物的1- 苄基-3-碘代-1H-吲唑-4-胺(313mg)。

步骤H：N-(1-苄基-3-碘代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在干氮气环境下，将7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(150mg；0.635mmol)混悬于二氯甲烷(2mL)中，并搅拌。 加入在二氯甲烷(0.35mL)中的2N草酰氯(0.698mmol)溶液。加入催化量的二 甲基甲酰胺(1滴)。搅拌混合物直到已停止沸腾(30分钟)。加入在二氯甲烷(2 mL)中的1-苄基-3-碘代-1H-吲唑-4-胺(步骤G的产物)(222mg；0.635mmol) 溶液。加入二异丙基乙胺(213mg；0.29mL；1.65mmol)，并在氮气环境下 在密封容器中将混合物搅拌24小时。形成浓混悬液。用二乙醚(20mL)稀释 混合物，并通过过滤收集固体。用醚以及水冲洗固体，然后在真空下干燥。 这产生了灰白色固体的期望产物，N-(1-苄基-3-碘代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧 基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(139mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z= 568.1(M+H)。

实施例2

N-(1-苄基-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：1-苄基-3-乙基-4-硝基-1H-吲唑的制备：在干氮气环境下将二乙基锌(1.6mL,1.60mmol；1摩尔于己烷中)溶液加至在二噁烷(4.0mL)中的1- 苄基-3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(304mg,0.802mmol)(如实施例1、步骤E-F中 所制备)以及1,1'-双(二苯基磷基)二茂铁-钯(II)二氯化合物-二氯甲烷络合物 (196mg,0.241mmol)的混合物中，并用磁力搅拌。将混合物在回流下加热2 小时。使其冷却之后，加入甲醇(1mL)，接着加入二氯甲烷(30mL)，并将混 合物搅拌30分钟。将混合物转置入分离漏斗中，并用水冲洗(30mL)。通过 硫酸镁干燥有机相，将其过滤以及在真空下浓缩。通过二氧化硅管柱色谱纯 化粗产物，所述纯化是用己烷中的15-20%醋酸乙酯洗提。在减压下浓缩包 含产物的部分，以产生1-苄基-3-乙基-4-硝基-1H-吲唑(46mg)。

步骤B：1-苄基-3-乙基-1H-吲唑-4-胺的制备：将1-苄基-3-乙基-4-硝基 -1H-吲唑(46.0mg,0.164mmol)、铁粉(91.3mg,1.64mmol)以及氯化铵(4.4mg, 0.082mmol)的混合物在4:1的乙醇与水(5mL)的混合物中搅拌，并加热至 85°C达60分钟。在减压下除去溶剂。加入醋酸乙酯(4mL)以及三乙胺(1mL)， 并将混合物在85°C加热15分钟。冷却之后，经由玻璃纤维滤纸过滤混合物， 用甲醇、二氯甲烷以及醋酸乙酯润洗。在减压下浓缩滤液，以提供油状物的 1-苄基-3-乙基-1H-吲唑-4-胺(40mg)。

步骤C：N-(1-苄基-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将无水N，N-二甲基甲酰胺(5μL)加至在密封小 瓶中的在干二氯甲烷(1.5mL)中的7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 羧酸(32.1mg,0.136mmol)(如实施例1、步骤A-D中所制备)的磁性搅拌混悬 液。使用冰浴将搅拌混合物冷却至5°C。加入草酰氯(86.8μL,0.174mmol； 2M于二氯甲烷中)溶液，并将混合物搅拌10分钟，偶尔使所产生的气体排 出。将1-苄基-3-乙基-1H-吲唑-4-胺(40mg,0.159mmol)以及三乙胺(30.2μL, 0.217mmol)加至所产生的溶液中。使混合物回温至室温，并搅拌16小时。 在氮气流下将混合物蒸发至干燥。使用制备薄层色谱纯化所产生的残余物， 所述纯化是用在二氯甲烷中的5%甲醇洗提。以第二次的制备薄层色谱进一 步纯化材料，所述纯化是用在氯仿中之8%甲醇(氯仿含有0.5%氢氧化铵溶液) 洗提，以提供N-(1-苄基-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(12mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=470.3(M+H)。

实施例3

N-(1-苄基-3-环丙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：1-苄基-4-硝基-1H-吲唑的制备：在干氮气下将碳酸钾(1.69g； 12.3mmol)以及溴甲苯(1.15g；6.74mmol)加至在无水DMF(15mL)中的4- 硝基-1H-吲唑(1.00g；6.13mmol)溶液中。将混合物在室温下搅拌24小时。 加入水(50mL)，并用醋酸乙酯萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取 物，并将其过滤。在减压下除去溶剂，以产生棕色固体，其为两种区域异构 体的混合物。通过二氧化硅(Biotage SNAP管柱，100g)色谱分离所需的异构 体，以己烷/醋酸乙酯(20:1至10:1至5:1)洗提。所需的(N1)区域异构体是第 一个被洗提出的。在减压下蒸发包含期望产物的部分，以产生黄色固体的1- 苄基-4-硝基-1H-吲唑(730mg)。

步骤B：1-苄基-3-溴-4-硝基-1H-吲唑的制备：将溴(265mg,1.66mmol) 加至在反应小瓶中的在醋酸(5mL)中的1-苄基-4-硝基-1H-吲唑(350mg,1.38 mmol)溶液。密封反应小瓶，并加热至80°C，以磁力搅拌2小时。使混合物 冷却。加入饱和碳酸氢钠水溶液(足以让混合物到达pH 8)。通过过滤收集所 产生的固体，并用水冲洗。在真空下干燥材料，以产生1-苄基-3-溴-4-硝基-1H- 吲唑(455mg)。

步骤C：1-苄基-3-环丙基-4-硝基-1H-吲唑的制备：将反应小瓶加入1- 苄基-3-溴-4-硝基-1H-吲唑(100mg,0.301mmol)、环丙基硼酸(33.6mg,0.391 mmol)以及磷酸钾(192mg,0.903mmol)。加入甲苯(1.5mL)以及水(0.1mL)。 以氩清洗混合物30分钟。加入醋酸钯(II)(3.38mg,0.0151mmol)以及三环己 基膦(8.44mg,0.0301mmol)。以氩清洗反应容器并将其密封。在100°C加热 混合物24小时。经由玻璃纤维滤纸过滤混合物，用醋酸乙酯以及甲醇冲洗， 接着在减压下浓缩。通过二氧化硅制备色谱纯化材料，所述纯化是用己烷/ 醋酸乙酯(5:1)洗提。分离含有期望产物的条带，并在减压下浓缩，以产生1- 苄基-3-环丙基-4-硝基-1H-吲唑(60.5mg)。

步骤D：1-苄基-3-环丙基-1H-吲唑-4-胺的制备：将1-苄基-3-环丙基-4- 硝基-1H-吲唑(60.0mg,0.205mmol)、铁粉(114mg,2.05mmol)以及氯化铵 (10.9mg,0.205mmol)加至反应烧瓶中。加入乙醇(0.8mL)以及水(0.2mL)， 并将混合物在85°C加热，并搅拌60分钟。在减压下除去溶剂。加入醋酸乙 酯(0.8mL)以及三乙胺(0.2mL)，并在60°C加热混合物10分钟。经由玻璃纤 维滤纸过滤混合物，以甲醇以及醋酸乙酯冲洗。在减压下浓缩滤液。通过制 备色谱纯化材料，所述纯化是用在二氯甲烷中的3%甲醇(含有0.5%氢氧化铵 溶液)洗提，以产生1-苄基-3-环丙基-1H-吲唑-4-胺(36mg)。

步骤E：N-(1-苄基-3-环丙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将N，N-二甲基甲酰胺(5μL)加至以磁力搅拌的 在二氯甲烷(1mL)中的7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(29.5mg, 0.125mmol)(如实施例1、步骤A-D中所制备)冰混悬液中，接着加入草酰氯 (79.7μL,0.159mmol；2M溶液于二氯甲烷中)。将混合物在密封的小瓶中搅 拌，并使其回温至室温。偶尔让小瓶排气，以使气体排出。30分钟之后，加 入在二氯甲烷中的1-苄基-3-环丙基-1H-吲唑-4-胺(35.0mg,0.133mmol)溶 液，接着加入三乙胺(27.8μL；0.199mmol)。将混合物搅拌24小时，然后在 减压下浓缩。通过制备薄层色谱纯化材料，所述纯化是用在二氯甲烷中的 10%甲醇洗提。以己烷/醋酸乙酯(3:1)洗提而进行进一步的纯化。分离所需的 条带并将其浓缩，以产生N-(1-苄基-3-环丙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(17.5mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=482.3 (M+H)。

实施例4

N-(1-苄基-5-氯代-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：1-苄基-5-氯代-3-乙基-1H-吲唑-4-胺的制备：将1-苄基-3-乙基 -1H-吲唑-4-胺(20.0mg,0.0796mmol)(如同实施例2、步骤A-B中所制备)、 N-氯琥珀酰亚胺(12.8mg,0.0955mmol)以及乙腈(0.4mL)加至反应小瓶中。 密封反应小瓶并在60°C加热，以磁力搅拌4小时。将混合物在室温下搅拌 16小时。在氮气流下除去溶剂。使用二氧化硅制备薄层色谱纯化所产生的材 料，所述纯化是用在氯仿中的5%甲醇(含有0.5%氯化铵溶液)洗提。所需的 氯化作用产物，1-苄基-5-氯代-3-乙基-1H-吲唑-4-胺(MS,APCI,m/z=286.1, M+H)被分离为下游的洗提成分(8.7mg)。

步骤B：N-(1-苄基-5-氯代-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将N，N-二甲基甲酰胺(1μL)加至以磁力搅 拌的在二氯甲烷(1mL)中的7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸 (6.76mg,0.0286mmol)(如实施例1、步骤A-D中所制备)冰混悬液中，接着 加入草酰氯(18.3μL,0.0365mmol；2M溶液于二氯甲烷中)。使混合物回温 至室温，偶尔排气以使气体排出。搅拌30分钟之后，加入在二氯甲烷(0.5mL) 中的1-苄基-5-氯代-3-乙基-1H-吲唑-4-胺(8.70mg,0.0304mmol)溶液。将混合 物搅拌60分钟，然后在减压下浓缩。使用二氧化硅制备薄层色谱纯化材料， 所述纯化是用在二氯甲烷中的5%甲醇洗提，以产生N-(1-苄基-5-氯代-3-乙 基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(5.4mg)。 MS(APCI)，正扫瞄，m/z=504.3(M+H)。

实施例5

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：2-(溴甲基)-6-甲基吡啶的制备：在干氮气环境下，将三苯基膦 (1278mg,4.87mmol)以及四溴化碳(1616mg,4.87mmol)加至在二氯甲烷(16 mL)中的(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(400mg,3.25mmol)冰溶液中。将混合物搅拌 1小时。在减压下除去溶剂，并通过二氧化硅色谱纯化残余物，所述纯化是 用在二氯甲烷中的2-4%甲醇洗提，以产生油状物的2-(溴甲基)-6-甲基吡啶 (402mg)。

步骤B：3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：在干 氮气下，将2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(122mg,0.656mmol)以及碳酸钾(165mg, 1.19mmol)加至在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的3-碘代-4-硝基-1H-吲唑 (172mg,0.596mmol)(如实施例1、步骤E中所制备)溶液中，并以磁力搅拌。 在室温下将混合物搅拌3天。用水(20mL)稀释反应混合物，并萃取至醋酸 乙酯中。结合有机相，以饱和氯化钠溶液冲洗，用硫酸钠干燥，过滤以及在 减压下浓缩。使用二氧化硅制备色谱纯化所产生的材料，所述纯化是用己烷 /醋酸乙酯(3:1)洗提，以产生3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲 唑(213mg)。

步骤C：1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备：将 3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(216mg,0.548mmol)以及 三氟(乙烯基)硼酸钾(156mg,1.64mmol)加至反应小瓶中。加入异丙醇(2mL) 以及四氢呋喃(0.5mL)。以氩气泡通过混合物20分钟。加入三乙胺(229μL, 1.64mmol)以及1,1'-双(二苯基磷基)二茂铁-钯(II)二氯化合物-二氯甲烷络合 物(44.8mg,0.0548mmol)。密封小瓶，并将混合物在90-100°C加热3小时。 使混合物冷却，并经由玻璃纤维滤纸过滤，用醋酸乙酯冲洗。在减压下浓缩 溶液。将残余物溶解于氯仿(30mL)中，并用水冲洗(10mL)。通过硫酸镁干 燥溶液，将其过滤以及在减压下浓缩，以产生油状物的1-((6-甲基吡啶-2-基) 甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(141mg)。

步骤D：3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：在氢 气下将1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(161mg,0.547 mmol)以及20%氢氧化钯碳(38.4mg,0.0547mmol)的混合物在甲醇(3mL)搅 拌3小时。以甲醇稀释混合物，并经由玻璃纤维滤纸过滤。在减压下浓缩滤 液，以产生3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(142mg)。

步骤E：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将N，N-二甲基甲酰胺加至在二氯甲烷(0.6mL)中的咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(36.5mg,0.225mmol)搅拌混悬液中。加入草酰氯(84.5 μL,0.169mmol)，并在密封容器中搅拌混合物，并以冰冷却。将冰除去，并 将混合物搅拌3小时，偶尔排气以使气体流出。加入二异丙基乙胺(21.6μL, 0.124mmol)以及3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(30mg, 0.113mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。使用制备薄层色 谱纯化材料，所述纯化是用在二氯甲烷中的10%甲醇(含有0.5%氢氧化铵溶 液)洗提。以在醋酸乙酯中的5%甲醇(含有0.5%氢氧化铵溶液)洗提以进行第 二次纯化，以提供N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(12.5mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=411.3(M+H)。

实施例6

N-(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

步骤A：2-甲氧基-6-甲基烟碱酸甲酯的制备：在氮气下将碳酸银(9.00g, 32.7mmol)以及甲基碘(6.11mL,98.0mmol)加至在氯仿(160mL)中的2-羟基 -6-甲基烟碱酸(5.00g,32.7mmol)搅拌混合物中。在65°C加热反应混合物16 小时。使混合物冷却，并经由硅藻过滤，并在减压下浓缩滤液，以产生 2-甲氧基-6-甲基烟碱酸甲酯(5.60g)，其不经纯化而使用。

步骤B：(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇的制备：在氮气下将在无水四 氢呋喃(155mL,30.9mmol)中的2-甲氧基-6-甲基烟碱酸甲酯(5.60g,30.9 mmol)溶液在冰浴中冷却。加入在四氢呋喃中为泥状的氢化锂铝(1.23g,30.9 mmol)，并在冰浴中冷却混合物并搅拌75分钟。以四氢呋喃(30mL)稀释反 应混合物。加入一些硅藻接着加入十水合硫酸钠以淬灭。过滤混合物， 并在真空下浓缩，以产生(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(4.7g)，其不经纯 化而使用。

步骤C：3-(溴甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶的制备：将三苯基膦(12.1g,46.0 mmol)加至在二氯甲烷(150mL)中的(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(4.7g, 30.7mmol)溶液中。将混合物在冰浴冷却，并在氮气下搅拌。加入四溴化碳 (15.3g；46.0mmol)，并将混合物搅拌90分钟。在减压下浓缩混合物，并使 用二氧化硅管柱色谱并用二氯甲烷/己烷(1:1)洗提而进行纯化，以产生3-(溴 甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶(2.0g)。

步骤D：3-碘代-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：将3-(溴甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶(500mg,2.314mmol)以及3-碘代-4- 硝基-1H-吲唑(668.8mg,2.314mmol)(如实施例1、步骤E中所制备)的混合物 溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(11.6mL)中并在氮气环境下搅拌。加入碳酸钾 (479.7mg,3.471mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。用水(50mL)稀 释混合物，并萃取至醋酸乙酯中。用盐水冲洗合并的有机萃取物，并用硫酸 钠干燥。过滤溶液以及在减压下浓缩，以产生3-碘代-1-((2-甲氧基-6-甲基吡 啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.0g)，其不经纯化而使用。

步骤E：1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备：在氩气下搅拌在4:1异丙醇/四氢呋喃(10mL)混合物中的3-碘代 -1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(982mg,2.31mmol)溶 液。将氩以气泡通过溶液20分钟。将三乙胺(968μL,6.94mmol)、1,1'-双(二 苯基磷基)二茂铁-钯(II)二氯化合物-二氯甲烷络合物(189mg,0.231mmol)以 及三氟(乙烯基)硼酸钾(659mg,6.94mmol)加至溶液中。在90°C加热反应混 合物24小时。使混合物冷却，然后经由硅藻过滤，用醋酸乙酯润洗。在 减压下浓缩滤液。将材料溶解于醋酸乙酯中(50mL)，将其转置入分离漏斗 中，并用水以及盐水冲洗。用硫酸钠干燥溶液，将其过滤以及在减压下浓缩。 使用二氧化硅管柱色谱纯化材料，所述纯化是用在己烷中的15-20%醋酸乙 酯洗提，以产生1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲 唑(395mg)。

步骤F：3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(395mg, 1.22mmol)以及氢氧化钯碳(171mg,0.244mmol；20%)加至氢化作用烧瓶中。 将甲醇(6mL)与小量的二氯甲烷一起加入。将反应烧瓶排空，并在于氢气下 在40psi于Parr装置上摇晃7小时之前以氮清洗。以硅藻土过滤混合物，以 甲醇润洗，并在减压下浓缩滤液。使用二氧化硅制备薄层色谱纯化材料，所 述纯化是用在二氯甲烷中的10%甲醇(含有0.5%氢氧化铵溶液)洗提。使用二 氧化硅管柱色谱进行进一步的纯化，所述纯化是用在二氯甲烷中的1%甲醇 (含有0.5%氢氧化铵溶液)洗提，以提供3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3- 基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(108mg)。一些材料被分离，其中硝基没有被完全还 原(186mg)。将此材料溶解于乙醇(3mL)中。加入铁粉(318mg；5.70mmol) 以及氯化铵(15.2mg；0.285mmol)，并在回流下将混合物加热1小时。使混 合物冷却，并经由玻璃纤维滤纸过滤，以乙醇润洗。在减压下浓缩溶液，并 使用制备薄层色谱纯化，所述纯化是用在二氯甲烷中的2%甲醇(含有0.25% 氢氧化铵溶液)洗提，以提供额外的108mg的3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡 啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。

步骤G：N-(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐的制备：将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸 (118mg,0.729mmol)加至二氯甲烷(4mL)以及亚硫酰氯(1mL；13.7mmol)的 混合物中。在钝气中将混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩混合物。将混 悬于四氢呋喃(4mL)以及1,2-二氯乙烷(4mL)中的3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲 基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺加至此材料中。在钝气中将混合物加热并在 75°C搅拌30分钟。使其冷却之后，在分离漏斗中用二氯甲烷(30mL)稀释混 合物。以碳酸氢钠水溶液冲洗溶液，用硫酸钠干燥，将其过滤以及在减压下 浓缩。使用二氧化硅管柱色谱纯化材料，所述纯化是用在二氯甲烷中的5% 甲醇(含有0.5%氢氧化铵溶液)洗提，以产生N-(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡 啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(57.6mg)。MS (APCI)，正扫瞄，m/z=441.2(M+H)。通过溶解于甲醇以及二氯甲烷的混合 物中，接着加入1滴一浓盐酸，而将一部分的此材料(8.5mg)转变成二盐酸 盐：N-(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺-二盐酸盐。在减压下除去溶剂，以产生所需的盐类(9.9 mg)。

实施例7

N-(3-乙基-1-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺三盐酸盐

步骤A：N-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺的制备：根据实施例39、步骤H的方法制备。

步骤B：4-(2-(3-((3-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：将4-(2-溴乙基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯(30.4mg；0.104mmol)以及氢氧化铯水合物(17.4mg；0.104 mmol)加至在干DMF(0.5mL)中的N-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲 唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(40.0mg；0.104mmol)溶液中。将混合物 在氮气环境下搅拌30分钟。过滤混合物，以甲醇以及醋酸乙酯冲洗，并在 减压下除去溶剂。通过二氧化硅制备薄层色谱纯化残余物(两种区域异构体 的混合物)，所述纯化是用在二氯甲烷中的10%甲醇洗提。伴随一些替代的 异构体一起分离出所需的异构体4-(2-(3-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲 酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

步骤C：N-(3-乙基-1-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺三盐酸盐的制备：将三氟醋酸(1mL)加至 在二氯甲烷(1mL)中的4-(2-(3-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨 基)-1H-吲唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(21.5mg； 0.0360mmol)溶液中。将混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并将残余 物溶解于甲醇以及二氯甲烷的混合物中。加入氢氧化铵溶液以中和。通过二 氧化硅制备薄层色谱纯化材料，所述纯化是用在二氯甲烷中的15%甲醇(含 有0.5%氢氧化铵溶液)洗提。将所分离出的产物溶解于甲醇以及醋酸乙酯的 混合物中，并以氯化氢(1mL；2M于醚中)处理。在减压下、接着在高度真 空下除去溶剂，以产生N-(3-乙基-1-((1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺三盐酸盐(9.5mg)。MS(APCI)， 正扫瞄，m/z=498.3(M+H)。

实施例8

N-(1-((1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐

步骤A：N-(1-((1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将4-(溴甲 基)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷(20.2mg,0.104mmol)以及氢氧化铯水合物 (17.4mg,0.104mmol)加至在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的N-(1-((1H-吡唑 -3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(40mg,0.104 mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物16小时，将其过滤、由甲醇以及醋酸乙 酯冲洗，并在氮气流下浓缩。使用二氧化硅制备薄层色谱纯化所产生的材料， 所述纯化是用在二氯甲烷中的10%甲醇洗提。所分离出的产物(22.5mg)为 7:3的两种区域异构体混合物，N-(1-((1-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲 基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺以 及N-(1-((1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺。此材料为混合物而继续下一个步骤。

步骤B：N-(1-((1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐的制备：将氯化氢(4M于1,4-二噁烷 中；0.5mL；2mmol)加至在四氢呋喃(1mL)中的从步骤A所获得的混合物 (22.5mg；0.0450mmol)的溶液中。将混合物搅拌3小时，然后在氮气流下蒸 发。将残余物溶解于甲醇以及二氯甲烷的混合物中，并通过加入氢氧化铵溶 液而中和。使用二氧化硅制备薄层色谱进行纯化，所述纯化是用在二氯甲烷 中的15%甲醇(含有0.5%氢氧化铵溶液)洗提。分离出所需的异构体，将其溶 解于二氯甲烷以及甲醇的混合物中，并以氯化氢(2M于醚中)处理，以转变 成盐类：N-(1-((1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(13.3mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z= 460.2(M+H)。

实施例9

N-(1-((6-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

步骤A：2-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备：将碳酸铯(79.0mg,0.242 mmol)加至在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶-2-基) 甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(实施例17，步骤A；50mg, 0.121mmol)以及2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸盐(71mg,0.297mmol)溶 液中。将混合物加热至80-85°C达90分钟。使混合物冷却之后，用醋酸乙 酯以及甲醇稀释混合物，将其过滤以及在氮气流下浓缩。使用二氧化硅制备 薄层色谱纯化材料，所述纯化是用在醋酸乙酯中的5%甲醇以及1%三乙胺洗 提，以产生21.9mg(33%)的产物。

步骤B：N-(1-((6-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐的制备：将氯化氢(1mL；4M于二噁烷 中)加至在醋酸乙酯中的2-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H- 吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(21.9mg,0.0394mmol) 溶液中。将混合物搅拌30分钟，并在减压下除去溶剂，以产生N-(1-((6-(2- 氨基乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰 胺二盐酸盐(14.3mg；69%)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=456.1(M+H)。

实施例10

N-(1-((6-(3-氨基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

步骤A：3-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯的制备：将碳酸铯(79.0mg,0.242 mmol)加至在N，N-二甲基乙酰胺(2.0mL)中的N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶-2-基) 甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(50mg,0.121mmol)(如同实 施例17、步骤A中所制备)以及3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸盐(107mg, 0.422mmol)溶液中。将混合物在80-85°C加热90分钟。使混合物冷却，并 用醋酸乙酯以及甲醇稀释。过滤混悬液，并在氮气流下浓缩。使用二氧化硅 制备薄层色谱纯化材料，所述纯化是用在醋酸乙酯中的5%甲醇以及1%三 乙胺洗提，以产生产物(17.2mg)。

步骤B：N-(1-((6-(3-氨基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐的制备：将氯化氢(1mL；4M于二噁烷 中)加至在醋酸乙酯中的3-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H- 吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(17.2mg,0.0302mmol) 溶液中。将混合物搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，以产生N-(1-((6-(3-氨 基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺 二盐酸盐(11.6mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=470.1(M+H)。

实施例11

N-(1-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

将甲醛(0.55mg,0.01mmol；30%于水中)以及三乙氧基硼氢化钠(20mg, 0.092mmol)加至在二氯甲烷(1mL)中的N-(1-((6-(3-氨基丙氧基)吡啶-2-基)甲 基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐(10mg,0.018 mmol)搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后过滤，用二氯甲 烷以及甲醇润洗。在氮气流下浓缩溶液。使用二氧化硅制备薄层色谱纯化残 余物，所述纯化是用在二氯甲烷中的15%甲醇以及0.5%氢氧化铵洗提，以 提供所需的产物(游离碱形式)，其溶解于甲醇/二氯甲烷中，并以于醚中(0.5 mL)的1M氯化氢处理。减压浓缩混合物，并在高度真空下干燥，以产生 N-(1-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐(1.7mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=498.1 (M+H)。

实施例12

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

步骤A：3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸的制备：将氢氧化锂(21.3mg,0.89mmol)加至在THF/ 水(6mL/1mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲 酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(430mg,0.891mmol)(实施例23)溶液中。 在70°C加热混合物，并在密封管中搅拌2小时。使混合物冷却，并加入氯 化氢(0.45mL，4M于二噁烷中)。在减压下除去溶剂，以产生产物以及氯化 锂(410mg)的混合物，其在下一个步骤中直接进行。

步骤B：4-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：将哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (24.6mg,0.132mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.6 mg,0.16mmol)、1-羟基苯并三唑(22.3mg,0.165mmol)以及三乙胺(23.0μL, 0.165mmol)加至在干DMF(0.55mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸(50mg,0.110mmol)溶 液中。将混合物在室温下搅拌12小时，用二氯甲烷以及甲醇稀释，并将其 过滤。在氮气流下浓缩滤液。使用制备薄层色谱纯化残余物，所述纯化是用 在二氯甲烷中的8%甲醇以及0.5%氢氧化铵洗提，以产生产物(10.2mg)。

步骤C：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐的制备：将氯化氢(1mL；4M于 二噁烷中)加至在醋酸乙酯(1mL)中的4-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (10.2mg,0.0164mmol)溶液中，并将混合物搅拌45分钟。在减压下除去溶剂， 并在高度真空下干燥，以产生N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)-7-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐(9.5mg)。MS (APCI)，正扫瞄，m/z=523.3(M+H)。

实施例13

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

将过量的三乙氧基硼氢化钠以及甲醛溶液加至在二氯甲烷/甲醇(1∶1； 1mL)中的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-羰 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐(实施例12；5mg,0.0084mmol)溶液 中。在室温下搅拌混合物2小时。再加入过量的三乙氧基硼氢化钠以及甲醛 溶液，并将混合物额外搅拌0.5小时。在氮气流下浓缩混合物，并使用二氧 化硅制备薄层色谱纯化残余物，所述纯化是用在二氯甲烷中的15%甲醇以及 0.5%氢氧化铵洗提，以提供了所需的产物(游离碱形式)。将此材料溶解于甲 醇中并过滤。将氯化氢(1mL；2M于醚中)加至滤液中，并在氮气流下将溶 剂蒸发成残余的薄膜。在高度真空下干燥材料，以产生N-(3-乙基-1-((6-甲基 吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 羧酰胺二盐酸盐(3.3mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=537.3(M+H)。

实施例14

N(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

步骤A：N-(1-((6-(1,2-二羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将N-甲基吗啉N-氧化物(44mg,0.19 mmol)加至在丙酮/水(2mL/0.5mL)中的N-(3-乙基-1-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(实施例24，步骤B；40mg, 0.095mmol)溶液中，接着加入四氧化锇(2.5%于叔丁醇中，15μL)。将混合 物搅拌1小时，然后通过加入硫代硫酸钠的饱和溶液(1mL)而淬灭。在减压 下浓缩混合物以除去丙酮，并用二氯甲烷以及饱和的氯化钠溶液(5mL)稀 释。进行相分离，并用二氯甲烷/异丙醇(10:1；2x10mL)萃取水相。用硫酸 钠干燥合并的有机相，将其过滤以及减压浓缩，以产生产物(40mg)。

步骤B：N-(3-乙基-1-((6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将高碘酸钠溶液(202μL,0.13mmol；0.65M于 水中)逐滴地加至在二氯甲烷(1mL)中的硅胶(200mg)浆料中。搅拌浆料10 分钟，并以刮勺将其分离为细致的浆料。对此缓慢地加入在二氯甲烷(1mL) 中的N-(1-((6-(1,2-二羟基乙基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(40mg,0.088mmol)。将浆料搅拌30分钟，然后过滤， 并用二氯甲烷(5mL)冲洗。减压浓缩溶液，以提供所需的产物(28mg)。

步骤C：4-((6-((3-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.5 mg,0.0565mmol)加至在1:1二氯甲烷/甲醇(1mL)混合物中的N-(3-乙基 -1-((6-甲酰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(20 mg,0.0471mmol)以及三乙氧基硼氢化钠(49.9mg,0.236mmol)混合物中。在 室温下搅拌混合物30分钟。在减压下除去溶剂，并使用二氧化硅制备薄层 色谱纯化残余物，所述纯化是用在二氯甲烷中的12%甲醇以及0.5%氢氧化 铵洗提，以产生所需的产物(12.6mg)。

步骤D：N-(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐的制备：将氯化氢(1mL；4M于二噁烷 中)加至在醋酸乙酯中的4-((6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨 基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液中，并搅拌混 合物45分钟。在减压下除去溶剂，并在高度真空下干燥材料，以产生N-(3- 乙基-1-((6-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺二盐酸盐(12mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=495.3(M+H)。

实施例15

N-(3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：6-甲氧基吡啶甲酸甲酯的制备：将碘甲烷(9.16g,64.5mmol)以 及Ag₂CO₃(8.90g,32.3mmol)加至在CHCl₃(100mL)中的6-羟基吡啶羧酸 (4.08g,29.3mmol)中。将反应混合物盖上以避光，将其加热至60°C并搅拌2 天。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤以及浓缩，以提供所需的产 物(4.65g)。

步骤B：(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇的制备：将LAH(1.06g)加至在Et₂O(100 mL)中的6-甲氧基吡啶甲酸甲酯(4.65g,27.8mmol)中。将反应混合物搅拌4 小时。加入硅藻土(10g)，接着加入十水合硫酸钠(5g)。过滤反应混合物并 浓缩，以提供所需的产物(3.36g)。

步骤C：2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶的制备：将四溴化碳(12.0g,36.2mmol) 以及三苯基膦(9.50g,36.2mmol)加至在DCM(30mL)中的(6-甲氧基吡啶-2- 基)甲醇(3.36g,24.1mmol)中。将反应混合物搅拌1小时，将其浓缩并以硅 胶色谱(EtOAc/己烷1:5)，以提供所需的产物(4.23g)。

步骤D：3-碘代-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备： 将K₂CO₃(4.79g,34.7mmol)以及2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(4.20g,20.8mmol) 加至在DMF(40mL)中的3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(5.01g,17.3mmol)中。将反 应混合物搅拌4小时。浓缩反应混合物，以除去DMF，以EtOAc稀释，并 以H₂O以及盐水冲洗。干燥(Na₂SO₄)并浓缩有机相。以硅胶色谱(EtOAc/己 烷1:5)产生所需的产物(5.68g)。

步骤E：1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备： 将乙烯基三氟硼酸钾(1.30g,9.69mmol)、三乙胺(1.31g,12.9mmol)以及1,1'- 双(二苯基磷基)二茂铁-钯(II)二氯化合物-二氯甲烷络合物(0.264g,0.323 mmol)加至在IPA/THF(40mL/10mL)中的3-碘代-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲 基)-4-硝基-1H-吲唑(2.65g,6.46mmol)中。将反应混合物加热至回流并搅拌 16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩，以除去溶剂。以EtOAc(100mL) 溶解残余物，并用饱和NH₄Cl、H₂O以及盐水冲洗。干燥(Na₂SO₄)并浓缩溶 液，以提供所需的产物(1.89g)。

步骤F：3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将 Pd(OH)₂/C(20wt%,400mg)加至在MeOH(60mL)中的1-((6-甲氧基吡啶-2-基) 甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(1.89g,6.09mmol)中。以N₂清洗反应混合物， 并装入H₂(45psi)。在45分钟之后，将H₂重新装填至反应混合物中达45psi。 在5小时之后，停止反应。经由硅藻过滤反应混合物，以MeOH(200mL) 冲洗以及浓缩，以提供所需的产物(1.36g)。

步骤G：N-(3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将亚硫酰氯(2mL)加至在DCM(5mL)中的咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(194mg,1.20mmol)中。将反应混合物搅拌2小时以及 浓缩，以产生粗酰基氯化物HCl盐类，对其加入DCE/THF(2mL/2mL)以及 3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(211mg,0.747mmol)。加 热反应混合物至70°C，并搅拌1小时。以DCM(20mL)稀释反应混合物，并 用饱和NaHCO₃水溶液冲洗。以Na₂SO₄干燥有机溶液，将其过滤以及浓缩。 以硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)提供所需的产物(226mg)。MS(ES+APCI)m/z =427(M+H)。

实施例16

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉子基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐

步骤A:3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将氢氧 化钯(15g,20%wt)加至在EtOH/DCM(300mL/10mL)中的1-((6-甲基吡啶-2- 基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(28.2g,95.8mmol，实施例5，步骤C)中。 以N₂清洗反应物，并以氢充气至45psi。在前30分钟，在反应期间，将反 应再次充气至45psi 4-5次。2小时之后，停止反应，经由硅藻土过滤，将过 滤垫以MeOH/DCM/Et₃N(1L,10:1:1)冲洗。浓缩滤液，并以硅胶色谱(EtOAc/ 己烷1:3)，以提供所需的产物(22.4g)。

步骤B:7-(2-吗啉子基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂的制备

步骤B1:4-(2-吗啉乙氧基)吡啶-2-胺的制备：在密封管中以钠(116mg,5.0 mmol)处理2-吗啉乙醇(2.2g,16.8mmol)，并在室温下搅拌直至均质。加入 4-氯吡啶-2-胺(1.1g,8.9mmol)，并将反应混合物加热至145°C，并在密封管 中搅拌10小时。在用醋酸乙酯以及水稀释之前，将混合物冷却至室温。进 行相分离之后，另外用醋酸乙酯萃取水相两次。在真空下浓缩，提供了黏油， 其需要使用Biotage 40+二氧化硅管柱并以10%甲醇/二氯甲烷洗提以进行 纯化，以产生黏油的4-(2-吗啉乙氧基)吡啶-2-胺，其于高度真空下的进一步 干燥之后固化(1.4g)。

步骤B2:7-(2-吗啉子基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将 4-(2-吗啉乙氧基)吡啶-2-胺(1.37g,6.14mmol)溶解于在250mL圆底烧瓶中 的乙醇(20mL)中。加入2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(5%于苯中；30mL；来自 Toronto Research Chemicals Inc.的商业溶液)，并将混合物加热回流，并搅拌 16小时。在真空下浓缩混合物，以产生米黄色固体(1.31g)。使用Biotage二 氧化硅管柱(25+)纯化此材料，所述纯化是用800mL的50-100%梯度的醋酸 乙酯/己烷洗提，接着转换成以400mL的10%甲醇/二氯甲烷洗提。在转换成 甲醇/二氯甲烷之后，清楚地洗提出产物，以产生白色固体的7-(2-吗啉子基 乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1g)。

步骤B3:7-(2-吗啉子基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂的制备：将 7-(2-吗啉子基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1g,3.13mmol)溶解于 四氢呋喃/水(4:1，0.5M)中。加入单水合氢氧化锂(131mg,3.13mmol)，并在 室温下搅拌混合物16小时。以额外的四氢呋喃稀释混合物，并将其浓缩。 在高度真空下干燥6小时，以产生淡黄色固体的7-(2-吗啉子基乙氧基)咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-羧酸锂(979mg)。

步骤C:N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉子基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将7-(2-吗啉子基乙氧基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(168mg,0.565mmol)、HATU(430mg,1.13mmol)以及 氯化氢(0.14mL，4M于二噁烷中)加至在DMA(4mL)中的3-乙基-1-((6-甲基 吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(158mg,0.593mmol)中。在90°C加热反应16 小时，将反应冷却至室温，经由硅藻土过滤以及浓缩。硅胶色谱 (DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供了游离碱的所需产物。将游离碱溶解于 MeOH(2mL)中，并加入HCl(0.1mL，4M于二噁烷中)。浓缩混合物，以产 生氯化氢盐类的最终产物(50mg)。MS(ES+APCI)m/z=540(M+H)。

实施例17

(S)-N-(3-乙基-1-((6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将氢氯酸(4M于二噁烷中，2mL)加至在THF(6 mL)中的N-(3-乙基-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(210mg,0.492mmol)中。密封反应小瓶，将其加热至80°C并 搅拌24小时。将反应冷却至室温，并加入饱和NaHCO₃水溶液直至pH=7。 在减压下除去THF以及H₂O。以H₂O(20mL)冲洗所产生的固体，并将其在 真空下干燥，以提供所需的产物(198mg)。

步骤B：(R)-叔丁基3-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备：在0°C 将甲烷磺酰氯(58.5mg,0.511mmol)以及三乙胺(56.4mg,0.558mmol)加至在 DCM(2mL)中的(R)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(87mg,0.465mmol)中。 除去冷水浴，并将反应物搅拌30分钟。以5mL DCM稀释反应物，用水以 及盐水冲洗，将其干燥(Na₂SO₄)并浓缩，以产生最终产物(131mg)。

步骤C：(S)-叔丁基3-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备：将(R)-叔丁基3-(甲 基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(20mg,0.076mmol)以及Cs₂CO₃(33mg,0.10 mmol)加至在DMA(2mL)中的N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(21mg,0.051mmol)中。密封反应小瓶，并 将反应加热至90°C，并搅拌6小时。在减压下除去DMA。以EtOAc(20mL) 稀释残余物，以饱和NaHCO₃水溶液(5mL)以及盐水(5mL)冲洗，并将其浓 缩。粗材料(DCM/MeOH 10:0.5)的硅胶色谱提供所需的产物(15mg)。

步骤D：((S)-N-(3-乙基-1-((6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将TFA(0.5mL)加至在DCM(1mL) 中的(S)-叔丁基3-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1- 基)甲基)吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(15mg,0.026mmol)中。将反应混合 物搅拌一小时，然后浓缩。硅胶色谱粗材料(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)， 以提供所需的产物(10mg)。MS(ES+APCI)m/z=482(M+H)。

实施例18

N-(3-乙基-1-((6-((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：(3R,4R)-叔丁基4-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的制备：将 (3R,4S)-叔丁基3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸酯(如同WO 2008/124323中所描述的而制备)以及4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (27mg)的混合物(接近9:1)加至在DMA(2mL)中的N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶 -2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(25mg,0.061mmol； 根据实施例17、步骤A而制备)中。加入Cs₂CO₃(39mg,0.12mmol)，密封反 应小瓶，并将混合物加热至90°C，并搅拌6小时。在减压下除去DMA。以 EtOAc(20mL)稀释残余物，以饱和NaHCO₃水溶液以及盐水冲洗，并将其浓 缩。以硅胶色谱(DCM/MeOH 10:0.5)产生所需的产物(12mg)。(在实施例19、 步骤A中使用也被分离出的非氟化产物)。

步骤B：(N-(3-乙基-1-((6-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将TFA(1mL)加至在 DCM(1mL)中的(3R,4R)-叔丁基4-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰 氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(12mg,0.02 mmol)中。搅拌反应物一小时，并将其浓缩。硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供了所需的产物(7mg)。MS(ES+APCI)m/z=514(M+H)。

实施例19

N-(3-乙基-1-((6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：4-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：在实施例18、步骤A中分 离。

步骤B：N-(3-乙基-1-((6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将TFA(1mL)加至在DCM(1mL)中的 4-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2- 基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3mg,0.02mmol)中。将反应混合物搅拌一小时， 并将其浓缩。硅胶色谱粗材料(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)，以提供所需的 产物(2mg)。MS(ES+APCI)m/z=496(M+H)。

实施例20

N-(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备：将1-(氯甲基)-4- 甲氧基苯(6.16g,39.3mmol)以及K₂CO₃(7.41g,53.6mmol)加至在DMF(60 mL)中的1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.01g,35.7mmol)中。将反应混合物搅拌16 小时，并减压浓缩以除去DMF。以EtOAc(100mL)稀释残余物，以H₂O(30mL) 以及盐水(20mL)冲洗，将其干燥(Na₂SO₄)以及浓缩。硅胶色谱(EtOAc/己烷 1:5)提供了所需的产物(8.31g)。

步骤B：(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的制备：在0°C将氢化锂 铝(1.45g,38.3mmol)加至在THF(100mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4- 羧酸乙酯(8.31g,31.9mmol)中。除去冷浴，并将反应物搅拌3小时。以 Et₂O(200mL)稀释反应混合物，并将硅藻土(10g)加至反应混合物中。将混合 物冷却至0°C，并小心地加入十水合硫酸钠以淬灭反应，将混合物过滤，并 以EtOAc(100mL)冲洗过滤垫，并将其浓缩，以提供所需的产物(5.26g)。

步骤C：4-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑的制备：将亚硫酰氯(8mL) 加至在DCM(20mL)中的(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(5.01g,23.0 mmol)中。搅拌反应混合物3小时以及浓缩，以提供所需的产物(6.37g)。

步骤D：3-碘代-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：将4-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑盐酸盐(2.21g,8.11mmol) 以及K₂CO₃(3.06g,22.1mmol)加至在DMF(20mL)中的3-碘代-4-硝基-1H-吲 唑(2.13g,7.37mmol)中。搅拌反应混合物16小时。以EtOAc稀释反应混合 物，以H₂O以及盐水冲洗，并减压浓缩滤液。硅胶色谱(己烷/EtOAc 5:1)提 供了所需的产物(2.88g)。

步骤E：3-碘代-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将铁(1.29g,23.1mmol)以及NH₄Cl(0.124g,2.31mmol)加至在 EtOH/H₂O(20mL/5mL)中的3-碘代-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲 基)-4-硝基-1H-吲唑(1.13g,2.31mmol)中。将反应混合物加热至80°C，并搅 拌3小时。浓缩反应混合物，并以EtOAc(30mL)以及Et₃N(5mL)稀释。将 反应混合物加热回流30分钟，并经由硅藻过滤，以及由DCM/MeOH(50 mL，10:1)冲洗过滤垫。浓缩滤液，以提供所需的产物(0.89g)。

步骤F：N-(3-碘代-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将亚硫酰氯(3mL)加至在DCM(5mL) 中的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.44g,2.7mmol)中。搅拌反应混合物3小时， 并在真空下浓缩，以产生酰氯的中间体，对其加入3-碘代-1-((1-(4-甲氧基苄 基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.83g,1.8mmol)以及DCE/THF(2 mL/2mL)。将反应混合物加热至80°C达2小时。将反应混合物冷却至室温， 以DCM(20mL)稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)以及盐水(10mL)冲 洗。干燥(Na₂SO₄)以及浓缩有机相。硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)提供了所需 的产物(0.56g)。

步骤G：N-(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将三氟乙烯基硼酸钾(0.20g,1.5 mmol)、三乙胺(0.20g,2.0mmol)以及1,1'-双(二苯基磷基)二茂铁-钯(II)二氯 化合物-二氯甲烷络合物(0.080g,0.098mmol)加至在THF/IPA(1mL/3mL)中 的N-(3-碘代-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(0.59g,0.98mmol)中。将反应混合物在86°C加热，并 搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩并以Et₂O(30mL)研磨， 以产生粗乙烯基产物，对其加入氢氧化钯碳(20%wt,0.27mmol)以及 MeOH(20mL)。以N₂清洗系统三次，并对系统使用H₂气球2小时。经由硅 藻土过滤反应混合物，以MeOH(20mL)冲洗，并将其浓缩，以产生产物(0.32 g)。MS(ES+APCI)m/z=506(M+H)。

实施例21

N-(3-乙基-1-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：乙基N-(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将Et₃SiH(2mL)加至在TFA(2mL)中的N-(3- 乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(320mg,0.633mmol；如同实施例20中所制备)中。将反应混 合物密封，并加热至90°C达3小时。浓缩反应混合物，且硅胶色谱 (MeOH/DCM/NH₄OH 10:1:0.1)提供了所需的产物(176mg)。

步骤B：N-(1-((1-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将(2-溴乙氧 基)(叔丁基)二甲基硅烷(37mg,0.16mmol)、氢氧化铯水合物(17mg,0.10 mmol)以及4埃分子筛(2g)加至在DMF(5mL)中的N-(1-((1H-吡唑-4-基)甲 基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(20mg,0.052mmol) 中。搅拌反应混合物3小时，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化(DCM/MeOH 10:1)， 产生了所需的产物(16mg)。

步骤C：N-(3-乙基-1-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将浓缩氢氯酸(5滴)加至在MeOH(2 mL)中的N-(1-((1-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-乙 基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(15mg,0.028mmol)中。将反应 搅拌3小时并浓缩。硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)产生了所需的产物(8mg)。 MS(ES+APCI)m/z=430(M+H)。

实施例22

N-(3-乙基-1-((1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：(3R,4R)-叔丁基 4-(4-((3-基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶3-3甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的制备：将氢化钠 (7.5mg,0.31mmol)以及(3R,4S)-叔丁基3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧 酸酯(如同WO 2008/124323中所制备)与4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔 丁酯(62mg)的混合物(接近9:1)加至在DMA(5mL)中的N-(1-((1H-吡唑-4-基) 甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺(40mg,0.10mmol；根 据实施例21、步骤A而制备)中。将反应混合物加热至80°C，并搅拌3小时。 减压浓缩混合物，并以硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)产生产物(21mg)。

步骤B：N-(3-乙基-1-((1-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺]的制备：将TFA(1mL)加至在 DCM(2mL)中的(3R,4R)-叔丁基4-(4-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰 氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(7mg,0.01 mmol)中。搅拌反应混合物30分钟，将其浓缩并以硅胶色谱 (DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)产生最终产物(3mg)。MS(ES+APCI)m/z= 487(M+H)。

实施例23

3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯

步骤A：2-氯代-3-氧代丙酸苄酯的制备：将在Et₂O(45mL)中的2-氯醋 酸苄酯(26.8g,141mmol)以及甲酸乙酯(11.6mL,141mmol)溶液逐滴地加至 0°C的叔丁醇钾(141mL,141mmol)中。将反应回温至室温并搅拌16小时。 过滤反应混合物，并以冷的醚(100mL)冲洗。将钾盐溶解于H₂O(50mL)中， 并在冷浴中以浓HCl将溶液酸化至pH=4。以醚萃取溶液，并干燥(MgSO₄) 以及浓缩有机相，以产生粗产物。通过真空蒸馏(90°C，5mm Hg)除去较低 沸点的杂质，并将残余物直接带至下一个步骤。

步骤B：3-苄基7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3,7-二羧酸酯的制备：将2- 氯代-3-氧代丙酸苄酯(6.01g,28.3mmol)加至在t-BuOH(30mL)中的2-氨基异 烟碱酸乙酯(2.35g,14.1mmol)中。将反应加热至75°C，并搅拌4小时。将反 应混合物浓缩，并以硅胶色谱(EtOAc/己烷5:1)提供产物(3.12g)。

步骤C：7-(乙氧基羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸盐酸盐的制备：将钯 碳(10%wt,0.752mmol)加至在EtOH/DCM(30mL/5mL)中的3-苄基7-乙基 咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酸酯(2.12g,6.54mmol)中。以N₂清洗系统，然后 以H₂清洗。对反应混合物使用H₂气球5小时。以硅藻土过滤反应混合物， 以DCM/MeOH/AcOH(10:1:0.1)冲洗，并在减压下浓缩。将氢氯酸(2mL，4M 于1,4-二噁烷中)加至残余物中，其再次在减压下浓缩，以除去AcOH，以产 生其盐酸盐的产物(1.36g)。

步骤D：3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸乙酯的制备：将三乙胺(468mg,4.63mmol)加至在 NMP(10mL)的7-(乙氧基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸盐酸盐(501mg,1.85 mmol)中。混悬液转变为澄清溶液。将2,4,6-三氯苯甲酰氯(474mg,1.94mmol) 逐滴地加至反应混合物中。10分钟之后产生乳状的混悬液。将混合物额外搅 拌30分钟。将3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(444mg,1.67 mmol)一次份地加至反应混合物中。密封混合物，并将其加热至75°C达3小 时。将混合物冷却至室温，并减压浓缩以除去NMP。以EtOAc/H₂O(20mL/10 mL)稀释残余物。以H₂O(5mL)以及盐水(5mL)冲洗有机相，将其干燥(Na₂SO₄) 以及浓缩。硅胶色谱(EtOAc/己烷5:1至10:1)提供了最终产物(665mg)。MS (ES+APCI)m/z=483(M+H)。

实施例24

N-(3-乙基-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：6-((3-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸盐的制备：将1,1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰 基)甲磺酰胺(114mg,0.320mmol)以及三乙胺(35.1mg,0.347mmol)加至在 DMF(6mL)中的N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(110mg,0.267mmol；如同实施例17、步骤A中所制备) 中。密封反应混合物，并将其加热至50°C达16小时。减压除去DMF。以 EtOAc(20mL)稀释残余物，并用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)以及盐水(5mL) 冲洗。浓缩有机层，并通过硅胶色谱(EtOAc)纯化粗材料，以提供所需的产 物(128mg)。

步骤B：N-(3-乙基-1-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将三氟(乙烯基)硼酸钾(36.9mg,0.275mmol)、 1,1'-双(二苯基磷基)二茂铁-钯(II)二氯化合物-二氯甲烷络合物(15.0mg, 0.0184mmol)以及三乙胺(37.2mg,0.367mmol)加至在IPA/THF(3mL/1mL) 中的6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶 -2-基三氟甲磺酸盐(100mg,0.184mmol)中。将反应混合物密封，并加热至 80°C达16小时。将混合物冷却至室温，并减压浓缩。经由硅胶栓过滤残余 物，以EtOAc冲洗。浓缩溶液，以产生产物(72mg)。

步骤C：N-(3-乙基-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将钯碳(10%wt,8mg)加至在MeOH(3mL)中的N-(3- 乙基-1-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺 (11mg,0.026mmol)中。以N₂清洗反应混合物三次，接着以H₂清洗。对反 应混合物使用H₂气球。将混合物搅拌一小时，并以硅胶栓过滤。以MeOH(20 mL)冲洗硅胶栓。在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)纯 化残余物，以产生最终产物(6mg)。MS(ES+APCI)m/z=425(M+H)。

实施例25

N-(3-乙基-1-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将K₂CO₃(7.4mg,0.053mmol)以及碘甲烷(19mg,0.13mmol)加至在 DMF(2mL)中的N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-羧酰胺(11mg,0.027mmol；如同实施例17、步骤A中所制备) 中。将反应混合物搅拌一小时，并在减压下浓缩，以除去DMF。硅胶色谱 (DCM/MeOH 10:1)提供了所需的产物(3mg)。MS(ES+APCI)m/z=427 (M+H)。

实施例26

N-(3-乙基-1-((1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将K₂CO₃(7.4mg,0.053mmol)以及碘乙烷(21mg,0.13mmol)加至在 DMF(2mL)中的N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(11mg,0.027mmol；如同实施例17、步骤A中所制备) 中。将反应混合物搅拌16小时，然后减压浓缩以除去DMF。硅胶色谱 (DCM/MeOH 10:1)产生了最终产物(2mg)。MS(ES+APCI)m/z=441(M+H)， 也分离出O-烷基化产物(见实施例27)。

实施例27

N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

此产物(2mg)在实施例26、步骤A中分离。MS(ES+APCI)m/z=441 (M+H)。

实施例28

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸的制备：将氢氧化锂(21.3mg,0.891mmol)加至在 THF/H₂O(6mL/1mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(430mg,0.891mmol；如同实施例 23中所制备)中。将反应混合物密封，并加热至70°C达2小时。将混合物冷 却至室温，并加入HCl(0.45mL，4M于二噁烷中)。在减压下浓缩混合物， 以产生粗产物(410mg，与LiCl混合)。

步骤B：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(肼羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将肼羧酸叔丁酯(80.0mg,0.605mmol)、 N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(116mg,0.605 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(92.7mg,0.605mmol)以及三乙胺 (66.8mg,0.660mmol)加至在DMF(5mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基) 甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸(250mg,0.550mmol) 中。将反应混合物搅拌过夜，并减压浓缩，以除去DMF。硅胶色谱 (DCM/MeOH 10:1)提供了2-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基)肼羧酸叔丁酯(188mg)，对其加入 TFA/DCM(2mL/3mL)。将混合物搅拌30分钟并浓缩，以产生TFA盐的产 物(156mg)。

步骤C：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1，3，4-噁二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将三甲氧基甲烷(340mg，3.20 mmol)加至N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(肼羰基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(15mg,0.0320mmol)中。将反应混合物密封并加热 至110°C达30分钟。将混合物冷却至室温以及减压浓缩。以硅胶色谱 (DCM/MeOH 10:1)产生了最终产物(5mg)。MS(ES+APCI)m/z=479(M+H)。

实施例29

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

将1,1,1-三乙氧基乙烷(519mg,3.20mmol)加至N-(3-乙基-1-((6-甲基吡 啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(肼羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(15mg, 0.0320mmol；如同实施例28、步骤B中所制备)中。将反应混合物密封，并 加热至110°C达30分钟。将混合物冷却至室温，并减压浓缩。以硅胶色谱 (DCM/MeOH 10:1)产生了最终产物(3mg)。MS(ES+APCI)m/z=493(M+H)。

实施例30

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将氢化锂铝(47.4mg,1.25mmol)加至 在THF(20mL)中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲 酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(201mg,0.417mmol；如同实施例23中所 制备)中。将反应混合物搅拌过夜，以十水合硫酸钠淬灭，经由硅藻土过滤， 并以EtOAc冲洗过滤垫。减压浓缩滤液，以产生产物(156mg)。

步骤B：4-((3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：将甲烷磺酰氯(21 mg,0.18mmol)加至在DCM(3mL)中的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)-7-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(40mg,0.091 mmol)中。将搅拌反应混合物30分钟，以DCM(10mL)稀释，以饱和NaHCO₃水溶液(3mL)以及盐水(3mL)冲洗。减压浓缩有机相为残余物，并对其加入 DMF(2mL)、K₂CO₃(38mg,0.27mmol)以及哌嗪-1-羧酸叔丁酯(51mg,0.27 mmol)。将反应混合物加热至50°C达2小时。减压浓缩混合物以除去DMF。 以硅胶色谱(DCM/MeOH)产生产物(22mg)。

步骤C：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将TFA(1mL)加至在DCM(1mL) 中的4-((3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11mg,0.018mmol)中。搅拌反应混 合物30分钟，然后减压浓缩。硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供 最终产物(6mg)。MS(ES+APCI)m/z=509(M+H)。

实施例31

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将NaBH(OAc)₃(5.0mg,0.024mmol)以及HCHO(为35%水溶液)(2.4mg, 0.079mmol)加至在MeOH/DCM(1mL/0.5mL)中的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶 -2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(4 mg,0.0079mmol；如同实施例30中所制备)中。搅拌反应混合物30分钟， 然后减压浓缩。硅胶色谱(DCM/MeOH/H₄OH 10:1:0.1)提供最终产物(3mg)。 MS(ES+APCI)m/z=523(M+H)。

实施例32

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：(3S,4S)-叔丁基3,4-二羟基吡咯烷-1-羧酸酯的制备：将二碳酸 二叔丁酯(1.69g)以及三乙胺(0.79g)加至在DCM(20mL)中的(3S,4S)-吡咯烷 -3,4-二醇(800mg,7.76mmol)中。搅拌反应混合物3小时，然后减压浓缩。 硅胶色谱(EtOAc/己烷1:1)产生产物(356mg)。

步骤B：(3S,4S)-叔丁基3-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯的制备：将(3S,4S)-叔丁基3,4-二羟基吡咯烷-1-羧酸酯(61mg,0.30mmol)以及叔 丁醇钾(67mg,0.60mmol)加至在THF/t-BuOH(1mL/1mL)中的N-(3-乙基 -1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺 (32mg,0.075mmol；如同实施例74、步骤A中所制备)中。以微波在100°C 加热反应物50分钟，然后减压浓缩。以硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)产生粗 产物(42mg)。

步骤C：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备： 将TFA(1mL)加至在DCM(1mL)中的(3S,4S)-叔丁基3-(3-(3-乙基-1-((6-甲基 吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-4-羟基 吡咯烷-1-羧酸酯(22mg,0.036mmol)中。将反应混合物搅拌一小时，然后减 压浓缩。硅胶色谱(DCM/MeOH/H₄OH 10:1:0.1)提供了所需的产物(10mg)。 MS(ES+APCI)m/z=512(M+H)。

实施例33

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例32的方法，在步骤A中使用(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇而制备。 MS(ES+APCI)m/z=512(M+H)。

实施例34

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将NaBH(OAc)₃(23mg,0.11mmol)以及HCHO(为35%水溶液)(6.5mg, 0.22mmol)加至在MeOH/DCM(1mL/0.5mL)中的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶 -2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(11mg,0.022mmol；如同实施例32中所制备)中。搅拌反应混 合物30分钟，然后减压浓缩。硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供 了最终产物(3mg)。MS(ES+APCI)m/z=526(M+H)。

实施例35

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3R，4R)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将NaBH(OAc)₃(23mg,0.11mmol)以及HCHO(为35%水溶液)(6.5mg, 0.22mmol)加至在MeOH/DCM(1mL/0.5mL)中的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶 -2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(11mg,0.022mmol；如同实施例33中所制备)中。搅拌反应混 合物30分钟，然后减压浓缩。硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供 了所需的产物(3mg)。MS(ES+APCI)m/z=526(M+H)。

实施例36

N-(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸的制备：将氢氧 化钠(1.90g,47.6mmol)加至于二噁烷/H₂O(40mL/20mL)中的(2R,3S)-3-羟基 吡咯烷-2-羧酸(3.12g,23.8mmol)中，接着逐滴滴加于二噁烷(10mL)中的二 碳酸二叔丁酯(6.23g,28.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。以 EtOAc(50mL)稀释反应混合物，并进行相分离。以10%NaOH水溶液(30mL) 冲洗有机层。以浓HCl酸化合并的水相直到pH=2。以DCM萃取水层。干 燥(Na₂SO₄)以及浓缩有机相，以产生粗产物(4.8g)。

步骤B：(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(叔丁基二甲基硅基氧基)吡咯烷-2-羧酸的制备：在0°C将叔丁基二甲基氯硅烷(9.409g,62.43mmol)以及三乙胺 (10.53g,104.0mmol)加至在DMF(30mL)中的(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟 基吡咯烷-2-羧酸(4.812g,20.81mmol)中。除去冷浴，并搅拌反应混合物16 小时。以EtOAc(50mL)以及10%NaOH(30mL)稀释混合物，并进行相分离。 以10%NaOH冲洗有机相。以浓HCl酸化合并的水相，直到pH=2。以DCM 萃取水相。干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩合并的有机相，以产生粗产物6.86 g)。

步骤C：(2S,3S)-叔丁基3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备：在0°C将氢化锂铝(0.754g,19.9mmol)小心地加至在 Et₂O(100mL)中的(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(叔丁基二甲基硅基氧基)吡咯 烷-2-羧酸(6.86g,19.9mmol)中。搅拌反应混合物30分钟，并除去冷浴。持 续在室温下搅拌3小时。以Et₂O(200mL)稀释反应混合物，并冷却回0°C。 加入十水合硫酸钠，直到没有发生进一步的沸腾。过滤混合物，以EtOAc(100 mL)冲洗，并减压浓缩，以产生产物(4.65g)。

步骤D：(2S,3S)-叔丁基3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-((6-((3-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备：将(2S,3S)-叔丁基3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-(羟基甲基) 吡咯烷-1-羧酸酯(62.7mg,0.189mmol)、三苯基膦(54.6mg,0.208mmol)以及 偶氮二甲酸二乙酯(81.9μL,0.208mmol)加至在THF(5mL)中的N-(3-乙基 -1-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(26mg, 0.0630mmol；如同实施例17、步骤A中所制备)混悬液中。混悬液变成澄清 溶液，其搅拌了16小时。减压浓缩反应混合物，且硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1) 提供了与三苯基氧化膦混合的产物(65.6mg)。

步骤E：N-(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将HCl(4M于二噁 烷中，1mL)加至在MeOH(2mL)中的(2S,3S)-叔丁基3-(叔丁基二甲基硅基 氧基)-2-((6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基) 吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(66mg,0.091mmol)中。搅拌反应混合 物一小时。浓缩混合物，且硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供了最 终产物(22mg)。MS(ES+APCI)m/z=512(M+H)。

实施例37

4-(2-(3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物

在0°C将间氯过氧苯甲酸(7.8mg,0.032mmol)加至在DCM(3mL)中的 N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(25mg,0.045mmol；根据实施例45制备) 中。在0°C搅拌反应混合物一小时。减压浓缩反应混合物，且硅胶色谱 (DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供了最终产物(10mg)。MS(ES+APCI)m/z= 569(M+H)。

实施例38

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(((2R，3S)-3-羟基吡咯烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将(2R,3S)-叔丁基3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧 酸酯(97mg,0.29mmol)以及叔丁醇钾(65mg,0.58mmol)加至在 THF/t-BuOH(2mL/2mL)中的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(如同实施例74、步骤A中所制备； 25mg,0.058mmol)中。将反应混合物密封，并在微波反应器中加热至100°C 达2小时。减压浓缩反应混合物，且硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)提供了中间 体，对其加入DCM/TFA(2mL/1mL)。搅拌混合物30分钟，然后在减压下 浓缩。硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供了最终产物(10mg)。MS (ES+APCI)m/z=526(M+H)。

实施例39

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备：将浓硫酸(21.6g,220mmol)加至 在EtOH(100mL)中的1H-吡唑-5-羧酸(8.21g,73.2mmol)中。将反应混合物 加热至80°C达16小时。将混合物冷却至室温，并减压浓缩。以EtOAc稀释 (200mL)残余物，并加入2N NaOH水溶液直至pH=8。进行相分离，并用饱 和NaHCO₃水溶液(50mL)以及盐水(20mL)冲洗有机相，将其干燥(Na₂SO₄) 以及浓缩，以产生产物(6.36g)。

步骤B：1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备：将1-(氯甲基)-4- 甲氧基苯(2.58g,16.5mmol)以及K₂CO₃(2.28g,16.5mmol)加至在 DMF(20mL)中的1H-吡唑-5-羧酸乙酯(2.31g,16.5mmol)中。将反应混合物搅 拌5小时，以EtOAc稀释，并用水冲洗。浓缩有机相，且硅胶色谱(EtOAc/ 己烷1:2)提供了产物(1.8g)。

步骤C：(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备：在0°C将氢化锂 铝(0.317g,8.34mmol)加至在THF(20mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5- 羧酸乙酯(1.81g,6.95mmol)中。除去冷浴。将反应混合物搅拌5小时，以 Et₂O(50mL)稀释，并将硅藻土(5g)加至反应混合物中。将混合物冷却至0°C， 并小心地加入十水合硫酸钠以淬灭反应。过滤混合物，并以EtOAc(100mL) 冲洗。减压浓缩溶液，以产生产物(1.36g)。

步骤D：5-(溴甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑的制备：在0°C将四溴化 碳(3.10g,9.35mmol)以及三苯基膦(2.45g,9.35mmol)加至在DCM(10mL)中 的(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.36g,6.23mmol)中。除去冷浴。搅 拌反应混合物2小时，然后减压浓缩。以硅胶色谱(EtOAc/己烷1:3)产生了产 物(1.56g)。

步骤E：3-碘代-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：将5-(溴甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(1.51g,5.37mmol)以及 K₂CO₃(1.11g,8.06mmol)加至在DMF(20mL)中的3-碘代-4-硝基-1H-吲唑 (1.55g,5.37mmol)中。将反应混合物搅拌过夜，以EtOAc稀释(100mL)，以 H₂O以及盐水(10mL)冲洗，然后在减压下浓缩。硅胶色谱(己烷/EtOAc 5:1) 提供了所需的产物(2.35g)。

步骤F：1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备：将三氟乙烯基硼酸钾(0.965g,7.20mmol)、1,1'-双(二苯基磷基) 二茂铁-钯(II)二氯化合物-二氯甲烷络合物(0.392g,0.480mmol)以及三乙胺 (0.972g,9.61mmol)加至在THF/IPA(10mL/30mL)中的3-碘代-1-((1-(4-甲氧 基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(2.35g,4.80mmol)。将反应混合 物加热至80°C达16小时，以EtOAc稀释(100mL)，以H₂O以及盐水冲洗， 然后在减压下浓缩。硅胶色谱(己烷/EtOAc 5:1)提供了产物(1.61g)。

步骤G：N-(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将氢氧化钯碳(400mg,20%wt)加至在 EtOH/DCM(20mL/2mL)中的1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-硝 基-3-乙烯基-1H-吲唑(0.86g,2.2mmol)中。各以氮以及氢清洗反应混合物三 次。然后在氢气环境下搅拌混合物3小时。过滤反应混合物，以 MeOH/DCM(10:1，50mL)冲洗，并减压浓缩，以产生粗产物3-乙基-1-((1-(4- 甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。将亚硫酰氯(1.3g,11mmol) 加至在DCE(5mL)中的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.43g,2.7mmol)中。将浆 料搅拌一小时。然后减压浓缩反应混合物，并在真空下干燥30分钟。然后 将所产生的氯酸再混悬于THF/DCE(5mL/5mL)中，对其加入先前制备的3- 乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。将反应混合物 加热至80°C达3小时。将混合物冷却至室温，以DCM(20mL)稀释，以饱 和NaHCO₃水溶液(20mL)以及盐水(10mL)冲洗，然后减压浓缩。硅胶色谱 (DCM/MeOH 10:1)提供了产物(0.36g)。

步骤H：N-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将N-(3-乙基-1-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(400mg,0.791mmol)加入 TFA(4mL)以及Et₃SiH(2mL)。在80°C加热混合物3小时，然后在100°C额 外加热2小时。将反应混合物减压浓缩成残余物。通过硅胶色谱(EtOAc/己 烷1:2)纯化而提供了产物(197mg)。

步骤I：N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将溴乙烷(11mg,0.10mmol)、氢氧化铯水合物 (17mg,0.10mmol)以及4埃分子筛加至在干DMF(519μl,0.10mmol)中的 N-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺 (40mg,0.10mmol)中。将反应混合物搅拌一小时，经由过滤膜(Acrodisk)过 滤，以DCM以及MeOH润洗，并在氮气流下浓缩成残余物。制备薄层色谱， 以在CHCl₃中的10%MeOH、0.5%NH₄OH洗提，提供了所需的产物(2mg)。 MS(ES+APCI)m/z=414(M+H)。(也分离出了其它的区域异构体，N-(1-((1H- 吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺，且于实施 例40中使用)。

实施例40

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

将溴乙烷(11mg,0.10mmol)、氢氧化铯水合物(17mg,0.10mmol)以及4 埃分子筛加至在干DMF(519μL,0.10mmol)中的N-(1-((1H-吡唑-3-基)甲 基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(40mg,0.10mmol；如 同实施例39、步骤H中所制备)中。搅拌反应混合物一小时，经由Acrodisk 过滤，以DCM以及MeOH润洗，并在氮气流下浓缩成残余物。制备薄层色 谱，以在CHCl₃中的10%MeOH、0.5%NH₄OH洗提，提供了最终产物(10mg)。 MS(ES+APCI)m/z=414(M+H)。

实施例41

N-(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

将为35%水溶液的HCHO(16mg,0.20mmol)以及NaBH(OAc)₃(10mg, 0.049mmol)加至在MeOH(1mL)中的N-(3-乙基-1-((6-(((2R,3S)-3-羟基吡咯烷 -2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(5 mg,0.0098mmol；如同实施例36中所制备)中。搅拌反应混合物30分钟， 减压浓缩，并通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化，以提供最终 产物(4mg)。MS(ES+APCI)m/z=526(M+H)。

实施例42

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(((2R,3S)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

将HCHO(为35%水溶液)(7.7mg,0.095mmol)以及NaBH(OAc)₃(10mg, 0.048mmol)加至在MeOH(1mL)中的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)-7-(((2R,3S)-3-羟基吡咯烷-2-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺(5mg,0.0095mmol；实施例38)中。搅拌反应混合物30分钟，并 减压浓缩。通过硅胶色谱纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供最终产物(3 mg)。MS(ES+APCI)m/z=540(M+H)。

实施例43

N-(3-乙基-1-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

将4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43.6mg,0.189mmol)、三苯基膦 (41.3mg,0.158mmol)以及偶氮二甲酸二乙酯(62.0μL,0.158mmol)加至在 THF(5mL)中的N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(26mg,0.0630mmol；如同实施例17、步骤A中所制备) 混悬液中。混悬液变成澄清溶液，并搅拌16小时。减压浓缩反应混合物， 并通过硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，以提供与三苯基氧化膦混合 的中间体4-(2-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基) 甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，对其加入DCM/TFA(2mL/1 mL)。将搅拌反应混合物30分钟，然后将其减压浓缩。硅胶色谱 (DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)提供了所需的产物(10mg)。MS(ES+APCI) m/z=525(M+H)。

实施例44

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲酰基肼羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将甲酰肼(6.9mg,0.11mmol)、 N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(22mg,0.11 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(15mg,0.11mmol)以及三乙胺(17 mg,0.17mmol)加至在DMF中的3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲 唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸(26mg,0.057mmol；如同实施例 28、步骤A中所制备)中。在室温下搅拌反应混合物16小时，以DCM(30mL) 稀释，以H₂O冲洗，将其干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。以Et₂O(30mL)研磨残 余物，以产生产物(20mg)。

步骤B：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将六甲基二聚硅氧(71mg, 0.44mmol)以及P₂S₅(81mg,0.36mmol)加至在甲苯/二噁烷(1mL/1mL)中的 N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲酰基肼羰基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(36mg,0.073mmol)中。密封反应混合物，并在微波 反应器中加热至110°C达3小时。然后减压浓缩混合物，并通过硅胶色谱 (DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，以提供最终产物(1.5mg)。MS(ES+APCI)m/z =495(M+H)。

实施例45

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：2-(溴甲基)-6-甲基吡啶的制备：在干氮气下将三苯基膦(1278mg, 4.87mmol)以及四溴化碳(1616mg,4.87mmol)加至在二氯甲烷(16mL)中以 冰冷却的(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(400mg,3.25mmol)溶液中。将混合物搅拌1 小时。在减压下除去溶剂，并通过二氧化硅色谱而纯化残余物，所述纯化是 用在二氯甲烷中的2-4%甲醇洗提，以提供油状物的2-(溴甲基)-6-甲基吡啶 (402mg)。

步骤B：3-碘代-4-硝基-1H-吲唑的制备：在氮气环境下伴随着搅拌将在 N，N-二甲基甲酰胺(600mL)中的4-硝基-1H-吲唑(50.0g；306mmol)溶液冷却 至5°C。加入粉末状的氢氧化钾(68.8g；1226mmol)。在2小时的期间内， 将在DMF(200mL)中的碘(156g；613mmol)溶液缓慢地加至反应混合物，并 维持温度在5至10°C之间。在25°C搅拌混合物24小时。加入额外的碘(39.0g； 153.2mmol)以及氢氧化钾(17.2g；306.5mmol)。在25°C另外搅拌混合物12 小时。将反应混合物加至重亚硫酸钠(10%溶液；3300mL)水溶液中并搅拌。 通过过滤收集所产生的沉淀物，并用水冲洗。在真空箱中在40°C干燥材料。 将材料溶解于二氯甲烷/甲醇(10:1；1.5L)中，并经由硅藻过滤，以除去 无机杂质。在真空下浓缩溶液，以产生黄色固体的3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(75 g)。

步骤C：3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：在干 氮气下，将2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(122mg,0.656mmol)以及碳酸钾(165mg, 1.19mmol)加至在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的3-碘代-4-硝基-1H-吲唑 (172mg,0.596mmol)溶液中，并以磁力搅拌。在室温下搅拌混合物3天。用 水(20mL)稀释反应混合物，并将其萃取至醋酸乙酯中。结合有机相，以饱 和氯化钠溶液冲洗，用硫酸钠干燥，将其过滤以及减压浓缩。使用二氧化硅 制备色谱纯化所产生的材料，所述纯化是用己烷/醋酸乙酯(3:1)洗提，以产生 3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(213mg)。

步骤D：1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备： 将3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(216mg,0.548mmol)以 及三氟(乙烯基)硼酸钾(156mg,1.64mmol)加至反应小瓶中。加入异丙醇(2 mL)以及四氢呋喃(0.5mL)。将氩以气泡通过混合物20分钟。加入三乙胺(229 μL,1.64mmol)以及1,1'-双(二苯基磷基)二茂铁-钯(II)二氯化合物-二氯甲烷 络合物(44.8mg,0.0548mmol)。密封小瓶，并将混合物在90-100°C加热3小 时。使混合物冷却，并经由玻璃纤维滤纸过滤，用醋酸乙酯冲洗。减压浓缩 溶液。将残余物溶解于氯仿(30mL)中，并用水冲洗(10mL)。以硫酸镁干燥 溶液，将其过滤以及减压浓缩，以产生油状物的1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4- 硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(141mg)。

步骤E：3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将在甲 醇(3mL)中的1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(161mg, 0.547mmol)以及20%氢氧化钯碳(38.4mg,0.0547mmol)混合物在氢气环境 下搅拌3小时。以甲醇稀释混合物，并经由玻璃纤维滤纸过滤。减压浓缩滤 液，以产生3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(142mg)。

步骤F：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在氮气环境下将 LHMDS(1.0M溶液in THF；0.32mmol)逐滴地加至在无水THF(2mL)中的 3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.080g；0.30mmol)冷却(冰/ 水浴)溶液中。将混合物冷却搅拌10分钟，然后加至以冰/水冷却且在无水 THF(2mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 (制备D)溶液。加入过量的氯化铵饱和水溶液以淬灭反应。以DCM萃取混 合物。然后通过加入碳酸钠饱和水溶液而使水相变碱，并以DCM以及EtOAc 萃取多次。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在减压下浓缩。通过二氧化 硅制备薄层色谱纯化残余物，所述纯化是用DCM/MeOH/NH₄OH(100:8:1)洗 提。在相同的条件下对所分离出的材料重复地进行薄层色谱的纯化，以提供 N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(53mg)。MS(ES+APCI)m/z=553.1 (M+H)。

实施例46

N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-N7-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺

将二(1H-咪唑l-1-基)甲酮(14mg,0.086mmol)加至在DMF(2mL)中的 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-羧酸(26mg,0.057mmol；如同实施例28、步骤A中所制备)中。将反应 混合物在室温下搅拌1小时。将3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(32mg,0.17 mmol)加至反应混合物中。将混合物密封，并在70°C加热2小时，并冷却至 室温。在减压下除去DMF。以Et₂O研磨残余物。将所产生的棕褐色固体溶 解于DCM(1mL)中。将TFA(1mL)加至DCM溶液中。将反应混合物搅拌30 分钟，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化 残余物，以提供最终产物(10mg)。MS(ES+APCI)m/z=523(M+H)。

实施例47

N7-(2-氨基乙基)-N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺

将二(1H-咪唑l-1-基)甲酮(14mg,0.086mmol)加至在DMF(2mL)中的 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-7-羧酸(26mg,0.057mmol；如同实施例28、步骤A中所制备)中。在室温 下搅拌反应混合物1小时。将2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(27mg,0.17mmol) 加至混合物中。密封反应小瓶，并将混合物加热至70°C达2小时。将混合 物冷却至室温。减压除去DMF。以Et₂O研磨残余物。将所产生的棕褐色固 体溶解于DCM(1mL)中。将TFA(1mL)加至溶液。将反应混合物搅拌30分 钟，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化残 余物，以产生最终产物(10mg)。MS(ES+APCI)m/z=497(M+H)。

实施例48

N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-N7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺

将二(1H-咪唑l-1-基)甲酮(14mg,0.086mmol)加至在DMF(2mL)中的 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-羧酸(26mg,0.057mmol；如同实施例28、步骤A中所制备)中。在室温 下搅拌反应混合物1小时。将甲胺(286L,0.57mmol)加至反应混合物中。 密封反应小瓶，并在70°C加热混合物2小时。将混合物冷却至室温。在减 压下除去DMF。通过硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，以提供最终 产物(13mg)。MS(ES+APCI)m/z=468(M+H)。

实施例49

N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-N7,N7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺

将二(1H-咪唑l-1-基)甲酮(14mg,0.086mmol)加至在DMF(2mL)中的 3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-羧酸(26mg,0.057mmol；如同实施例28、步骤A中所制备)中。在室温 下搅拌反应混合物1小时。将二甲胺(286μL,0.57mmol)加至反应混合物中。 密封反应小瓶，并将在70°C加热混合物2小时。将混合物冷却至室温。减 压除去DMF。通过硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，以提供最终产 物(10mg)。MS(ES+APCI)m/z=482(M+H)。

实施例50

N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-N7-(1-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺

将35%水溶液的HCHO(16mg,0.19mmol)以及NaBH(OAc)₃(10mg, 0.048mmol)加至在DCM/MeOH(1mL/1mL)中的N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶 -2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-N7-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺 (5mg,0.0096mmol；如同实施例46中所制备)中。搅拌反应混合物一小时， 将其减压浓缩，且通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化残余物， 以提供最终产物(4mg)。MS(ES+APCI)m/z=537(M+H)。

实施例51

N7-(2-(二甲基氨基)乙基)-N3-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺

将35%HCHO水溶液的(16mg,0.19mmol)以及NaBH(OAc)₃(11mg,0.05 mmol)加至在DCM/MeOH(1mL/1mL)中的N7-(2-氨基乙基)-N3-(3-乙基 -1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,7-二羧酰胺(5 mg,0.010mmol；如同实施例47中所制备)中。搅拌反应混合物一小时，将 其减压浓缩，且通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化残余物，以 提供最终产物(4mg)。MS(ES+APCI)m/z=525(M+H)。

实施例52

7-(1,2-二甲基-1H-咪唑l-5-基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

将三呋喃-2-基膦(12.2mg,0.0527mmol)、1,2-二甲基-1H-咪唑(50.7mg, 0.527mmol)、二醋酸钯(5.92mg,0.0264mmol)以及K₂CO₃(72.9mg,0.527 mmol)加至在DMF(4mL)中的7-溴-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H- 吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(如同实施例127、步骤A中所制备； 129mg,0.264mmol)中。以氩清洗反应混合物，将其密封并加热至140°C达 3小时。将混合物冷却至室温，以DCM(20mL)稀释，并以H₂O冲洗。干燥 (Na₂SO₄)有机相，并将其减压浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH， 10:1:0.1)纯化残余物，以提供最终产物(20mg)。MS(ES+APCI)m/z=505 (M+H)。

实施例53

N-(1-((1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：2-甲氧基-6-甲基烟碱酸甲酯的制备：将Ag₂CO₃(9.00g,32.7 mmol)以及MeI(6.11mL,98.0mmol加至在CHCl₃(163mL)中的2-羟基-6-甲 基烟碱酸(5.00g,32.7mmol)中。在65°C加热反应混合物16小时。将混合物 冷却至室温，经由硅藻土过滤，并减压浓缩滤液，以产生粗产物(5.6g)。

步骤B：乙基1(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇的制备：在0°C将氢化 锂铝(1.23g,30.9mmol)加至在THF(155mL,30.9mmol)中的2-甲氧基-6-甲基 烟碱酸甲酯(5.60g,30.9mmol)中，并在0°C搅拌混合物75分钟。以30mL THF稀释混合物，并加入一匙硅藻土。将混合物搅拌几分钟。加入十水合硫 酸钠以淬灭反应。过滤混合物并浓缩滤液，以产生产物(4.7g)。

步骤C：(3-(溴甲基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶的制备：将(2-甲氧基-6-甲基 吡啶-3-基)甲醇(4.7g,30.7mmol)与三苯基膦(12.1g,46.0mmol)以及 CBr₄(15.3g,46.0mmol)结合。加入DCM(153mL,30.7mmol)，并将混合物在 0°C搅拌90分钟。减压浓缩混合物，并通过硅胶色谱纯化残余物，所述纯化 是用1∶1DCM/己烷洗提，以提供最终产物(2.0g)。

步骤D：3-碘代-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：将K₂CO₃(479.7mg,3.471mmol)加至在DMF(10mL)中的3-(溴甲基)-2- 甲氧基-6-甲基吡啶(500mg,2.314mmol)以及3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(668.8 mg,2.314mmol)中。在室温下搅拌反应混合物16小时。以EtOAc稀释反应 混合物，将其用水、盐水冲洗，并在减压下浓缩，以产生产物(1.0g)。

步骤E：1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备：以氩气球将在10mL的4:1IPA/THF中的3-碘代-1-((2-甲氧基-6-甲 基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(982mg,2.31mmol)混合物排气20分钟， 对其加入TEA(968μL,6.94mmol)、1,1'-双(二苯基磷基)二茂铁-钯(II)二氯化 合物-二氯甲烷络合物(189mg,0.231mmol)以及三氟(乙烯基)硼酸钾(659mg, 6.94mmol)。在90°C加热反应混合物3小时。经由硅藻土过滤混合物，并用 醋酸乙酯润洗过滤垫。用水以及盐水冲洗滤液3次。在真空下将有机相浓缩 成残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，所述纯化是用15-20%EtOAc/己烷洗 提，以产生产物(395mg)。

步骤F：3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制 备：将氢氧化钯碳(171mg,20%wt)以及MeOH(6mL)加至在Parr烧瓶中的 1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(395mg,1.22 mmol)中以溶解。将Parr烧瓶装于摇动器，并施加以40psi H₂达七小时。排 空反应混合物，以氮清洗，经由硅藻土过滤，并以MeOH润洗过滤垫。在减 压下将滤液浓缩成黄色油状残余物。硅胶色谱，以于DCM中的1%MeOH、 0.5%NH₄OH洗提，以产生产物(108mg)。

步骤G：3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将在EtOH/水(3mL/0.75mL)中的3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基) 甲基)-4-硝基-1H-吲唑(186mg,0.57mmol)、铁粉(318mg,5.7mmol)以及 NH₄Cl(15.2mg,0.285mmol)混合物加热回流60分钟。经由GF/F纸过滤反应 混合物，并减压浓缩成残余物。制备薄层色谱(以在DCM中的2%MeOH、 0.25%NH₄OH洗提)提供产物(108mg)。

步骤H：N-(3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将3:1的DCM/亚硫酰氯(4mL)混合物 加至咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(118mg,0.729mmol)中。在室温下搅拌混合物 3小时，然后在N₂流下浓缩成残余物。在高度真空下干燥残余物30分钟。 将在THF/DCE(1:1；8mL)中的3-乙基-1-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲 基)-1H-吲唑-4-胺(108mg,0.364mmol)加至无水酸氯化物残余物中。将反应 混合物在75°C加热30分钟。减压浓缩混合物，并以DCM稀释。以饱和 NaHCO₃水溶液冲洗溶液，将其干燥(Na₂SO₄)以及减压浓缩。通过硅胶色谱 纯化残余物，所述纯化是用在DCM中的5%MeOH 0.5%NH₄OH洗提，以产 生产物(57.6mg)。

步骤I：N-(3-乙基-1-((2-羟基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在密封的小瓶中，将N-(3-乙基-1-((2-甲氧基 -6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺(50mg, 0.11mmol)以及HCl(2mL，4M于二噁烷中)的混合物在80°C加热4小时。 用醋酸乙酯(20mL)以及水(5mL)稀释反应混合物。加入饱和NaHCO₃水溶液 以调整成pH=7。在减压下将溶液浓缩成固体残余物。将残余物溶解于 DCM/MeOH中并过滤，以除去无机杂质。减压浓缩溶液，以产生产物(48mg)。

步骤J：N-(1-((1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将在DMF(3mL)中的N-(3- 乙基-1-((2-羟基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 羧酰胺(18.3mg,0.0429mmol)以及甲基碘(2.68μL,0.0429mmol)与 K₂CO₃(17.8mg,0.129mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。用醋酸乙酯以 及水稀释反应混合物。以EtOAc萃取水相3次。结合有机相，并用盐水冲洗。 在减压下除去溶剂，并通过硅胶色谱(10:1DCM/MeOH)纯化残余物，以提供 最终产物(6mg)。MS(ES+APCI)m/z=441(M+H)。

实施例54

N-(3-乙基-1-((6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

将NaBH(OAc)₃(6.1mg,0.029mmol)以及HCHO(为35%水溶液)(19mg, 0.19mmol)加至在MeOH(2mL)中的N-(3-乙基-1-((6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡 啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(5mg,0.0095 mmol；如同实施例43中所制备)中。搅拌反应混合物30分钟，将其减压浓 缩，并通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化残余物，以提供最终 产物(4mg)。MS(ES+APCI)m/z=539(M+H)。

实施例55

N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑盐酸盐的制备：在0°C将亚硫酰 氯(25mL,343.6mmol)小心地加至在DCM(80mL)中的(1,5-二甲基-1H-吡唑 -3-基)甲醇(5.01g,39.71mmol)中。除去冷浴，在室温下搅拌反应混合物3小 时。减压浓缩反应混合物，以产生粗产物(7.32g)。

步骤B：1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-碘代-4-硝基-1H-吲唑的制备：将3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(8.00g,27.7mmol)以及K₂CO₃(15.3g,111mmol) 加至在DMF(50mL)中的3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑盐酸盐(5.01g,27.7 mmol)中。将反应混合物搅拌20小时。减压浓缩混合物，以除去大部分的 DMF。以DCM(100mL)稀释残余物，并以H₂O冲洗。干燥(Na₂SO₄)有机相， 并将其减压浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷1:3)纯化残余物，以提供产物 (8.35g)。

步骤C：1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备：将三氟乙烯基硼酸钾(5.63g,42.0mmol)、1，1'-双(二苯基磷基)二茂铁- 钯(II)二氯化合物-二氯甲烷络合物(0.858g,1.05mmol)以及三乙胺(8.79mL, 63.1mmol)加至在THF/IPA(10mL/30mL)中的1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基) 甲基)-3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(8.35g,21.0mmol)中。将反应混合物加热至 80°C达16小时。以EtOAc(100mL)稀释混合物，以H₂O以及盐水冲洗，并 将其减压浓缩。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc 5:1)纯化残余物，以提供产物(5.12 g)。

步骤D：1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-胺的制备：将氢氧化钯碳(2.2g,20%wt)小心地加至在EtOH/DCM(100mL/10mL)中 的1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(5.15g,17.3 mmol)中。各以氮以及氢清洗反应混合物三次。将反应物在H₂(45psi)下搅动 3小时。排空系统，并以氮清洗。经由硅藻土过滤混合物，并以 MeOH/DCM(10:1，300mL)冲洗过滤垫。减压浓缩溶液，并通过硅胶色谱 (EtOAc/己烷2:1)纯化残余物，以提供产物(4.35g)。

步骤E：N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将2，4,6-三氯苯甲酰氯(43.5μL,0.278mmol) 以及三乙胺(38.8μL,0.278mmol)加至在NMP(5mL)中的咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酸(45.1mg,0.278mmol)混悬液中。搅拌反应混合物30分钟。将1-((1,5- 二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-胺(50mg,0.186mmol)加至反 应混合物中，将其加热至87°C达3小时。将混合物冷却至室温，并以 10%NaOH水溶液(5mL)以及EtOAc(20mL)稀释。用水以及盐水冲洗有机相， 然后将其减压浓缩。以Et₂O研磨残余物，以产生最终产物(35mg)。MS (ES+APCI)m/z=414(M+H)。

实施例56

N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸锂的制备：将氢氧化锂水合物(6.31g,150.4mmol)加至在H₂O(150mL)中的7-(2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(制备D；43.93g,132.2 mmol)中。将反应混合物加热至95°C达4小时。将混合物冷却至室温，并加 入氯化氢(4.626mL，4M于二噁烷中，接着搅拌10分钟。在减压下除去水， 并将残余物在真空下干燥16小时，以产生产物(42.78g)。

步骤B：N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在0°C 将2,4,6-三氯苯甲酰氯(43.5μL,0.278mmol)加至在NMP(6mL)中的7-(2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(89.1mg,0.278mmol)溶 液中。搅拌反应混合物30分钟。加入1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3- 乙基-1H-吲唑-4-胺(50mg,0.186mmol)，在87°C加热混合物3小时。将反应 混合物冷却至室温，并以10%NaOH水溶液(5mL)以及EtOAc(20mL)稀释。 用水以及盐水冲洗有机相，然后将其减压浓缩。以Et₂O研磨残余物，以产 生最终产物(71mg)。MS(ES+APCI)m/z=556(M+H)。

实施例57

N-(3-乙基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：3-碘代-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备： 在0°C将亚硫酰氯(10.43mL,143.4mmol)小心地加至在DCM(80mL)中的(1- 甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(2.01g,17.93mmol)中。除去冷浴，在室温下搅拌反 应混合物3小时。减压浓缩反应混合物。以DMF(30mL)稀释所残余的黄色 固体。将3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(5.181g,17.93mmol)以及K₂CO₃(7.432g, 53.78mmol)加至DMF溶液中。将反应混合物搅拌20小时，并在减压下浓 缩，以除去大部分的DMF。以DCM(100mL)稀释残余物，并以H₂O冲洗。 干燥(Na₂SO₄)有机相，并将其减压浓缩。通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷1:3) 残余物，以提供产物(5.11g)。

步骤B：1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备：将三氟乙烯基硼酸钾(3.57g,26.7mmol)、1,1'-双(二苯基磷基)二茂铁-钯 (II)二氯化合物-二氯甲烷络合物(0.545g,0.667mmol)以及三乙胺(5.58mL, 40.0mmol)加至在THF/IPA(10mL/30mL)中的3-碘代-1-((1-甲基-1H-吡唑-3- 基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(5.11g,13.3mmol)中。将反应混合物加热至80°C达 16小时。以EtOAc(100mL)稀释反应混合物，以H₂O以及盐水冲洗。减压 浓缩有机相，并通过硅胶色谱(己烷/EtOAc 5:1)纯化残余物，以提供产物(2.36 g)。

步骤C：3-乙基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将 氢氧化钯碳(1.5g,20%wt)小心地加至在EtOH(80mL)中的1-((1-甲基-1H-吡 唑-3-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(2.36g,8.33mmol)中。以氮与氢清洗 反应混合物各三次。在H₂(45psi)下将混合物搅动3小时。排空系统，并以 氮清洗。经由硅藻过滤混合物，并以MeOH/DCM(10:1,300mL)冲洗过 滤垫。减压浓缩滤液，并通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷2:1)残余物，以提供 产物(1.52g)。

步骤D：N-(3-乙基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将2,4,6-三氯苯甲酰氯(45.9μL,0.294mmol)以 及三乙胺(40.9μL,0.294mmol)加至在NMP(4mL)中的咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 羧酸(47.6mg,0.294mmol)混悬液中。将反应混合物搅拌30分钟。加入3-乙 基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(50mg,0.196mmol)，并在 87°C加热混合物三小时。将混合物冷却至室温，并以10%NaOH水溶液(5mL) 以及EtOAc(20mL)稀释。用水以及盐水冲洗有机相，并将其减压浓缩。以 Et₂O研磨残余物，以产生最终产物(52mg)。MS(ES+APCI)m/z=400(M+H)。

实施例58

N-(3-乙基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将2,4,6-三氯苯甲酰氯(45.9μL,0.294mmol)加至在NMP(4mL)中的 7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(94.0mg,0.294 mmol)(实施例56、步骤A)混悬液中。将反应混合物搅拌30分钟。加入3- 乙基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(50mg,0.196mmol)，并在 87°C加热混合物3小时。将混合物冷却至室温，并以10%NaOH水溶液(5mL) 以及EtOAc稀释。用水以及盐水冲洗有机相，将其减压浓缩，并以Et₂O研 磨残余物，以产生最终产物(71mg)。MS(ES+APCI)m/z=542(M+H)。

实施例59

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(68mg,0.31mmol)、 Pd(PPh₃)₄(12mg,0.01mmol)、二醋酸钯(2.3mg,0.010mmol)以及K₂CO₃(42 mg,0.31mmol)加至在DMF(4mL)中的7-溴-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基) 甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(如同实施例127、步骤A中 所制备；50mg,0.10mmol)中。以氩清洗反应混合物，并密封反应小瓶，并 将混合物加热至140°C达3小时。将混合物冷却至室温，并以DCM(20mL) 稀释。以H₂O冲洗溶液，将其干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。通过硅胶色谱 (DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化残余物，以提供最终产物(14mg)。MS (ES+APCI)m/z=532(M+H)。

实施例60

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将NaBH(OAc)₃(8.0mg,0.038mmol)以及HCHO(为35%水溶液)(15mg, 0.19mmol)加至在MeOH(4mL)中的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)-7-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺(5mg,0.0094mmol；如同实施例59中所制备)中。将反应混合物搅 拌30分钟，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1) 纯化残余物，以提供最终产物(3.2mg)。MS(ES+APCI)m/z=546(M+H)。

实施例61

N-(3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲醇的制备：在0°C将在己烷(2M)中的(重 氮甲基)三甲基硅烷(19.7mL,39.3mmol)逐滴地加至在苯/MeOH(45mL/10 mL)中的1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(5.01g,35.7mmol)中。除去冷浴，并在室温 下搅拌反应混合物一小时。加入醋酸(0.25mL)以淬灭反应。减压浓缩混合物， 以产生粗产物，对其加入THF(50mL)，并将溶液冷却至0°C。将氢化锂铝(1.36 g,35.7mmol)小心地加至溶液中。一旦加完时，除去冷浴。在室温下搅拌混 合物2小时，并通过小心地加入十水合硫酸钠而淬灭反应。以硅藻土过滤混 合物，并以EtOAc(200mL)冲洗过滤垫。减压浓缩滤液，以产生产物(4.41g)。

步骤B：3-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑盐酸盐的制备：在0°C将亚硫酰氯 (15.26mL,209.7mmol)小心地加至在DCM(30mL)中的(1-乙基-1H-吡唑-3- 基)甲醇(4.41g,34.96mmol)中。除去冷浴，并在室温下搅拌反应混合物3小 时。减压浓缩混合物，以产生粗产物(5.78g)，其直接使用于下一个步骤中。

步骤C：3-溴-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：将 3-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑盐酸盐(6.37g,35.2mmol)以及K₂CO₃(14.6g,106 mmol)加至在DMF(60mL)中的3-溴-4-硝基-1H-吲唑(制备B；8.51g,35.2 mmol)混悬液中。将反应混合物搅拌16小时。减压除去大部分的DMF。以 EtOAc(300mL)稀释所剩余的残余物，并以H₂O冲洗。将有机相干燥 (Na₂SO₄)，并将其减压浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷1:5)纯化残余物，以 提供产物(9.26g)。

步骤D：3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制 备：将1,4-二噁烷/H₂O(50mL/10mL)装入100mL烧瓶中。在真空下将烧瓶 冷却至0°C达20分钟。将环丙基硼酸(5.22g,60.8mmol)、3-溴-1-((1-乙基-1H- 吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(8.51g,24.3mmol)、二醋酸钯(0.218g,0.972 mmol)以及2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(0.997g,1.94mmol) 装入250mL圆底烧瓶中。将烧瓶排空，并以N₂(重复3次)回充。将冷的、 已去除气体的二噁烷/H₂O混合物加至250mL烧瓶中，其被排空并用氩(重复 5次)回充。将反应混合物加热至100°C达6小时。将混合物冷却至室温，以 硅藻土垫过滤，并以H₂O以及EtOAc冲洗过滤垫。以EtOAc萃取水层。将 合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩，以产生深色残余物，将其溶解 于DCM(20mL)中，并加入硅胶(20g)。在减压下除去DCM。将由硅胶吸收 的粗产物装载于硅胶短垫上，并以EtOAc/己烷(1:1)洗提。在减压下浓缩所需 的部分，以产生产物(7.55g)。

步骤E：3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备： 将铁粉(27.1g,485mmol)以及NH₄Cl(1.30g,24.3mmol)加至在EtOH/H₂O(70 mL/15mL)中的3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑 (7.55g,24.3mmol)混悬液中。将反应混合物加热回流3小时。将混合物冷却 至60°C，并以硅藻土垫过滤，以20:1EtOH/Et₃N(300mL)以及1:1 MeOH/DCM(300mL)冲洗。减压浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc(300mL) 中，以饱和NaHCO₃溶液冲洗，将其干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩，以产生产物 (7.1g)。

步骤F：N-(3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将 7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(100mg,0.316 mmol；如同实施例56、步骤A中所制备)加入NMP(60mL)。将反应混合物 冷却至0°C，并逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(50.4μL,0.316mmol)。一旦加 完，除去冷浴。将反应混合物搅拌1小时。反应混合物变得混浊。加入3- 环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(59.4mg,0.211mmol)， 并将混合物加热至88°C达11小时。将混合物冷却至室温。进行真空蒸馏， 并除去NMP，直到反应混合物变成稠油状残余物，对其加入10%NaOH水 溶液(100mL)，并将所产生的澄清溶液在80°C搅拌30分钟。将混合物冷却 至室温，并以DCM进行萃取。结合有机相，将其干燥(Na₂SO₄)并在真空下 浓缩(在80°C的浴温，以除去留下的多余NMP)成稠残余物，其以Et₂O(500mL) 研磨，以产生最终产物(80mg)。MS(ES+APCI)m/z=568(M+H)。

实施例62

N-(3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将(E)-2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾(制备E；41.32g,219.0 mmol)混悬(经由剧烈的磁力搅拌)于无水醚(365mL)中，并加入6N硫酸(18.25 mL,109.5mmol)。加入水(100mL)以帮助相分离。当底部(水)相的pH降至3 以下时，分离出醚层。进一步用醚(400mL)萃取水相。用硫酸钠以及硫酸镁 将合并的醚相干燥10分钟。过滤溶液，并在减压下浓缩，所述水浴的温度 不超过20°C。获得残余油状物，其在高度真空下干燥过夜之后结晶。将此 残余物溶解于纯EtOH(360mL)中。加入4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)吡 啶-2-胺(制备G；28.95g,109.5mmol)，并在氮气环境下将混合物在65°C加 热18小时。使混合物冷却之后，将所产生的混悬液蒸发至干燥。将所产生 的固体与THF一起摇动，并通过过滤收集固体，然后在真空下干燥。将此 材料(HCl盐类)与水(400mL)以及乙醇(200mL)混合。加入碳酸氢钠(20g)， 并将混合物搅拌16小时(发生一些沸腾)。在真空下将混悬液蒸发至干燥。在 EtOAc/THF中摇动固体，并将其过滤。以大量的醋酸乙酯以及THF冲洗这 些固体。进一步用硫酸钠以及硫酸镁干燥有机溶液，将其过滤并在真空下蒸 发，以产生琥珀色胶。将此材料以2:1的醚-己烷研磨，并通过过滤收集所产 生的固体，以提供米黄色固体的7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(23.46g,59%产率)。

步骤B：7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸锂的 制备：将氢氧化锂水合物(0.67g,16.0mmol)加至在H₂O(30mL)中的7-(2-(4- 异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(5.68g,15.8mmol) 中。将反应混合物加热至95°C达4小时。将混合物冷却至室温，并加入氯 化氢(0.0394mL，4M于二噁烷中)。将混合物搅拌10分钟。在减压下除去 H₂O，并将残余物置于高度真空下16小时，以产生产物(5.43g)。

步骤C：N-(3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在 0°C将2,4,6-三氯苯甲酰氯(250μL,1.56mmol)加至在NMP(6mL)中的 7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(531mg,1.57 mmol)溶液中。一旦加完，马上除去冷浴。将混合物进一步搅拌1小时。加 入3-环丙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(310mg,1.10 mmol；如同实施例61、步骤E中所制备)，并将反应混合物加热至88°C达 11小时。将混合物冷却至室温。进行真空蒸馏，并除去NMP，直到反应混 合物变成稠油状残余物，对其加入10%NaOH水溶液(10mL)，并在80°C搅 拌所产生的澄清溶液30分钟。将溶液冷却至室温，并以DCM萃取。结合有 机萃取物，将其干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩，以产生残余的油状物，其以 Et₂O(50mL)研磨。以Et₂O(40mL)冲洗所产生的固体，以产生最终产物(492 mg)。MS(ES+APCI)m/z=596(M+H)。

实施例63

N-(3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇的制备：在0°C将氢化锂铝(32.7 mL,32.7mmol)加至在无水醚(0.5M,60mL)中的1-异丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲 酯(5.0g,29.7mmol)中。除去冷浴，并将混合物搅拌3小时。将混合物缓慢 地倒入至含有冷(0°C)酒石酸钾钠溶液(1L)的锥形烧瓶中。在搅拌1小时之后， 以Et₂O(200mL)稀释混合物。分离有机相，并以Et₂O进一步萃取水相。浓 缩合并的萃取物，并在高度真空下干燥，以提供澄清油状物的(1-异丙基-1H- 吡唑-3-基)甲醇(3.45g,83%产率)。

步骤B：3-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑盐酸盐的制备：在室温下将亚硫 酰氯(5.386mL,73.83mmol)加至在DCM(50mL)中的(1-异丙基-1H-吡唑-3- 基)甲醇(3.45g,24.61mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物18小时。在真空 下浓缩混合物，以提供黄色胶状物的3-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑盐酸盐(4.1 g,85%产率)。

步骤C：3-溴-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备： 在室温下将碳酸钾(2.5g,18mmol)加至在DMF(18mL)中的3-溴-4-硝基-1H- 吲唑(制备B；2.2g,9.1mmol)溶液中。15分钟之后，在室温下，加入3-(氯 甲基)-1-异丙基-1H-吡唑盐酸盐(1.8g,9.1mmol)。使混合物搅拌18小时。浓 缩混合物，以冰水稀释，并搅拌一小时。通过过滤收集所产生的细固体，并 在真空下干燥，以产生3-溴-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲 唑(3g,91%产率)。

步骤D：3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：将3-溴-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.8g,4.94 mmol)、环丙基硼酸(0.849g,9.88mmol)、磷酸钾(3.15g,14.8mmol)以及20:1 甲苯/水(10.5mL)装入烧瓶中。以氩充气的气球使混合物排气30分钟。加入 醋酸钯(55.5mg,0.247mmol)，接着加入三环己基膦(0.139g,0.494mmol)。进 一步以氩使混合物排气，并在100-110°C加热16小时。经由GF/F纸过滤混 合物，以EtOAc润洗，在真空下浓缩，并通过硅胶色谱((1-20%EtOAc于己 烷中)纯化残余物，以提供黄色固体的3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基) 甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.08g,67%产率)。

步骤E：3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制 备：将铁粉(1.85g,33.2mmol)加至在4:1EtOH/水(15mL)中的3-环丙基-1-((1- 异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.08g,3.32mmol)、氯化铵(88.8 mg,1.66mmol)混合物中，并将混合物在回流下加热3小时。减压除去溶剂， 并将残余物混合于EtOAc/水中，并经由GF/F纸过滤。分离有机相，并将其 减压浓缩，以提供黄色固体的3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H- 吲唑-4-胺(0.815g,83%产率)。

步骤F：N-(3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将 7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(130mg,0.411 mmol)加入NMP(10mL)。将溶液冷却至0°C，并逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲酰 氯(65.6μl,0.411mmol)。一旦加完，马上除去冷浴。将反应混合物搅拌1小 时，于此期间，形成混浊混悬液。加入3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基) 甲基)-1H-吲唑-4-胺(90mg,0.305mmol)，并在88°C加热反应混合物11小时。 将混合物冷却至室温，并通过真空蒸馏除去NMP，以产生油状残余物。对 此加入10%NaOH水溶液(10mL)，并在80°C搅拌所产生的澄清溶液30分钟。 将溶液冷却至室温，并以DCM萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物，并 将其减压浓缩，并以Et₂O(50mL)研磨残余物。通过过滤收集所产生的固体， 以Et₂O(40mL)冲洗，并在真空下干燥，以产生最终产物(125mg)。MS (ES+APCI)m/z=582(M+H)。

实施例64

N-(3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

在0°C将2,4,6-三氯苯甲酰氯(57.9μL,0.363mmol)加至在NMP(10mL) 中的7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(123mg, 0.364mmol；根据实施例62、步骤B制备)溶液中。一旦加完，马上除去冷 浴。将混合物搅拌一小时。加入3-环丙基-1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲 基)-1H-吲唑-4-胺(80mg,0.271mmol；根据实施例63、步骤E制备)，并在 88°C加热反应混合物11小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下除去 NMP，以产生油状残余物。对此加入10%NaOH水溶液(10mL)，并在80°C 搅拌所产生的澄清溶液30分钟。将溶液冷却至室温，并以DCM进行萃取。 干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物，并将其减压浓缩，以产生残余物，其以 Et₂O(50mL)研磨。通过过滤分离所产生的固体，用醚冲洗，并在真空下干燥， 以产生产物(101mg)。MS(ES+APCI)m/z=610(M+H)。

实施例65

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A1-A3:3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：

步骤A1:3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：在20 mL小瓶中将4-硝基-1H-吲唑(1.0g,6.1mmol)以及N-溴琥珀酰亚胺(1.1g,6.4 mmol)与无水DMF(10mL)混合。将反应物在室温下搅拌5分钟。将KOH(1.1 g,18.3mmol)以及2-(氯甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐(1.4g,7.6mmol)加至小瓶 中，并将反应混合物搅拌18小时。通过加入H₂O(10mL)至反应混合物中而 从溶液中沉淀出产物。真空过滤收集固体，将其以H₂O冲洗，并在真空下干 燥，以提供3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.7g)。

步骤A2:3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：将 3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(10.0g,28.8mmol)、环丙基 硼酸(6.2g,72.0mmol)、醋酸钯(0.2g,0.9mmol)、三苯基膦(0.5g,1.7mmol) 以及碳酸钾(15.9g,115.2mmol)加至在250mL圆底烧瓶中的H₂O(50mL)以 及甲苯(50mL)的混合物中，所述圆底烧瓶配备有机械性的搅拌、热电耦、 回流冷凝器以及静压N₂管线。通过将N₂引入15分钟而使溶液去除气体， 然后加热，并在90°C在N₂下搅拌18小时。将溶液冷却至室温，以活性碳 处理，以硅藻过滤，并以甲苯(100mL)润洗滤饼。使用分离漏斗分隔滤 液，且在以H₂O(2×50mL)萃取有机相之后，将有机层浓缩至干燥。以异丙 醇(50mL)研磨粗产物。通过真空过滤收集固体，以庚烷冲洗，并在真空下 干燥，以提供3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(6.9g)。

步骤A3:3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将 3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(17.0g,55.1mmol)以及 10%Pd/C(1.2g,0.6mmol)加至在高压灭菌器中的甲苯(170mL)。在40psi的 H-₂环境下在75°C搅拌溶液18小时。经由硅藻通过过滤除去催化剂，并 以甲苯(34mL)润洗滤饼。将滤液浓缩至大约35mL，并将庚烷(85mL)加至 滤液，以沉淀出产物，其通过真空过滤收集，并在真空下干燥18小时，以 提供3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(12.2g)。

步骤B1-B2:7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备

步骤B1:(E)-2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾的制备：于-5°C下(维 持温度<10°C)，将2-氯醋酸乙酯(110.0g；897.6mmol)以及甲酸乙酯(73.14g； 987.4mmol)的混合物缓慢地加至在THF(1000mL)中的叔丁醇钾(110.8g； 987.4mmol)混悬液中，并机械性地搅拌。将混合物在室温下搅拌24小时。 通过过滤收集固体，并以THF(200mL)以及乙腈(200mL)冲洗。在真空下干 燥材料，以产生产物(152.7g)，其不经进一步的纯化而使用。

步骤B2:7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将(E)-2-氯代-3-乙氧 基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾(300.8g,1594mmol)混悬于乙腈(800mL)中，并缓慢 地加入12.1M的HCl水溶液(32.1mL,388.9mmol)。在室温下搅拌混合物15 分钟。将4-氯吡啶-2-胺(100g,777.8mmol)加至混合物中，并加热至35°C达 20小时。将混合物冷却至室温，并加入水(2500mL)。以2.5N的NaOH水 溶液(100mL,250mmol)将混合物的pH调整至8.0-8.5，以沉淀出产物。通过 过滤收集固体，并用水冲洗(4000mL)。在真空下在40°C干燥材料以产生粗 产物(174.1g,100%产率)。通过将材料溶解在65°C的IPA(220mL)中而将粗 材料进一步纯化。在65°C下，将水(130mL)加至溶液(维持温度>60°C)中。 在4小时的期间内，将溶液缓慢地冷却至20°C，在此期间从溶液中结晶出 固体产物。将混合物冷却至10°C，并搅拌16小时。通过过滤收集固体，并 以10%IPA/水(v：v)(1000mL)冲洗。在真空下在40°C干燥材料以产生纯化 产物(134g,76.6%产率)。

步骤C：7-氯代-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：使用冰/水浴，将在THF(100mL)中的 7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(10.0g,44.5mmol)以及3-环丙基-1-((6-甲 基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(12.4g,44.5mmol)混合物冷却至0°C。在40 分钟的期间内，缓慢地加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺化锂(102mL,102 mmol)溶液，并维持内部温度低在5°C。在0°C搅拌混合物30分钟，以IPA(100 mL)稀释，然后将其减压浓缩。以IPA(100mL)稀释残余物，并将其减压浓缩。 将残余物溶解于IPA(100mL)中，并以10%氯化铵水溶液(200mL)处理，以 产生浆料，将浆料过滤以及干燥，以产生浅棕色固体的7-氯代-N-(3-环丙基 -1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(18.4 g)。

步骤D：N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在氮气环境下将 7-氯代-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(5.0g,10.9mmol)、氢氧化钾(3.38g,60.2mmol)、DMSO(50mL) 以及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(3.16g,21.9mmol)结合，并加热至95°C达16 小时。将混合物冷却至室温，并加入THF(300mL)。在室温下搅拌浆料3小 时。过滤掉固体，并在真空下从滤液除去THF，以产生产物的DMSO溶液。 将DMSO溶液加热至60°C，并加入水(100mL)以沉淀物出产物。将浆料冷 却至室温并搅拌18小时。通过过滤收集固体，并用水(100mL)以及MTBE(50 mL)冲洗。在真空下在40°C干燥材料，以产生N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2- 基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 羧酰胺(4.54g)。MS(ES+APCI)m/z=565.1(M+H)。

实施例66

N-(1-((6-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

步骤A：(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基甲磺酸盐的制备：在0°C 将甲烷磺酰氯(381mg,3.33mmol)以及三乙胺(368mg,3.63mmol)加至在 DCM(6mL)中的(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲醇(400mg,3.03mmol) 中。除去冷浴，并将反应混合物搅拌30分钟。以DCM(5mL)稀释混合物。 用水(4mL)以及盐水(2mL)冲洗有机相，并将其干燥(Na₂SO₄)。减压浓缩溶 液，以产生产物(642mg)。

步骤B：N-(1-((6-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将(2,2-二甲 基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基甲磺酸盐(8.2mg,0.039mmol)以及Cs₂CO₃(25 mg,0.078mmol)加至在DMA(2mL)中的N-(3-乙基-1-((6-羟基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(17，步骤A)(16mg,0.039 mmol)中。密封反应小瓶，并在90°C加热混合物6小时。在减压下除去DMA。 以EtOAc(20mL)稀释残余物。以饱和NaHCO₃水溶液以及盐水冲洗有机溶 液，然后在减压下浓缩。以硅胶色谱(DCM/MeOH 10:0.5)产生产物(12mg)。

步骤C：N-(1-((6-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐的制备：将氯化氢(0.5mL,2.0mmol； 4M溶液于1,4-二噁烷中)加至在THF(1mL)中的N-(1-((6-((2,2-二甲基-1,3- 二氧五环烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-羧酰胺(12mg,0.023mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物3小时。在 氮气流下浓缩混合物，并将残余物溶解于甲醇以及二氯甲烷的混合物中。加 入氢氧化铵溶液以中和。使用制备薄层色谱以在二氯甲烷中含有0.5%氢氧 化铵的10%甲醇洗提而纯化材料。将所分离出的产物溶解于甲醇以及二氯甲 烷的混合物中，并以浓盐酸(0.05mL)处理。在减压下除去溶剂，以产生 N-(1-((6-(2,3-二羟基丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐(8mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=487.2 (M+H)。

实施例67

N-(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺三盐酸盐

步骤A：4-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：将6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸盐(30mg, 0.0551mmol；根据实施例24、步骤A制备)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.5mg,0.110 mmol)以及碳酸铯(53.9mg,0.165mmol)加至反应小瓶中。加入甲苯(2mL)， 并用氩气泡通过混合物10分钟。对此溶液加入外消旋-2,2'-双(二苯基磷 基)-1,1'-联萘(6.86mg,0.0110mmol)以及三(二亚苄基丙酮基)二钯(5.05mg； 0.00551mmol)。密封反应小瓶，并将混合物在90°C加热3小时。使混合物 冷却，经由硅藻过滤，以甲苯润洗，并在氮气流下浓缩。使用二氧化硅 制备薄层色谱纯化材料，所述纯化是用在二氯甲烷中的10%甲醇(含有0.5% 氢氧化铵溶液)洗提，以提供4-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨 基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12mg)。

步骤B：N-(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺三盐酸盐的制备：将三氟醋酸(1mL)加至在二氯甲烷 (2mL)中的4-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲 基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12mg,0.021mmol)溶液中。在室温下搅拌 混合物1小时。减压浓缩溶液。将残余物再溶解于二氯甲烷以及甲醇的混合 物中，并通过加入氢氧化铵溶液而中和。在减压下除去溶剂。通过二氧化硅 制备薄层色谱纯化残余物，所述纯化是用在二氯甲烷中的15%甲醇(含有1% 氢氧化铵溶液)洗提。将所分离出的产物溶解于醋酸乙酯、甲醇以及二氯甲 烷的混合物中。加入浓盐酸(2滴)。在减压下、接着在真空中浓缩，以产生 N-(3-乙基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺三盐酸盐(5.0mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=481.3(M+H)。

实施例68

N-(1-((6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺三盐酸盐：

步骤A：1-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将6-((3-乙基-4-(咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸盐(30mg, 0.0551mmol；根据实施例24、步骤A制备)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(22.1 mg,0.110mmol)以及碳酸铯(53.9mg,0.165mmol)加至反应小瓶中。加入甲苯 (2mL)，并用氩气泡通过混合物10分钟。对此混合物加入外消旋-2,2'-双(二 苯基磷基)-1,1'-联萘(6.86mg,0.0110mmol)以及三(二亚苄基丙酮基)二钯 (5.05mg,0.00551mmol)。在90°C加热反应混合物4小时。经由硅藻过 滤混合物，用二氯甲烷以及甲醇冲洗。在氮气流下浓缩溶液，并通过二氧化 硅制备薄层色谱纯化残余物，所述纯化是用在二氯甲烷中的10%甲醇(含有 0.5%氢氧化铵溶液)洗提，以产生1-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰 氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(14.6mg)。

步骤B：N-(1-((6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺三盐酸盐的制备：在室温下将三氟醋酸(1mL) 加至在二氯甲烷(2mL)中的1-(6-((3-乙基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨 基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(14.6mg,0.0245 mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物1小时。在真空下除去溶剂，并将残余 物溶解于二氯甲烷以及甲醇的混合物中。加入氢氧化铵溶液以中和。使用制 备薄层色谱纯化材料，所述纯化是用在二氯甲烷中的15%甲醇(含有1%氢氧 化铵)洗提。将产物溶解于醋酸乙酯、甲醇以及二氯甲烷的混合物中。加入 浓盐酸(2滴)，并在减压下以及在高度真空下浓缩材料，以提供N-(1-((6-(4- 氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧 酰胺三盐酸盐(2.8mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=495.2(M+H)。

实施例69

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

将氢氧化铯水合物(8.7mg,0.052mmol)以及溴乙烷(5.7mg,0.052mmol) 加至在干N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的N-(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-乙基 -1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(20mg,0.052mmol；根据实施例 21、步骤A而制备)溶液中。在室温下将混合物在氮气下搅拌60分钟。过滤 混合物，以甲醇以及醋酸乙酯冲洗，并在氮气流下浓缩。使用二氧化硅制备 薄层色谱纯化材料，所述纯化是用在二氯甲烷中的10%甲醇洗提。将所分离 出的产物溶解于二氯甲烷以及甲醇的混合物中。加入氯化氢(0.5mmol；2M 溶液于二乙醚中)。在减压下、接着在高度真空中除去溶剂，以产生N-(3-乙 基-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺 二盐酸盐(5.0mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=414.2(M+H)。

实施例70

N-(1-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐：

将(溴甲基)环丙烷(7.0mg,0.052mmol)以及氢氧化铯水合物(8.7mg, 0.052mmol)加至在干DMF(0.5mL)中的N-(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-乙基 -1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(20mg,0.052mmol；根据实施例 21、步骤A而制备)溶液中。在室温下搅拌混合物60分钟。过滤混合物，以 甲醇以及醋酸乙酯冲洗，并将其减压浓缩。使用二氧化硅制备薄层色谱纯化 残余物，所述纯化是用在二氯甲烷中的10%甲醇洗提。将产物溶解于二氯甲 烷以及甲醇的混合物中。加入氯化氢(0.52mmol；2M溶液于二乙醚中)，并 在减压下、接着在高度真空中除去溶剂，以产生N-(1-((1-(环丙基甲基)-1H- 吡唑-4-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐 (5.6mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=440.2(M+H)。

实施例71

4-(2-(3-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-1-甲基哌嗪1-氧化物

根据实施例37而从N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(见实施例65) 制备。MS(ES+APCI)m/z=581.2(M+H)。

实施例72

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例77、步骤B，使用7-氟-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺以及4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧 酸叔丁酯，接着除去Boc保护基而制备。通过在高度真空下浓缩以及在高度 真空下干燥过夜之前，将Boc保护的中间体溶解于甲醇中，并以浓HCl处理， 接着在室温下搅拌2小时而达成Boc-保护基的除去。MS(ES+APCI)m/z= 551.2(M+H)。

实施例73

6-氰基-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将2-氨基-5-氰基 吡啶(15.5g,152mmol)溶解于在2L圆底烧瓶中的乙醇(500mL)中。加入2- 氯代-3-氧代丙酸乙酯(5%于苯中；730mL；来自Toronto Research Chemicals  Inc.的商业溶液)，并将混合物在回流下加热10小时。减压浓缩混合物，并 通过硅胶色谱纯化残余物，以产生淡黄色固体的6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 羧酸乙酯(13.9g)。

步骤B：6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸锂的制备：将6-氰基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(13.9g,65mmol)以及单水合氢氧化锂(2.7g,65mmol) 溶解于四氢呋喃/乙醇/水(1:2:1，150mL：300mL：150mL)中。在室温下搅 拌16小时之后，在真空下除去溶剂，以产生6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧 酸锂(12.6g)。

步骤C：6-氰基-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(107mg, 0.6mmol)溶解于无水NMP(2.8mL)中，并逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(94 mL,0.6mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。加入一份3-乙基-1-((6-甲基吡 啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(137mg,0.5mmol)，并将反应混合物加热至80°C 达6小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，直到形成沉淀物，并在室温下搅拌混合 物1小时。通过过滤收集沉淀物，并在高度真空下干燥2小时，以产生米黄 色固体的氰基-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(147mg)。MS m/z 436.3(M+1,APCI+)。

实施例74

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：7-氟-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：用无水三乙胺(2.5mL,17.8mmol)处理在无水 1-甲基-2-吡咯烷酮(35mL)中的7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(制备I；1.3g, 7.11mmol)溶液，允许其搅拌直至混合物变得均质。逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲 酰氯(1.82g,7.47mmol，并使混合物在室温下搅拌30分钟。在5分钟内，形 成酐沉淀物，且需要强力的搅拌。加入在无水1-甲基-2-吡咯烷酮中为0.5M 溶液的3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(1.7g,6.38mmol)。将 反应混合物在80°C加热，并搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并通过过 滤除去固体，用醋酸乙酯冲洗滤饼。在真空下浓缩滤液，以除去醋酸乙酯。 以饱和碳酸氢钠溶液稀释1-甲基-2-吡咯烷酮溶液，并形成米黄色沉淀物，其 通过过滤收集，以产生为米黄色固体的7-氟-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基) 甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(2.1g)。

步骤B：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将固体叔丁醇钾 (1.7g,14.8mmol)、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇(2.88g,16.7mmol)以及叔丁醇 (10mL,103mmol)装入50mL圆底烧瓶中。在在90°C加热15分钟之前，将 混合物在室温下搅拌1小时，以产生均质的混合物。加入一份7-氟-N-(3-乙 基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(1.0 g,2.3mmol)。将混合物在90°C加热并搅拌16小时。在倒入含有150mL水 的250mL圆底烧瓶中之前，将混合物冷却至室温。在室温下强力地搅拌2 小时，产生米黄色沉淀物。通过过滤收集沉淀物，并在高度真空下干燥以产 生产物。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=581.1(M+)。

实施例75

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：在干氮气下，将2-氯代 -4-氟吡啶(20g,152mmol)、氨基甲酸叔丁酯(89g,760mmol)、三(二亚苄基 丙酮)二钯(1.39g,1.52mmol)、X-PHOS(2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基 -1,1'-联苯)(1.48g,3.10mmol)、碳酸铯(99g,588mmol)以及四氢呋喃(500mL) 装入2L烧瓶中。在氮下将此混合物在回流下加热7小时。加入额外1当量 的碳酸铯以驱使反应完成(进一步加热7小时)。将混合物冷却至室温，经由 硅藻土过滤，并用醋酸乙酯冲洗。将滤液分配在饱和碳酸氢钠以及醋酸乙酯 之间。用醋酸乙酯萃取水相两次。用盐水冲洗合并的有机相，并用硫酸钠干 燥，将其在真空下浓缩并通过管柱色谱纯化，以产生为淡黄色固体的4-氟吡 啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(22.6g)。

步骤B：4-氟吡啶-2-胺的制备：将4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.5g, 16.5mmol)以及二氯甲烷(100mL)加至1L、单颈、圆底烧瓶中。使用冰/水浴 将混合物冷却至0-5°C。缓慢地加入三氟醋酸(75mL)并持续搅拌。在室温下 将混合物搅拌16小时。在分配在饱和碳酸氢钠以及醋酸乙酯之间之前，在 真空下浓缩混合物。用醋酸乙酯冲洗水层两次。用盐水冲洗合并的有机相， 并在真空下浓缩之前，用硫酸钠干燥，以产生为淡黄色固体的4-氟吡啶-2- 胺(1.76g)。

步骤C：7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：在干氮气下，将4- 氟吡啶-2-胺(10.0g,48.0mmol)在反应烧瓶中与乙醇(40mL)混合。加入2-氯 代-3-氧代丙酸乙酯(5%于苯中，178mL，来自Toronto Research Chemicals Inc. 的商业溶液)溶液。在氮下将混合物加热至60°C达4小时。在使混合物冷却 之后，在真空下除去溶剂，以产生棕色固体。将固体与醋酸乙酯(300mL)以 及碳酸氢钠溶液(75mL)混合，并搅拌至溶解。将相分离，并进一步用醋酸 乙酯(75mL)萃取碳酸氢盐溶液。通过硫酸钠干燥合并的醋酸乙酯萃取物， 将其过滤以及在真空下浓缩，以产生固体。将粗材料溶解于醋酸乙酯中，并 通过短二氧化硅管柱，用醋酸乙酯洗提。浓缩包含产物的部分，以产生为白 色固体的7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(13g)。

步骤D：7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸的制备：将7-氟咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-羧酸乙酯(8.0g；44.4mmol)与四氢呋喃(225mL)、乙醇(110mL)以及水 (55mL)混合。加入单水合氢氧化锂(0.962g；22.9mmol)。将混合物在室温 下搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，以除去四氢呋喃以及乙醇。将2N氢 氯酸加至混合物，以调整至pH 3。形成白色沉淀物，其通过过滤收集，并在 高度真空下干燥，以产生为白色固体的7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(6.3g)。

步骤E：3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：将 1,4-二噁烷/H₂O(150mL/30mL)装至250mL圆底烧瓶中。将烧瓶冷却至0°C， 并施加真空20分钟。将环丙基硼酸(制备C；15.90g,185.1mmol)、3-溴-1-((6- 甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(制备C；25.71g,74.06mmol)、 K₂CO₃(40.94g,296.2mmol)、醋酸钯(0.4988g,2.222mmol)以及2'-(二环己基 膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(2.278g,4.443mmol)装入500mL圆底烧瓶 中。将烧瓶排空，并以氮回充三次。将冷的、已去除气体的二噁烷/H₂O混合 物加至500mL烧瓶中，所述烧瓶被排空，并用氩回充5次。在氩下将反应 混合物在回流下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤， 并以H₂O(100mL)以及EtOAc(300mL)冲洗过滤垫。以EtOAc萃取水层。干 燥(Na₂SO₄)合并的有机相，并将其在减压下浓缩。将所产生的固体溶解于 DCM中，并用饱和NaHCO₃水溶液冲洗。将有机相干燥(Na₂SO₄)，并在减压 下浓缩，以产生深色残余物，将其溶解于DCM(30mL)中，并加入硅胶(50g)。 在减压下除去DCM。将由硅胶吸收的粗产物装载于硅胶管柱上，并以EtOAc/ 己烷(1:1)洗提管柱。在减压下浓缩包含产物的部分，以提供产物(22.1g)。

步骤F：3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将铁 粉(79.73g,1428mmol)以及NH₄Cl(3.818g,71.38mmol)加至在 EtOH/H₂O(200mL/50mL)中的3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基 -1H-吲唑(22.01g,71.38mmol)混悬液中。将反应混合物加热至回流三小时， 将其冷却至60°C，并经由硅藻土垫过滤。以20:1EtOH/Et₃N(800mL)以及1:1 MeOH/DCM(600mL)冲洗硅藻土垫。在减压下浓缩合并的滤液。将残余物溶 解于EtOAc(800mL)中，以饱和NaHCO₃水溶液冲洗，将其干燥(Na₂SO₄)并 在减压下浓缩，以产生产物(16.87g)。

步骤G：7-氟-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的7- 氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.12g,0.65mmol)溶液用无水三乙胺(0.2mL, 1.6mmol)处理，允许其搅拌，直到反应混合物变得均质。逐滴滴加2,4,6- 三氯苯甲酰氯(0.1mL,0.68mmol)，并使混合物在室温下搅拌30分钟。在5 分钟内，形成酐沉淀物，并需要强力的搅拌。加入在无水1-甲基-2-吡咯烷酮 中为0.5M溶液的3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.16g, 0.59mmol)。将反应混合物在90°C加热，并搅拌16小时。将混合物冷却至 室温，并通过过滤除去固体，用醋酸乙酯冲洗滤饼。浓缩滤液，以除去醋酸 乙酯。以饱和碳酸氢钠稀释所剩余的溶液，并形成米黄色沉淀物，其通过过 滤收集，以产生为米黄色固体的7-氟-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(119mg)。

步骤H：N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将固体叔丁醇 钾(55mg,0.49mmol)、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇(0.099g,0.57mmol)以及叔 丁醇(0.3mL,3.4mmol)装入一个1打兰(dram)小瓶中。将混合物在室温下搅 拌30分钟。加入一份7-氟-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(0.034g,0.077mmol)。将混合物在90°C加热 并搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并用水稀释，直到形成沉淀物。通 过过滤收集沉淀物，并在高度真空下干燥，以产生产物(0.019g)。MS(APCI)， 正扫瞄，m/z=593.1(M+H)。

实施例76

N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮的制备：将碘甲烷(10.62mL,111.6 mmol)加至在可密封烧瓶中的在丙酮(150mL)中的3-甲基-2-吡啶酮(4.06g, 37.20mmol)以及碳酸钾(15.43g,111.6mmol)混合物中。将混合物在55°C的 油浴中强力地搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后经由玻璃纤维 滤纸过滤，并在真空下浓缩滤液，直到固体形成(5.4g)。将固体分配在水(50 mL)以及二氯甲烷(100mL)之间。将水相用二氯甲烷(50mL)再萃取一次。通 过硫酸镁干燥合并的有机相，并在真空下浓缩，以产生为油状物的1,3-二甲 基吡啶-2(1H)-酮(3.6g)。

步骤B：3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备：将N-溴琥珀酰亚胺(2.17 g,12.2mmol)以及苯甲酸过氧化酐(0.295g,1.22mmol)加至烧瓶中，所述烧瓶 含有在四氯化碳(250mL，以流动N₂去除气体5分钟)中的1,3-二甲基吡啶 -2(1H)-酮(1.50g,12.2mmol)溶液。将混合物在回流下加热3小时。将反应混 合物冷却至室温，经由滤纸过滤，并在真空下浓缩滤液。将残余物混悬于二 乙醚中(20mL)，搅拌15分钟，并将液体轻轻倒出。以二乙醚(3×5mL)润洗 固体，然后在真空下干燥，以产生为黄色固体的3-(溴甲基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮(1.1g)。

步骤C：3-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备：将3-溴-4-硝基-1H-吲唑(制备B；0.49g,2.04mmol)溶解于二甲基甲酰胺 (5mL)中。加入碳酸钾(1.13g,8.15mmol)，接着加入3-(溴甲基)-1-甲基吡啶 -2(1H)-酮(0.41g,2.04mmol)。将混合物在室温下搅拌两天。用醋酸乙酯(8mL) 稀释混合物，并在真空下浓缩，以产生深色固体，将其在高度真空下干燥过 夜。将此材料溶解于醋酸乙酯中(80mL)，并用水冲洗(40mL)。用醋酸乙酯 萃取水层两次。通过硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在真空下浓缩，以产 生绿色固体。以二乙醚研磨此材料，并通过过滤收集固体，并在高度真空下 干燥，以产生为米黄色固体的3-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡 啶-2(1H)-酮(552mg)。

步骤D：3-((-环丙基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备：将4-二噁烷/水(3.2mL/0.6mL)加至50mL梨形烧瓶中。在施加真空 20分钟之前，将烧瓶于冰/水浴中冷却。将3-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲 基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.55g,1.52mmol)、环丙基硼酸(0.33g,3.79mmol)、 2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(0.047g,0.091mmol)、醋酸钯 (0.01g,0.4mmol)以及碳酸钾(0.84g,6.07mmol)在25mL圆底烧瓶中结合， 并置于真空下。将去除气体的溶剂混合物加至固体试剂中，并将冷凝器固定 于烧瓶。排空装置，并在氩下于回流加热5小时之前以氩回充5次。将混合 物冷却至室温，并经由硅藻垫过滤。用醋酸乙酯以及水冲洗滤饼。分开 滤液相，并用醋酸乙酯萃取水相3次。以饱和碳酸氢钠冲洗合并的有机萃取 物3次。将有机相在真空下浓缩，并在高度真空下干燥，以产生为米黄色固 体的3-((-环丙基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(413mg)。

步骤E：3-((4-氨基-3-环丙基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备：将3-((3-环丙基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(413 mg,1.27mmol)溶解于乙醇(6.8mL)以及水(1.7mL)的混合物中。加入氯化铵 (34mg；0.63mmol)以及铁粉(709mg；12.7mmol)，并在氮气下将混合物加 热至75°C并搅拌16小时。使混合物冷却，用醋酸乙酯(50mL)稀释，并经 由硅藻垫过滤。在减压下浓缩滤液，以产生为有色油状的粗产物。使用 硅胶制备薄层色谱板(20×20cm,2mm)纯化，以40%醋酸乙酯/二氯甲烷在腔 室中显现，将其干燥，并以80%醋酸乙酯/二氯甲烷洗提，以产生为黏油的 3-((4-氨基-3-环丙基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，其在高度真 空下干燥后开始结晶(175mg)。

步骤F：N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：用无水三乙胺(0.17mL, 1.25mmol)处理在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酸(制备I；0.09g,0.50mmol)的溶液，允许其搅拌直到混合物变得均质。 逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.08mL,0.50mmol)，并使混合物在室温下搅 拌30分钟。在5分钟内，形成酐沉淀物，并需要强力的搅拌。加入在无水 1-甲基-2-吡咯烷酮中为0.5M溶液的3-((4-氨基-3-环丙基-1H-吲唑-1-基)甲 基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.13g,0.45mmol)。将反应混合物在90°C加热，并 搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并通过过滤除去固体，用醋酸乙酯冲 洗滤饼。在真空下浓缩滤液，以除去醋酸乙酯。以饱和碳酸氢钠溶液稀释剩 余的溶液，并形成米黄色沉淀物，其通过过滤分离，用水冲洗并在真空下干 燥，以产生为米黄色固体的N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(180mg)。

步骤G：N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备： 于一个1打兰小瓶中装入固体叔丁醇钾(54mg,0.48mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙醇(0.075g,0.52mmol)以及叔丁醇(0.3mL,3.4mmol)。将混合物在室温 下搅拌30分钟。加入一份N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基) 甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(0.032g,0.070mmol)。 将混合物在88°C加热并搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并用水稀释直 到形成沉淀物。通过过滤分离沉淀物，并在高度真空下干燥。使用二氧化硅 制备薄层色谱板(20×20cm,0.5mm)纯化，以具有0.6%浓氢氧化铵的10%甲 醇/二氯甲烷在腔室中显现，以产生产物。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=581.2 (M+)。

实施例77

7-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：2-(氮杂环丁烷-1-基)乙醇的制备：在50mL圆底烧瓶中将氮杂 环丁烷(546mg,9.56mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，并以三乙胺(1.47mL, 10.5mmol)处理，在室温下搅拌30分钟。将2-氯代-2-氧代醋酸乙酯(1.03mL, 9.56mmol)逐滴地加至混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤 除去所沉淀出的盐类，并用水冲洗滤液。在真空下浓缩溶液，以产生为棕色 油状物的2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代醋酸乙酯。将在100mL圆底烧瓶中的 氢化锂铝(10.0mL,10.0mmol,1M于THF中)在冰水浴中冷却。将在THF中 为0.6M溶液的2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代醋酸乙酯逐滴地加至氢化锂铝溶 液。除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入1:1的硅藻/十水 合硫酸钠混合物，并将混合物在室温下搅拌16小时。过滤混合物，并以THF 冲洗滤饼。在真空下浓缩滤液，以产生为黏稠无色油状物的2-(氮杂环丁烷-1- 基)乙醇(504mg)。

步骤B：7-氟-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：根据实施例75、步骤A-G制备；31mg,0.07 mmol。

步骤C：7-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将2-(氮杂环丁 烷-1-基)乙醇(52mg,0.51mmol)溶解于叔丁醇(0.3mL)中，并以叔丁醇钾(51 mg,0.45mmol)处理。在加入一份7-氟-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺之前，将混合物在88°C搅拌5 分钟。将混合物在88°C搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并用水(2mL) 淬灭，接着在室温下强力地搅拌2小时。通过过滤分离沉淀物，并在真空下 干燥，以产生淡黄色残余物，将其以二乙醚研磨3次，以产生固体。通过制 备薄层色谱(二氧化硅，20×20,0.5mm厚度)纯化，以具有0.6%氢氧化铵的 10%MeOH/DCM洗提，以产生为白色固体的7-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧 基)-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺(18mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=522.2(M+1)。

根据实施例77、步骤B的方法，使用适当的醇类，并以下述其中一种 中间体取代7-氟-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺而合成示于表1中的化合物：

7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(制备J)；

7-氟-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(实施例74、步骤A)；

7-氟-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(实施例75、步骤A-G)；

N-(3-环丙基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(实施例76、步骤F)；或

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(实施例117、步骤A)。

表1中的具体化合物是使用含有氨基甲酸叔丁酯(Boc)保护基的中间体 制备，且如实施例72中所描述而去保护。

表1

实施例108

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(12mg,0.03mmol；实施例74、步骤A)溶解于甲苯(0.2mL) 以及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(0.1mL)中，并加入一份 哌嗪(24mg,0.28mmol)。将混合物加热至105°C并搅拌16小时。将粗混合 物装载至Biotage 12+C-18samplet上，并使用10-65%乙腈/水的梯度纯化， 以产生为白色固体的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(12mg)。MS m/z 495.3(M+1, APCI+)

根据实施例108使用适当的胺以及N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(实施例74、步骤A)而合 成表2中所示的化合物。

表2

实施例117

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(制备I； 224mg,1.25mmol)溶解于无水N-甲基吡咯烷酮(0.2M)中，并以三乙胺(0.35 mL,2.5mmol)处理。当混合物为均质时，逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.20 mL,1.31mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入一份3-乙基-1-((1-乙 基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.30mg,1.11mmol)，并将烧瓶的侧边 用无水N-甲基吡咯烷酮(2mL)冲洗。将混合物加热至90°C，并搅拌16小时。 使混合物冷却，并经由GF/F纸过滤，用醋酸乙酯冲洗。在减压下浓缩滤液， 并用水稀释，以产生米黄色沉淀物，其通过过滤收集，用水冲洗并在高度真 空下干燥，以产生N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7- 氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(259mg)。MS m/z 432.1(M+1,APCI+).

步骤B：N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将1H-1,2,4- 三唑溶解于4-二噁烷中，并以氢化钠(20mg,0.48mmol，在矿物油中的60% 分散剂)处理，并在室温下搅拌30分钟。加入在N，N-二甲基甲酰胺中为溶液 的N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(35mg,0.08mmol)。将混合物加热至98°C并搅拌2天。通过 加入水而淬灭混合物。形成沉淀物，并通过过滤分离固体，用水冲洗并在真 空下干燥，以产生为白色固体的N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(39 mg)。MS m/z 481.1(M+1,APCI+).

根据实施例117、步骤B，以7-氟-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(实施例74、步骤A)取代N-(3- 乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-羧酰胺而合成表3中所示的化合物。

表3

实施例122

7-(2,3-二羟基丙氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸盐

步骤A：4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺的制备： 将含有4-氯代-2-吡啶胺(4g,31.2mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基) 甲醇(8.4g,60.6mmol)以及钠(1.46g,63.5mmol)的密封管在145°C加热8小 时。将混合物冷却至室温；加入水(25mL)以及二氯甲烷(50mL)。分离有机 相，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过在硅胶上的色谱纯化所产生的残余 物，以产生为淡黄色固体的4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)吡啶 -2-胺(5.6g)。

步骤B：7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：在干氮气下，将4-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲 氧基)吡啶-2-胺(5.6g,0.025mol)在反应烧瓶中与乙醇(60mL)混合。加入2- 氯代-3-氧代丙酸乙酯(5%于苯中；93mL；来自Toronto Research Chemicals Inc. 的商业溶液)溶液。在氮下将混合物加热至60°C达2小时。使混合物冷却之 后，在真空下除去溶剂，以产生棕色固体。将固体与醋酸乙酯(200mL)以及 碳酸氢钠溶液(100mL)混合，并搅拌至溶解。将相分离，并进一步用醋酸乙 酯(50mL)萃取碳酸氢盐溶液。通过硫酸钠干燥合并的醋酸乙酯萃取物，将 其过滤以及在真空下浓缩，以产生固体。将粗材料溶解于醋酸乙酯中，并通 过短二氧化硅管柱，用醋酸乙酯洗提。浓缩包含产物的部分，以产生为淡黄 色固体的7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 羧酸乙酯(5.76g)。

步骤C：7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸的制备：将7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-羧酸乙酯(1.8g,5.63mmol)以及单水合氢氧化锂(0.284g,6.75mmol) 合并在含有四氢呋喃/乙醇/水(1:2:1,56mL)的250mL圆底烧瓶中。在室温下 搅拌过夜之后，在真空下除去溶剂，以产生黄色胶状物。加入水(20mL)以 及二氯甲烷。分离水层，并在以20%柠檬酸调整至pH 4之前在冰水浴中冷 却。形成沉淀物，并通过过滤收集沉淀物。以小量水(5mL)冲洗固体，并在 真空下干燥，以产生为白色固体的7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(1.3g)。

步骤D：7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在氮 下，将2,4,6-三氯苯甲酰氯(115mg,0.47mmol)以及三乙胺(51mg,0.51mmol) 加至在四氢呋喃(6mL)中的7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(128mg,0.44mmol)搅拌混合物中。将混合物搅拌30分 钟。对反应混合物加入3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(90 mg,0.34mmol)，接着加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺化锂(1.7mL,1.7mmol； 于四氢呋喃中的1M溶液)。在减压下浓缩混合物，并通过快速二氧化硅色谱 纯化，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗提，以产生7-((2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4- 基)甲氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(30mg)。

步骤E：7-(2,3-二羟基丙氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将在水(4mL)中的7-((2,2-二 甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H- 吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(77mg,0.142mmol)、三氟醋酸(4mL) 以及1,4-二噁烷(1mL)溶液在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，以 产生残余的油。将油溶解于二乙醚、二氯甲烷以及甲醇的混合物中。加入氯 化氢(0.5mL；4M于1,4-二噁烷中)溶液。在减压下浓缩混合物，并置于高度 真空下16小时，以提供为米黄色固体的7-(2,3-二羟基丙氧基)-N-(3-乙基 -1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺二盐酸 盐(74mg)。MS(APCI)，正扫瞄，m/z=501.2(M+H)。

实施例123

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：7-溴-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在氮气下在室温下将双(三甲基甲硅烷基) 酰胺化锂(1.0M于THF中，1.15mL)加至在无水THF(3mL)中的3-乙基 -1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(328mg,1.22mmol)溶液中。将 所产生的混合物在室温下搅拌10分钟，然后逐滴地加至在无水THF(3mL) 中的7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯(140mg,0.55mmol)冰镇(冰水浴)溶 液中。除去冷浴，并使反应混合物回温至室温，并用水淬灭。以DCM完全 地萃取所产生的混悬液，通过无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物并浓缩，以 提供粗产物。将粗产物进行二氧化硅制备薄层色谱，以5%MeOH-DCM作为 洗提液，以提供219mg的所需的为黄色固体的产物。

步骤B：N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将1-甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(25.4mg,0.122mmol)、7-溴-N-(3-乙基 -1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺 (50mg,0.102mmol)、Pd(PPh₃)₄(5.9mg,0.005mmol)以及碳酸钾(70mg,0.51 mmol)装入配备有回流冷凝器以及氮管线的干10mL圆底烧瓶中。将水： DMF：CH₃CN(1∶1:4.5；0.3:0.3:1.4mL)混合物加入烧瓶中，并在氮下将反应 混合物去除气体，并在80°C加热5小时。用水稀释冷却后的反应混合物， 以EtOAc以及DCM完全地萃取所产生的混悬液，通过无水硫酸钠干燥合并 的有机萃取物并将其浓缩，以提供粗产物。将粗产物进行二氧化硅制备薄层 色谱，以5%MeOH-DCM作为洗提液，以提供30.8mg为黄色固体的产物。 检测到MS(ES+APCI)m/z=494(M+H)。

实施例124

N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例123的程序，从1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基 -1H-吲唑-4-胺(实施例55、步骤A-D)以及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 噁硼烷-2-基)-1H-吡唑而制备。检测到MS(ES+APCI)m/z=494(M+H)。

实施例125

N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(5-((二甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(5-甲酰基呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将7-溴 -N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-羧酰胺(制备H；100mg,0.20mmol)、2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联 苯-3-磺酸钠(8.3mg,0.016mmol)、碳酸钾(93mg,0.67mmol)、醋酸钯(1.8mg, 0.008mmol)以及5-甲酰基呋喃-2-基硼酸(57mg,0.4mmol)装入圆底烧瓶中。 对烧瓶加入5:1的二噁烷：水混合物(3mL)，在氮下将反应混合物去除气体， 并在65°C搅拌10小时。冷却反应混合物，用水稀释，并以DCM以及EtOAc 萃取多次。通过无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在真空下浓缩。将粗 产物进行二氧化硅制备薄层色谱，以10%MeOH-DCM作为洗提液，以提供 为黄色固体的产物(36mg)。

步骤B：N-(1-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4-基)-7-(5-((二甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备： 在室温下以过量的在MeOH中的2.0M二甲胺溶液处理在1mL的1:1DCM： THF混合物中的N-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-乙基-1H-吲唑-4- 基)-7-(5-甲酰基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(36mg)溶液。将反应混 合物在室温下搅拌30分钟。加入大量过量的三乙氧基硼氢化钠(10当量)， 并将反应物在室温下搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物，将其溶解于小 量的MeOH中，并进行制备薄层色谱，以于DCM中的2%7N氨-MeOH、 8%MeOH溶液作为洗提液，以产生所需的产物(12.8mg)。检测到MS (ES+APCI)m/z=537(M+H)。

实施例126

(R)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例128的程序，从N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲 唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(实施例127、步骤A-B) 以及(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐而制备。检测到MS(ES+APCI)m/z=526 (M+H)。

实施例127

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：7-溴-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：根据实施例123的程序，使用3-乙基-1-((6-甲 基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(实施例16、步骤A)取代3-乙基-1-((1-乙基 -1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而制备。

步骤B：(Z)-7-(2-乙氧基乙烯基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将7-溴-N-(3-乙基 -1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(330 mg,0.674mmol)、三-甲苯基膦(41mg,0.135mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (62mg,0.067mmol)装入圆底烧瓶中。对烧瓶加入10mL的无水二甲基甲酰 胺，接着加入(Z)-三丁基(2-乙氧基乙烯基)锡烷(0.34ml,1.01mmol)以及三乙 胺(0.11mL,0.81mmol)。在氮下将反应混合物去除气体，并在100°C搅拌10 小时。冷却反应混合物，用水稀释，并以DCM以及EtOAc完全地萃取。通 过无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并将其浓缩。将粗产物进行二氧化硅 制备薄层色谱，以5%MeOH-DCM作为洗提液，以提供246mg为黄色泡沫 状固体的产物。

步骤C：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在室温下以2.0M HCl-醚处理于二 噁烷(6mL)中的(Z)-7-(2-乙氧基乙烯基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(211mg,0.439mmol)溶液。将 所产生的混悬液在室温下搅拌30分钟。此时加入3滴水，以使混悬液不会 瓦解，并持续额外地搅拌30分钟。以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物， 以DCM以及EtOAc萃取，并通过无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。浓缩 有机萃取物，以提供190mg的固体，其直接被使用于下一个步骤中。

步骤D：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将粗N-(3-乙基-1-((6- 甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰 胺(112mg,0.248mmol)以及N-甲基哌嗪(25mg,0.25mmol)溶解于DCM(5 mL)中，并以10当量的三乙氧基硼氢化钠处理，接着以2滴冰醋酸处理。将 反应混合物在室温下搅拌48小时。浓缩反应混合物，并再混悬于饱和碳酸 钠水溶液中。以DCM以及EtOAc萃取混合物，通过无水硫酸钠干燥合并的 有机层，然后过滤以及浓缩。通过二氧化硅制备薄层色谱纯化粗材料，以7N NH₃-MeOH/MeOH/DCM(2/8/98)作为洗提液，以提供83.5mg的泡沫状白色 固体。检测到MS(ES+APCI)m/z=537(M+H)。

实施例128

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

在室温下以Hunig’s碱(0.10mL,0.57mmol)处理在DCM(2mL)中的3- 氟氮杂环丁烷盐酸盐(61mg,0.55mmol)溶液。对烟雾弥漫的溶液加入N-(3- 乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(根据(实施例127、步骤A-B；50mg,0.11mmol)(根据实施例 127的程序制备)而制备，并将其加入(10当量)，接着加入2滴冰醋酸，并将 所产生的混合物在室温下搅拌16小时。以饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混 合物，并以DCM以及EtOAc.萃取多次。通过无水硫酸钠干燥合并的有机萃 取物，将其在减压下浓缩，并进行二氧化硅制备薄层色谱，以 10%MeOH-DCM混合物作为洗提液，以提供所需的为白色固体的产物(10 mg)。检测到MS(ES+APCI)m/z=512(M+H)。

实施例129

7-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例127、步骤C的程序，使用二甲胺取代1-甲基哌嗪而制备。 检测到MS(ES+APCI)m/z=481(M+H)。

实施例130

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例128的程序，从N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲 唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(实施例127、步骤A-B) 以及3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐而制备。检测到MS(ES+APCI)m/z=524 (M+H)。

实施例131

7-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将醋酸钯(3.4mg,0.015mmol)、碳酸铯(300mg,0.92mmol)、2,2'-双(二 苯基磷基)-1,1'-联萘(19mg,0.030mmol)、7-溴-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2- 基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(实施例127、步骤A；150 mg,0.307mmol)以及(二甲基氨基甲基)三氟硼酸钾(Frontier Scientific；101mg, 0.613mmol)装入配备有回流冷凝器以及氮管线的圆底烧瓶中。对反应烧瓶加 入1,4-二噁烷：水的混合物(10:1；1.1mL)，并立即地将反应烧瓶排空，并以 氮回充三次。在氮下将反应混合物在回流下加热16小时。冷却至室温之后， 用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取多次。通过无水硫酸钠干燥合并的 二氯甲烷萃取物，并在减压下浓缩。通过制备薄层色谱(二氧化硅，2%7N氨 -MeOH：8%MeOH：DCM)纯化粗残余物，以提供为白色固体的产物(84.8mg)。 ¹H NMR(CDCl₃)δ9.5(d,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.84(d,1H),7.62(m, 1H),7.40(t,1H),7.32(t,1H),7.12(m,2H),7.01(d,1H),6.48(d,1H),5.65(s, 2H),3.52(s,2H),3.23(q,2H),2.29(s,6H),1.51(t,3H).

实施例132

7-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：7-溴-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：根据制备H的方法，以3-乙基-1-((1-乙 基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲 基)-3-乙基-1H-吲唑-4-胺而制备。

步骤B：7-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：根据实施例131的方 法，以7-溴-N-(3-乙基-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺取代7-溴-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺而制备，以提供为白色固体的产物(13.3 mg)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.49(d,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,1H), 7.63(s,1H),7.33(t,1H),7.25(m,2H),7.12(d,1H),6.00(d,1H),5.34(s,2H), 4.13(q,2H),3.53(s,2H),3.20(q,2H),2.30(s,6H),1.50(m,6H).

实施例133

N-(3-碘代-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：3-碘代-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将铁 (463mg,8.30mmol)以及NH₄Cl(44.4mg,0.830mmol)加至在EtOH/H₂O(8 mL/2mL)中的4-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噻唑(根剧实施 例15、步骤A-D的方法，使用2-甲基噻唑-5-羧酸乙酯而制备)溶液中。将反 应混合物在85°C加热3小时。将反应混合物冷却至室温以及在减压下浓缩。 将EtOAc/Et₃N(40mL/10mL)加至残余物。将混合物在85°C加热20分钟， 冷却至45°C，并经由硅藻土过滤。以MeOH(30mL)冲洗硅藻土垫。在减压 下浓缩合并的滤液，以除去EtOAc以及MeOH。以DCM萃取混悬水溶液。 干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物，并在减压下浓缩，以产生产物(156mg)。

步骤B：N-(3-碘代-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：在室温下以及在氮 气下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺化锂(1.0M于THF中，0.24mL)逐滴地加 至在无水THF(3mL)中的3-碘代-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(40 mg,0.108mmol)溶液中。经由注射器将所产生的棕色混合物加至在无水 THF(3mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 (制备D；35.9mg,0.108mmol)冷却(冰水浴)溶液中。使反应混合物回温至室 温过夜。用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取多次。通过无水硫酸钠干 燥二氯甲烷萃取物，并在减压下浓缩。通过制备薄层色谱(二氧化硅，7N氨 /MeOH：MeOH：DCM以3:7:90比例作为洗提液)纯化粗残余物，以提供为 棕褐色固体的产物(11.6mg)。MS(ES+APCI)m/z=657(M+H).

实施例134

N-(3-环丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：2-(3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)醋酸乙酯的制备：在室温下以碳 酸钾(2.28g,16.5mmol)处理在无水DMF(20mL)中的3-溴-4-硝基-1H-吲唑 (制备B；1.00g,4.13mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并 逐滴滴加2-氯醋酸乙酯(0.53g,4.34mmol)。在氮下持续搅拌16小时。以过 量的水稀释反应混合物，并以DCM以及EtOAc萃取多次。通过无水硫酸钠 干燥合并的萃取物，并在减压下浓缩，以提供为棕色固体的产物(1.21g)。

步骤B：2-(3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酰肼的制备：在室温下以肼(1.45 g,45.1mmol)处理在纯EtOH(20mL)中的2-(3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)醋酸 乙酯(1.48g,4.51mmol)溶液，并将其在氮气下在回流下加热16小时。将反 应混合物冷却至室温，并通过过滤分离沉淀物。在真空下干燥固体，以提供 为棕褐色粉末的产物(0.865g)。

步骤C：N′-乙酰基-2-(3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酰肼的制备：在室温 下以1当量的乙酸酐处理在无水甲苯(20mL)中的2-(3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1- 基)乙酰肼(0.865g)混悬液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并在减压 下浓缩，以提供为灰白色固体的产物(0.98g)。

步骤D：2-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备：在室温下以五硫化二磷(0.77g)处理在无水THF(5mL)中的N′-乙酰基 -2-(3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酰肼(0.4g)混悬液。在氮气下将混合物在回 流下加热2.5小时。以大量过量的饱和碳酸钠水溶液(50mL)以及DCM(50mL) 稀释反应混合物。将所产生的混合物在室温下搅拌20分钟，将相分离，并 通过无水硫酸钠干燥有机相，并在减压下浓缩。通过制备薄层色谱(二氧化 硅，7%MeOH-DCM作为洗提液)纯化粗材料，以提供为淡黄色固体的产物 (235mg)。

步骤E：2-((3-环丙基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备：将2-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(195mg, 0.551mmol)、环丙基硼酸(104mg,1.21mmol)、醋酸钯(7mg,0.031mmol)、 碳酸钾(258mg,1.87mmol)以及2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸 钠(32mg,0.062mmol)装入配备有回流冷凝器以及氮管线的10mL圆底烧瓶 中。对烧瓶加入1,4-二噁烷：水的混合物(5:1；2.4mL)，并将烧瓶排空，并 以氮回充三次。将反应混合物在回流下加热8小时，接着在室温下搅拌16 小时。以过量的水稀释冷却后的反应混合物，并以DCM以及EtOAc萃取多 次。通过无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在减压下浓缩。将残余物进 行制备薄层色谱(二氧化硅，5%MeOH-DCM作为洗提液)，以提供所需的为 固体的产物(27mg)。

步骤F：3-环丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将铁粉(0.219g,3.91mmol)以及氯化铵(10.5mg,0.196mmol)加至在4:1 EtOH/H2O(2mL)中的2-((3-环丙基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4- 噻二唑(61.7mg,0.196mmol)混悬液中。将反应混合物加热至回流三小时。将 反应混合物冷却至室温，以过量的二氯甲烷稀释，并通过无水硫酸钠干燥所 产生的混悬液。通过过滤除去固体，并在减压下浓缩滤液。将粗产物溶解于 二氯甲烷中，将其通过二氧化硅栓，以10%MeOH/DCM洗提，并在减压下 浓缩，以提供为黄色固体的产物(27mg)。

步骤G：N-(3-环丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：对 7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(实施例56、步骤 A；70.5mg,0.23mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(1mL)。将混悬液加热以影响溶 解。将反应混合物在氮下于冰水浴中冷却，并逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯 (35.5μL,0.23mmol)。一旦添加完成，马上除去冷浴，并将反应混合物进一 步搅拌1小时。反应混合物变得混浊。然后将在无水N-甲基吡咯烷酮(1mL) 中的3-环丙基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(48mg,0.168 mmol)溶液加至反应混合物，并将混合物加热至88°C达13.5小时。将反应 混合物冷却，用水稀释，并用二氯甲烷萃取多次。通过无水硫酸钠干燥合并 的二氯甲烷萃取物，并在减压下浓缩。通过制备薄层色谱(二氧化硅，以7N 氨/MeOH：MeOH：DCM以3:7:90的比例洗提)纯化粗残余物，以提供为深 黄色固体的产物(51.6mg)。MS(ES+APCI)m/z=572(M+H).

实施例135

N-(3-环丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：4-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噁唑的制备：在室 温下，在氮气下，以在无水DMF(2mL)中的4-(溴甲基)-2-甲基噁唑(727mg, 2.07mmol)溶液(Org.Biom.Chem.,2003,1,4173-4208)处理在无水DMF(3mL) 中的3-溴-4-硝基-1H-吲唑(制备B；500mg,2.07mmol)以及K₂CO₃(1.14g,8.26 mmol)混悬液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。以过量的水稀释反应混 合物，并以DCM以及EtOAc萃取多次。通过无水硫酸钠干燥合并的萃取物， 并在减压下浓缩，以提供粗产物(0.5g)。通过制备薄层色谱(二氧化硅， 5%MeOH-DCM作为洗提液)纯化材料，以提供为固体的产物(304mg)。

步骤B：4-((3-环丙基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噁唑的制备：将 4-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噁唑(304mg,0.902mmol)、环丙 基硼酸(170mg,1.98mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、碳酸钾(410mg,2.98 mmol)以及2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(37mg,0.072mmol) 装至配备有回流冷凝器以及氮管线的25mL圆底烧瓶中。对烧瓶加入1,4- 二噁烷：水的混合物(5:1；6mL)，并将烧瓶排空，并以氮回充三次。搅拌反 应混合物，并在回流下加热11小时。将反应混合物冷却，以过量的水稀释， 并以DCM以及EtOAc萃取多次。通过无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物， 将其浓缩并进行制备薄层色谱(二氧化硅，1∶1EtOAc/己烷作为洗提液)，以提 供为固体的产物(88.1mg)。

步骤C：3-环丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：将铁 粉(0.33g,5.9mmol)以及氯化铵(15.8mg,0.295mmol)加至在EtOH/H₂O(4:1； 2mL)中的4-((3-环丙基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噁唑(88mg,0.295 mmol)混悬液中。将反应混合物在回流下加热三小时。将反应混合物冷却至 室温，以过量的二氯甲烷稀释，并通过无水硫酸钠干燥所产生的混悬液。通 过过滤除去固体，并在减压下浓缩滤液。将粗产物溶解于二氯甲烷中，将其 通过二氧化硅栓，以10%MeOH/DCM洗提，并浓缩以提供为黄色油状物的 产物(60.8mg)。

步骤D：N-(3-环丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：对7-(2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(实施例56、步骤A；70.5mg,0.23 mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(1mL)。通过加温而溶解材料。将反应溶液在冰 水浴中冷却，并逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(35.5μL,0.23mmol)。一旦添加 完成，马上除去冷浴，并将混合物额外搅拌1小时。反应混合物变得混浊。 加入在无水N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的3-环丙基-1-((2-甲基噁唑-4-基)甲 基)-1H-吲唑-4-胺溶液，并将混合物加热至88°C达13.5小时。将反应混合物 冷却，用水稀释，并用二氯甲烷萃取多次。通过无水硫酸钠干燥合并的二氯 甲烷萃取物，并在减压下浓缩。通过制备薄层色谱(二氧化硅，以7N NH₃/MeOH：MeOH：DCM以3:7:90比例洗提)而纯化粗残余物，以提供 为白色固体的产物(72mg)。MS(ES+APCI)m/z=555(M+H).

实施例136

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将7-溴-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(0.06g,0.12mmol)(实施例127)溶解于在2打兰小瓶中的1:1 的二甲氧基乙烷：二甲基甲酰胺(0.6mL)的混合物中。加入嘧啶-5-基硼酸 (0.02g,0.18mmol)、PdCl₂(dppf)*dcm(0.005g,0.006mmol)以及2M碳酸钠溶 液(0.17mL,0.34mmol)。在密封小瓶之前，以氮气泡通过反应混合物5分钟， 并在90°C加热16小时。通过25mm尼龙过滤器0.2μM过滤反应混合物。 以二甲基甲酰胺(1mL)冲洗固体。在减压下浓缩滤液，并在高度真空下干燥， 以产生为米黄色固体的N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(44mg)。MS(APCI)，正扫瞄， m/z=489.2(M+H)。

实施例137

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例136的方法，使用适当的硼酸制备。502.2(M+1,APCI+).

实施例138

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：(E,Z)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将碳酸钾(525mg,3.80mmol)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-(四氢-2H-吡喃-2- 基氧基)丙-1-烯基)-1,3,2-二噁硼烷(204mg,0.76mmol)、7-溴-N-(3-乙基-1-((6- 甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(如同实施例 127、步骤A中所制备；372mg,0.76mmol)以及四(三苯膦基)钯(44mg,0.038 mmol)加至圆底烧瓶中。将烧瓶排空，并以氮清洗。加入1:1:4.5的水:DMF: 乙腈(13mL)混合物。在氮下将反应混合物完全地去除气体，加热至80°C并 搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并以DCM以及EtOAc 萃取多次。通过无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在减压下浓缩。将粗 产物进行制备薄层色谱(二氧化硅，以10%MeOH-DCM显现)，以提供为泡 沫状、黄色固体的部分纯化的所求产物(315.8mg)。粗材料不经进一步纯化 而被使用于下一个步骤中。

步骤B：(E,Z)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羟基丙-1-烯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将(E,Z)-N-(3-乙基-1-((6- 甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙-1-烯基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(295mg,0.21mmol)溶解于甲醇(1.5mL)中，并以 4-甲基苯磺酸水合物处理，并在室温下搅拌16小时。将混合物装载至25+C18  Biotage samplet上，并使用反相色谱纯化，以10-70%乙腈/水的梯度洗提， 以产生为淡黄色固体的(E,Z)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑 -4-基)-7-(3-羟基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(81mg)。

步骤C：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羟基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将(E,Z)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2- 基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羟基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(37 mg,0.08mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中，并以20%氢氧化钯碳(6 mg,0.01mmol)处理。将混合物排空，并以来自气球的氢气清洗3次，并在 室温下搅拌1小时。通过GF/F纸过滤混合物，并以甲醇(100mL)冲洗滤饼。 在真空下浓缩滤液，并将其装载至Biotage 25+C18 samplet上，用以进行反 相色谱，以10-80%乙腈/水的梯度洗提。这产生了为浅黄色泡沫状的N-(3- 乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羟基丙基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(35mg)。

步骤D：N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将N-(3-乙基-1-((6-甲 基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-羟基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺 (77mg,0.16mmol)溶解于四氢呋喃(0.8mL)中，并以三乙胺(66μL,0.48mmol) 处理，接着逐滴滴加甲烷磺酰氯(38mL,0.49mmol)。将混合物在室温下搅拌 2.5小时。加入1-甲基哌嗪(365μL,3.3mmol)，并将混合物加热至60°C达10 小时。通过加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭混合物，并用二氯甲烷萃取3次。通 过硫酸钠干燥合并的萃取物，并在减压下浓缩。使用制备薄层色谱(二氧化 硅，2mm)纯化残余物，以具有0.2%氢氧化铵的10%甲醇/二氯甲烷洗提， 以产生N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(3-(4-甲基哌嗪 -1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(10mg)。MS m/z 551.4(M+1,APCI+).

实施例139

N-(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：3-碘代-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：在 室温下将碳酸钾(2.87g,20.8mmol)加至在DMF(25mL)中的3-碘代-4-硝基 -1H-吲唑(3.0g,10.4mmol)溶液。在15分钟后，加入5-(氯甲基)-2-甲基吡啶 盐酸盐(2.03g,11.4mmol)。使混合物在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩 混合物，并以冰水(300mL)稀释。通过过滤收集所沉淀的固体，并用水冲洗， 以提供3-碘代-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(3.77g,92%产率)。

步骤B：3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑的制备：以 氩清洗在甲醇(2.7mL)以及甲苯(13mL)中的3-碘代-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲 基)-4-硝基-1H-吲唑(0.520g,1.32mmol)、1,10-啡啉(0.238g,1.32mmol)、碘 化铜(0.251g,1.32mmol)以及氟化钾(40%在铝上)(1.05g,7.26mmol)混合物， 并在回流下加热14小时。冷却之后，经由玻璃纤维滤纸过滤混合物，在减 压下浓缩，并通过硅胶色谱(5-25%EtOAc于己烷中)纯化，以产生为棕色胶 状物的3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(0.260g,66%产 率)。

步骤C：3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：根据 实施例75的方法，以3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取 代3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑而制备。

步骤D：N-(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(实施例1，步骤A-D；0.014g,0.059mmol)以及在DCM 溶液中的2M草酰氯(0.033mL,0.065mmol)混悬液以催化量的DMF混悬于 DCM(1mL)中。加入在DCM(1mL)中的3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲 基)-1H-吲唑-4-胺(0.016g,0.059mmol)，接着加入二异丙基乙胺(0.012mL, 0.071mmol)。将混合物搅拌过夜，然后在水-DCM中，经由玻璃纤维滤纸过 滤有机层，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱(3%MeOH于DCM中)纯化，以 产生为米黄色固体的N-(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(0.014mg,49%产率)。MS (APCI)m/z=487(M+H).

实施例140

N-(3-溴-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例139的方法，用3-溴-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 胺(以类似于制备C中所描述的方式，接着以实施例1、步骤C中所描述的 还原步骤制备)取代3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而制 备。MS(APCI)m/z=537(M+H).

实施例141

N-(3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

在氮下将双(三甲基甲硅烷基)酰胺化锂溶液(0.45mL,0.45mmol)逐滴地 加至在无水THF(2mL)中的3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 胺(以实施例139、步骤A-C中所描述的类似方法，取代在步骤A中的适当 吡啶试剂而制备)(0.053g,0.20mmol)冰镇(0°C)去除气体溶液中。在搅拌10 分钟之后，加入在THF(2mL)中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酸乙酯(0.060g,0.18mmol)溶液。然后以过量的饱和氯化铵水溶液 将混合物淬灭，并以DCM萃取。经由玻璃纤维滤纸过滤有机萃取物，在减 压下浓缩，并通过硅胶色谱(10%7N NH₃/MeOH于DCM中)纯化，以产生为 琥珀色油状物的标题化合物(0.023g,23%产率)。MS(APCI)m/z=555(M+H).

实施例142

N-(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例139的方法，以3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吲唑-4-胺(以 类似于实施例146、步骤A-E中所描述的方式，取代步骤C中的适当噻唑试 剂而制备)取代3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而制备。 MS(APCI)m/z=403(M+H).

实施例143

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例139的方法，以3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(以实施例5、步骤D 中所描述的类似方式，在步骤B以2-甲基-5-氯甲基吡啶盐酸盐取代2-(溴甲 基)-6-甲基吡啶而制备)而制备。MS(APCI)m/z=411(M+H).

实施例144

N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例141的方法，以3-乙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 胺(以类似于实施例5、步骤D中所描述的方式，在步骤B中以2-甲基-5-氯 甲基吡啶盐酸盐取代2-(溴甲基)-6-甲基吡啶而制备)取代3-甲氧基-1-((6-甲基 吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而制备。MS(APCI)m/z=553(M+H).

实施例145

N-(3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例141的方法，以3-乙基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吲唑-4-胺(以 类似于实施例146、步骤A-E中所描述的方式，在步骤C中以适当的噻唑试 剂取代而制备)取代3-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而制 备。MS(APCI)m/z=545(M+H).

实施例146

N-(3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：(4-甲基噻唑-2-基)甲醇的制备：在室温下，将硼氢化钠(0.6634g, 17.54mmol)一次份地分批加至在MeOH(50mL)中的4-甲基噻唑-2-甲醛 (1.882mL,17.54mmol)溶液中。使混合物搅拌1小时，然后在减压下浓缩。 将混合物分配在DCM以及水之间，用盐水冲洗有机相，将其干燥(相分离器 聚硅氧处理过的滤纸)，并在减压下浓缩成厚的白糊状物。通过硅胶色谱纯 化(1-5%MeOH于DCM中)材料，以提供为澄清油状的(4-甲基噻唑-2-基)甲醇 (5.39g,76%产率)。

步骤B：2-(氯甲基)-4-甲基噻唑盐酸盐的制备：将亚硫酰氯(0.478mL, 6.55mmol)逐滴地加至在甲苯(7mL)中的(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.423g,3.27 mmol)溶液中。将混合物加热至65°C，并搅拌1小时。在减压下浓缩混合物， 并用醚研磨残余物。通过过滤收集固体，以提供为淡黄色固体的2-(氯甲基)-4- 甲基噻唑盐酸盐(0.427g,71%产率)。

步骤C：2-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-4-甲基噻唑的制备：在室 温下将碳酸钾(0.478g,3.46mmol)加至在DMF(8mL)中的3-碘代-4-硝基-1H- 吲唑(0.500g,1.73mmol)溶液中。15分钟之后，加入2-(氯甲基)-4-甲基噻唑 盐酸盐。使混合物在室温下搅拌18小时，在减压下浓缩，并以DCM以及盐 水稀释。干燥有机相(相分离聚硅氧处理过的滤纸)，并通过硅胶色谱(10-50% 醚于DCM中)纯化，以提供为黄色固体的2-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基) 甲基)-4-甲基噻唑(0.414g,60%产率)。

步骤D：4-甲基-2-((4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)甲基)噻唑的制备： 以氩将在IPA/THF(4:1；15mL)中的2-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-4- 甲基噻唑(0.414g,1.03mmol)混悬液去除气体，以三乙胺(0.433mL,3.10 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.416g,3.10mmol)以及1,1'-双(二苯基磷基)二 茂铁钯(II)氯化物与二氯甲烷的络合物(0.0845g,0.103mmol)处理。在氩下将 混合物在90°C加热14小时。经由玻璃纤维滤纸过滤混合物，将其在减压下 浓缩，并通过硅胶色谱(10-75%EtOAc于己烷中)纯化，以提供为琥珀色胶状 的4-甲基-2-((4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)甲基)噻唑(0.249g,80%产率)。

步骤E：3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：以氩清 洗在热乙醇(8mL)中的4-甲基-2-((4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑-1-基)甲基)噻唑 (0.249g,0.829mmol)溶液，并以Pearlman's催化剂(124mg)处理。以氩清洗 混合物，以氢气清洗，并允许其在氢气下在室温下搅拌14小时。经由玻璃 纤维滤纸过滤混合物，以甲醇冲洗，并将其浓缩，以提供为淡黄色油状物的 3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(187mg,83%)。

步骤F：N-(3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：将在DMA(5mL) 中的7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.346g,0.997 mmol)溶液冷却至0°C，并用氧氯化磷(0.182mL,1.99mmol)处理。将混合物 加温至室温，并在搅拌一小时后，再次将混合物冷却至0°C，并用在DMA(2 mL)中的3-乙基-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.181g,0.665 mmol)溶液处理。使混合物加温至室温，并持续搅拌过夜。浓缩混合物，然 后以饱和氢氧化锂水溶液淬灭，在室温下搅拌30分钟，然后以DCM稀释。 经由玻璃纤维滤纸过滤有机层，将其在减压下浓缩，并通过硅胶色谱(2-10% 7N NH₃/MeOH于DCM中)纯化，以提供为米黄色固体的N-(3-乙基-1-((4-甲 基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(0.133g,36%产率)。MS(APCI)m/z=559(M+H).

实施例147

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例65的方法，以3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑 -4-胺(以类似于制备C以及实施例75、步骤E-F中所描述的方式，通过在制 备C中以适当的吡啶衍生物取代而制备)取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲 基)-1H-吲唑-4-胺而制备。MS(APCI)m/z=565(M+H).

实施例148

N-(3-乙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例146的方法，以3-乙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4- 胺(以类似于实施例146、步骤A-E中所描述的方式，在步骤A中以适当的 噻唑试剂取代而制备)取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺 而制备。MS(APCI)m/z=559(M+H).

实施例149

N-(3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：(5-氟吡啶-2-基)甲醇的制备：分批地以硼氢化钠(9.073g,239.8 mmol)处理在MeOH(160mL)中的5-氟吡啶甲醛(10.0g,79.94mmol)混悬液。 将混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭混合物，将其在减压下浓缩，用 水稀释，并以EtOAc萃取。干燥(相分离聚硅氧处理过的滤纸)合并的有机萃 取物，并在减压下浓缩，以产生澄清的油，将其用醚研磨。通过过滤收集所 产生的固体，以提供(5-氟吡啶-2-基)甲醇(10.15g,99%产率)。

步骤B：2-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐的制备：将亚硫酰氯(12.17mL,166.8 mmol)逐滴地加至在DCM(166mL)中的(5-氟吡啶-2-基)甲醇(10.6g,83.39 mmol)。使混合物在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，以提供为白 色固体的2-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐(11.8g,78%产率)。

步骤C：1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-3-碘代-4-硝基-1H-吲唑的制备：将碳酸 钾(0.956g,6.92mmol)以及2-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐(0.630g,3.46mmol)加 至在DMF(20mL)中的3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(1.0g,3.46mmol)溶液。在氮 下将混合物在室温下搅拌18小时。在真空下浓缩混合物，然后用水(300mL) 稀释。通过过滤收集所沉淀的固体，并用水冲洗。在高度真空下将材料干燥 16小时，以产生1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(0.968g)。

步骤D：1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑的制备：在 氩下将在4:1 IPA/THF(10mL)中的1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-3-碘代-4-硝基 -1H-吲唑(0.968g,2.43mmol)混悬液去除气体。对混悬液加入TEA(0.678mL, 4.86mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.651g,4.86mmol)以及 PdCl₂(dppf)*dcm(0.199g,0.243mmol)。然后在氩下将混合物加热并在90°C 搅拌16小时。使混合物冷却，将其经由GF/F纸过滤，并在减压下浓缩。将 残余物溶解于DCM中，并使用Biotage系统，通过在二氧化硅上色谱而纯 化，以在DCM中的1-10%Et₂O洗提。这产生了1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4- 硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(229mg)。

步骤E：3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺的制备：以氩清洗 在EtOH(4mL)中的1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-3-乙烯基-1H-吲唑(0.229 g,0.768mmol)溶液。对此溶液加入氢氧化钯碳(91mg,40%/wt)。以更多的氩 清洗混合物，然后以氢清洗。然后在氢下将混合物在室温下搅拌16小时。 经由GF/F纸过滤混合物，以MeOH冲洗，并在减压下浓缩，以产生为琥珀 色油状的3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(188mg)。

步骤F：7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸锂的制备：将氢氧化锂水合物(6.31g,150.4mmol)加至在H₂O(150mL)中的7-(2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(制备D；43.93g,132.2 mmol)。将反应混合物加热至95°C达4小时。将混合物冷却至室温，并加入 氯化氢(4.626mL，4M于二噁烷中)，接着搅拌10分钟。在减压下除去水， 并将残余物在真空下干燥16小时，以产生产物，7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(42.78g)。

步骤G：N-(3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：对7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(0.108g,0.331mmol)加入NMP(2 mL)。在氮下加温混合物并搅拌，以形成溶液。将溶液冷却至0°C，并逐滴 滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.0518ml,0.324mmol)。将混合物在室温下搅拌一 小时。然后加入3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.064g,0.237 mmol)，并将反应混合物加热至88°C达16小时。使混合物冷却，然后在减 压下浓缩，以除去大部分的NMP。对此残余物加入10%的氢氧化钠(5mL) 水溶液。将所产生的澄清溶液在80°C搅拌30分钟，然后冷却至室温。以 DCM萃取混合物多次。干燥(硫酸钠)合并的有机相，并在减压下浓缩(在80°C 的浴温，以除去剩余的NMP)。对所产生的残余物加入醚以进行研磨。通过 过滤收集所产生的固体，将其溶解于DCM中，并使用Biotage系统在二氧 化硅上进行纯化，以在MeOH/DCM中的1-10%7N NH₃梯度洗提。以含有 小量DCM的醚研磨所产生的产物，以产生N-(3-乙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰 胺(23mg)。MS(APCI)m/z=557.1(M+H).

实施例150

N-(3-环丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例65的方法，以3-环丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而制备。以类似于制 备C以及实施例75、步骤E-F中所描述的方式，在制备C中使用2-氯甲基 -5-氟吡啶盐酸盐而制备出3-环丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。 根据PCT国际申请第2007002181号而制备出2-氯甲基-5-氟吡啶盐酸盐。 MS(APCI)m/z=569(M+H).

实施例151

N-(3-环丙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧醯胺

根据实施例65的方法，以3-环丙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑 -4-胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而制备。MS(APCI) m/z=571(M+H).以类似于制备C以及实施例75、步骤E-F中所描述的方 式，通过在制备C中以4-(氯甲基)-2-甲基噻唑盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-甲基 吡啶盐酸盐而制备出3-环丙基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。

实施例152

N-(3-乙基-1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例146的方法，以3-乙基-1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲 唑-4-胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而制备。MS (APCI)m/z=587(M+H).以类似于实施例146、步骤A-E中所描述的方式， 在步骤C中以适当的噻唑衍生物取代而制备出3-乙基-1-((2-异丙基噻唑-4- 基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。

实施例153

N-(3-环丙基-1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例65的方法，以3-环丙基-1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲 唑-4-胺取代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺而制备。MS (APCI)m/z=599(M+H).以类似于制备C以及实施例75、步骤E-F中所描 述的方式，在制备C以4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑取代2-(氯甲基)-6-甲基吡啶 盐酸盐而制备出3-环丙基-1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。

实施例154

N-(3-环丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

根据实施例65的方法，分别以3-环丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲 唑-4-胺以及7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸锂取 代3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺以及7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸锂而制备。以类似于制备C以及实施例 75、步骤E-F中所描述的方式，在制备C中使用2-氯甲基-5-氟吡啶盐酸盐 而制备出3-环丙基-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺。根据PCT国际申 请第2007002181号制备出2-氯甲基-5-氟吡啶盐酸盐。MS(APCI)m/z=597 (M+H).

实施例155

7-(2-乙酰氨基乙基硫基)-N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(0.028g,0.065mmol)(实施例74、步骤A)、N-(2-巯基乙基)乙 酰胺(0.078g,0.65mmol)以及叔丁醇钾(0.022g,0.20mmol)加至在密封管中 最小量的去氧1,4-二噁烷中，并在95°C加热18小时。将反应混合物冷却， 在减压下浓缩，并通过硅胶色谱纯化，以甲醇(含有6%氢氧化铵)以及二氯甲 烷(1:9)洗提，以产出为白色粉末的产物(20mg)。检测到MS ESI(+)m/z 528 (M+1)。

实施例156

N-(3-环丙基-1-((5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：1-((5-(苯甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-溴-4-硝基-1H-吲唑的制备：将二氯亚硫(10.9g,91.9mmol)加至在DCM(10mL)中的(5-(苯甲氧 基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(3.51g,15.3mmol，如同在美国专利第3,952,101号 中所描述的而制备)。将反应混合物搅拌3小时，然后在减压下除去溶剂。 对所产生的固体加入3-溴-4-硝基-1H-吲唑(3.71g,15.3mmol)、K₂CO₃(6.35g, 45.9mmol)以及无水DMF(20mL)。将反应混合物搅拌18小时。在减压下除 去溶剂。用水(50mL)稀释残余物，并以EtOAc萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的 有机萃取物，并将其浓缩，并通过硅胶快速色谱(1:3EtOAc/己烷)纯化残余物， 以产生所需的产物(87%)。

步骤B：1-((5-(苯甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-环丙基-4-硝基-1H-吲唑的制备：将1,4-二噁烷/H₂O(50mL/10mL)装入第一烧瓶中。将烧瓶冷却 至0°C，并施加真空20分钟。将1-((5-(苯甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3- 溴-4-硝基-1H-吲唑(6.07g,13.4mmol)、环丙基硼酸(4.60g,53.6mmol)、二醋 酸钯(0.150g,0.670mmol)、K₂CO₃(5.55g,40.2mmol)以及2'-(二环己基膦 基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(0.686g,1.34mmol)装入第二烧瓶中。也以真 空排空第二烧瓶，并以N₂回充3次。将冷的、去除气体的二噁烷/H₂O加至 第二烧瓶中，其以真空排空，并用氩回充5次。然后将反应混合物加热至80°C 达3小时。从烧瓶取出的样本(¹H NMR)在此时显示了完全的反应。将反应冷 却至室温，将其过滤以及在减压下浓缩。以EtOAc(200mL)稀释残余物。以 饱和NaHCO₃冲洗有机层，将其干燥(Na₂SO₄)并浓缩，以产生所需的产物， 其不经进一步纯化而被使用于下一个步骤。

步骤C：6-((4-氨基-3-环丙基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-醇的制备：对在EtOH(100mL)中的1-((5-(苯甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-环丙 基-4-硝基-1H-吲唑(5.1g,12.3mmol)小心地加入Pd/C(10%,1.5g,1.41 mmol)。以N₂以及H₂(各3次)将反应混合物排空，并在H₂气球下搅拌3小 时。然后以N₂排空反应混合物，经由硅藻过滤，并以MeOH冲洗。浓 缩滤液，以产生所需的产物(86%)，其不经进一步纯化而被使用于下一个步 骤中。

步骤D：1-((5-(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-环丙基-1H-吲唑-4-胺的制备：将叔丁基二甲基氯硅烷(66.6mg,0.442mmol)以及1H- 咪唑(116mg,1.70mmol)加至在DMF(5mL)中的6-((4-氨基-3-环丙基-1H-吲 唑-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-醇(100mg,0.340mmol)中。将反应混合物在室温 下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，并通过硅胶快速色谱(1:4EtOAc/己烷) 纯化残余物，以产生最终产物(97%)。

步骤E：N-(3-环丙基-1-((5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：对 7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂(101mg,0.318 mmol)加入NMP(5mL，通过烘箱干燥的MgSO₄蒸馏)。使用加热枪以溶解起 始材料。将反应冷却至0°C，并逐滴滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(50.8μL,0.318 mmol)。一旦添加完成，马上除去冷浴。将反应混合物搅拌一小时。然后一 次份地将1-((5-(叔丁基二甲基硅基氧基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-环丙基 -1H-吲唑-4-胺(100mg,0.245mmol)加至反应混合物，并将反应加热至88°C， 并搅拌5小时。通过真空蒸馏除去NMP，直到反应混合物变成稠油状物。 将在H₂O(5mL)中的NaOH(相对于锂盐起始材料的3当量)加至稠油状物。将 混合物在80°C搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，并用饱和NH₄Cl水溶液 将深色溶液的pH调整至大约pH 12-13。将混合物冷却至0°C，并加入H₂O(10 mL)。持续搅拌30分钟，在此时期间，固体开始冲出。过滤混合物，并用饱 和NaHCO₃溶液以及H₂O冲洗固体。将固体溶解于DCM中，并将其干燥 (Na₂SO₄)。过滤溶液，将其浓缩，并以MTBE研磨，以产生最终产物(49%)。 MS(ES+APCI)m/z=581.4(M+H).

实施例157

7-(苯甲氧基)-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将7-氯代-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(1.0g,2.2mmol；如同实施例65、步骤C中所制备)、苄 醇(1.2g,11mmol)以及氢氧化钾(0.61g,11mmol)的混合物溶解于DMSO(7 mL)中。将反应混合物在90°C加热20小时。将混合物冷却至室温，转置入 水(100mL)中并搅拌，并通过真空过滤收集所产生的固体，并在真空下干燥， 以产生产物(1.1g)。MS(ES+APCI)m/z=529.7(M+H).

实施例158

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

用THF(12mL)处理7-(苯甲氧基)-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(0.75g,1.4mmol；如同实施例 157中所制备)以及10%Pd/C(Degussa型，0.75g,0.35mmol)的混合物。将反 应容器在55°C加热并搅拌，同时维持100psi的氢在反应容器顶部空间达20 小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤以除去催化剂。以EtOAc(75mL) 稀释滤液，并以2.5N氢氧化钠(2×50mL)萃取。使用0.5M磷酸二氢钾溶液 以及6N HCl将所合并的水萃取物的pH调整至接近5，以诱发沉淀。通过 真空过滤收集所产生的固体，并在真空下干燥，以产生产物(0.24g)。MS (ES+APCI)m/z=439.4(M+H).

实施例159

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(甲硫基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将7-氯代-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(200mg,0.44mmol；如同实施例65、步骤C中所制备) 以及甲硫醇钠(61mg,0.88mmol)的混合物溶解于DMSO(2mL)中。将反应混 合物在55°C加热4小时。将混合物冷却至室温，并转置入水(100mL)中并搅 拌，并通过真空过滤收集所产生的固体，并在真空下干燥，以产生产物(0.17 g)。MS(ES+APCI)m/z=468.9(M+H).

实施例160

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺

将7-氯代-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-羧酰胺(1.0g,2.2mmol；如同实施例65、步骤C中所制备)、 2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙醇(1.2g,8.8mmol)以及氢氧化钾(0.61g,11 mmol)的混合物溶解于DMSO(10mL)中。将反应混合物在95°C加热20小时。 将混合物冷却至室温，转置入水(100mL)以及饱和NaCl水溶液(200mL)中， 并在室温下搅拌4小时。通过真空过滤收集所产生的固体，并在真空下干燥， 以产生产物(0.90g)。MS(ES+APCI)m/z=552.9(M+H).

实施例161

N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

用浓HCl(0.3mL)处理在MeOH(5mL)中的N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶 -2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酰胺(0.4g,0.72mmol；如同实施例160中所制备)溶液。将反应混 合物在室温下搅拌90分钟，然后以MTBE(30mL)、EtOAc(30mL)以及 MeOH(30mL)稀释。通过MgSO₄干燥所产生的混合物，将其过滤以及浓缩， 以产生具有残留MgSO₄而不纯的粗产物(1.80g)。MS(ES+APCI)m/z=527.0 (M+H).

实施例162

7-溴-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺

步骤A：7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将(E)-2-氯代-3-乙氧 基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾(4.4g,23mmol；如同实施例65、步骤B1中所制备) 混悬于甲苯(40mL)以及于二噁烷(2.0mL,8.1mmol)的4M HCl溶液中。将混 合物在室温下搅拌5分钟。将4-溴吡啶-2-胺(2.0g,12mmol)加至混合物中， 并加热至40°C达22小时。将混合物冷却至室温，并以2M HCl(3×75mL) 萃取。将固体K₂CO₃加至合并的水萃取物，直到停止放出CO₂。以MTBE(2×50 mL)萃取水相，通过MgSO₄干燥，将其过滤以及浓缩，以产生产物(2.4g)。 MS(ES+APCI)m/z=268.7(M+H).

步骤B：7-溴-N-(3-环丙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺的制备：使用冰/水/MeOH浴将在THF(10mL)中的7- 溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(0.54g,2.0mmol)以及3-环丙基-1-((6-甲基 吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.56g,2.0mmol；如同实施例65、步骤A1-A3 中所制备)的混合物冷却至-13°C。在5分钟的期间内加入1.0M双(三甲基甲 硅烷基)酰胺化锂(4.4mL,4.4mmol)溶液，维持内部温度低于-10°C。将混合 物于-10°C搅拌10分钟，将其加温至室温并浓缩，以产生油状残余物。使用 IPA(10mL)溶解残余物，并以10%氯化铵水溶液(20mL)处理，以产生浆料， 将其搅拌过夜。过滤浆料以收集固体，将其在真空下干燥，以产生产物(0.89 g)。MS(ES+APCI)m/z=501.0(M+H).