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法律状态
2016-03-02
授权
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2014-11-05
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C59/72 申请日:20120914
实质审查的生效
2012-12-12
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种高纯度克利贝特的制备方法,属于药物化合物的制备领域。
背景技术
克利贝特化学名2,2′-(4,4′-亚环己基二苯氧基)-2,2′-二甲基二丁酸,是日本住友公司研发的降血脂药,1981年首次在日本上市,收载于日本药局方14版。临床对各种类型的高脂血症均有效,可降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和载脂蛋白B浓度,升高高密度脂蛋白和载脂蛋白A浓度,既可作为第一线降脂药物,又可用于其他降脂药物疗效不佳时。
克利贝特原有制备工艺是:
环己酮与苯酚在体积比为2:1的浓盐酸和冰醋酸中经亲电取代制得中间体Ⅰ粗品,然后经过丙酮溶解后脱色过滤,滤液减压浓缩,剩余物加甲苯研磨析晶,制得中间体Ⅰ;
2-甲基丁酸在三溴化磷中与液溴反应,然后再与乙醇反应生成中间体Ⅱ;
摩尔比为1:3的中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在DMF溶剂中进行缩合反应后制得中间体Ⅲ;
摩尔比为1:2中间体Ⅲ与氢氧化钠水解反应后,萃取析晶,得克利贝特粗品,然后用甲醇-水重结晶,制得克利贝特。
该制备工艺中中间体Ⅰ的制备操作周期长,重结晶除杂效果不好,产品纯度不高;中间体Ⅱ的制备中产品纯度不高;中间体Ⅲ的制备中缩合反应不彻底,存在单取代产物,并且后处理过程不能完全除尽单取代产物;克利贝特的制备中水解反应不彻底,并且反应周期长;重结晶工艺除杂效果不好,并且得到的产品晶型极差、难过滤、水分高。
发明内容
为了解决以上问题,本发明的目的在于提供一种高纯度克利贝特的制备方法,操作周期,能耗低,并且溶媒用量小、获得的产品结晶晶粒均匀,纯度高,成本低。
本发明所述的高纯度克利贝特的制备方法,按下列步骤进行:
A.环己酮与苯酚在体积比为3:1~7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体Ⅰ粗品,然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体Ⅰ;
B.2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应,再与无水乙醇反应,萃取,真空蒸馏,制得中间体Ⅱ;
C.无溶剂条件下中间体Ⅰ和中间体Ⅱ反应,制得中间体Ⅲ;
D.中间体Ⅲ与氢氧化钠水解,萃取、析晶制得克利贝特粗品,再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。
反应方程式为:
其中,步骤A中浓盐酸和冰醋酸的体积比优选3:1~6:1,更优选4:1~5:1,与现有技术相比,通过增大浓盐酸和冰醋酸的体积比,缩短反应周期。
步骤A中中间体Ⅰ粗品通过单一溶剂即热溶清后脱色过滤、降温析晶后得到纯度大于99%的中间体Ⅰ,其中单一溶剂为乙醇或异丙醇。
步骤B中所述的萃取条件为:加入石油醚和亚硫酸钠水溶液萃取,有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗,亚硫酸钠水溶液为常规洗液。
步骤B中真空蒸馏条件为:真空度:0.095~0.100MPa,收集馏分温度:90℃~110℃,优选95℃~105℃,更优选97℃~102℃
步骤C中中间体Ⅰ和中间体Ⅱ摩尔比为1:4~1:10,优选1:4~1:8,更优选1:5~1:7,与现有技术相比,通过减小中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的摩尔比,避免了溶剂DMF的使用,进而避免了后处理除去溶剂DMF,节省原料与时间。比例过大会浪费原料,增加成本;比例过小会反应不彻底,收率低。
步骤C中中间体Ⅰ和中间体Ⅱ,分两次加入碳酸钾后保温反应。反应完毕后滤去碳酸钾,减压蒸除未反应的中间体Ⅱ,萃取,有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ,其中萃取条件为:加入石油醚溶解,用氢氧化钠水溶液洗涤,氢氧化钠水溶液的浓度为常规洗液。
与现有技术类似,步骤D中水解条件为在甲醇水溶液中回流;萃取、析晶条件为:浓缩液中加入水、二氯甲烷搅拌,水层加入二氯甲烷,然后滴加浓盐酸调节PH=1~2,有机相用水洗至中性,取有机相减压浓缩,残留物加乙酸乙酯析晶。
步骤D中中间体Ⅲ与氢氧化钠的摩尔比为1:3~1:8,优选1:4~1:7,更优选1:5~1:6,与现有技术相比,通过减小中间体Ⅲ与氢氧化钠的摩尔比使水解反应更彻底,并且缩短反应周期。比例过大会浪费原料,增加成本;比例过小会反应不彻底,收率低。
步骤D中无水溶剂重结晶条件为加入无水溶剂,加热溶清,再加入活性炭脱色回流,抽滤,滤液中加入无水溶剂室温析晶。所述的无水溶剂为甲醇、无水乙醇、冰醋酸、丙酮、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一种或多种。
本发明与现有技术相比,具有以下有益效果:
1)通过增大浓盐酸和冰醋酸的体积比缩短反应周期,并通过单一溶剂重结晶后得到纯度大于99%的中间体Ⅰ;
2)中间体Ⅱ的制备中通过控制温度收集馏分来得到纯度大于99%的中间体Ⅱ;
3)中间体Ⅲ的制备中通过减小中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的摩尔比,避免了溶剂的使用,并且通过萃取工艺得到纯度大于98.5%的中间体Ⅲ;
4)克利贝特的制备中通过减小中间体Ⅲ与氢氧化钠的摩尔比使水解反应更彻底,并且缩短反应周期,通过无水溶剂重结晶后的得到结晶晶粒均匀,流动性好,颜色好,纯度大于99.8%的产品。
本发明缩短了生产操作周期,能耗低,并且溶媒用量小、种类少、溶媒回收工艺简单,回收率高,获得的产品结晶晶粒均匀,颜色好,纯度高,成本低,质量稳定,适合于工业化大生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
A.600g环己酮与1153g苯酚在1800ml浓盐酸和600ml冰醋酸中,保温反应,析出红色固体,过滤,制得中间体Ⅰ粗品,然后用8000ml乙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1043g,纯度:99.2%。
B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应,反应完毕后降温至室温,滴加2825g无水乙醇,回流反应,发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取,有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗,有机相除水,真空蒸馏,真空度:0.095MPa,收集馏分温度:93±3℃,制得中间体Ⅱ2262g,纯度:99.0%。
C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和1120g中间体Ⅱ,加热回流溶清,然后加入278g固体碳酸钾,回流反应约6h,再加入278g固体碳酸钾,反应完毕后降温滤去碳酸钾,减压蒸除未反应的中间体Ⅱ,加入石油醚2L溶解,用氢氧化钠水溶液洗涤,有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ438g,纯度:98.5%。
D.265.6g中间体Ⅲ和60.8g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中,加热回流约30min,然后减压浓缩,浓缩液中加入水450ml,二氯甲烷500ml搅拌静止分层,取水层加入二氯甲烷1300ml,然后滴加浓盐酸调节PH=1~2,有机相用水洗至中性,减压浓缩,残留物加乙酸乙酯2L析晶,养晶2h后抽滤,收料203g。取200g所得固体加入330ml乙酸乙酯,加热溶清,加入活性炭脱色回流,抽滤,滤液加入乙酸乙酯室温析晶,抽滤得白色晶体181g,纯度99.81%。
实施例2
A.600g环己酮与1153g苯酚在4200ml浓盐酸和600ml冰醋酸中,保温反应,析出红色固体,过滤,制得中间体Ⅰ粗品,然后用8000ml异丙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1038g,纯度:99.0%。
B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应,反应完毕后降温至室温,滴加2825g无水乙醇,回流反应,发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取,有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗,有机相除水,真空蒸馏,真空度:0.097MPa,收集馏分温度:97±3℃,制得中间体Ⅱ2262g,纯度:99.1%。
C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和2800g中间体Ⅱ,加热回流溶清,然后加入278g固体碳酸钾,回流反应约6h,再加入278g固体碳酸钾,反应完毕后降温滤去碳酸钾,减压蒸除未反应的中间体Ⅱ,加入石油醚2L溶解,用氢氧化钠水溶液洗涤,有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g,纯度:98.8%。
D.265.6g中间体Ⅲ和162g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中,加热回流约30min,然后减压浓缩,浓缩液中加入水450ml,二氯甲烷500ml搅拌静止分层,取水层加入二氯甲烷1300ml,然后滴加浓盐酸调节PH=1~2,有机相用水洗至中性,减压浓缩,残留物加乙酸乙酯2L析晶,养晶2h后抽滤,收料227g。取200g所得固体加入150ml甲醇,加热溶清,加入活性炭脱色回流,抽滤,滤液加入石油醚室温析晶,抽滤得白色晶体200g,纯度99.86%。
实施例3
A.600g环己酮与1153g苯酚在3000ml浓盐酸和600ml冰醋酸中,保温反应,析出红色固体,过滤,制得中间体Ⅰ粗品,然后用8000ml异丙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1063g,纯度:99.3%。
B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应,反应完毕后降温至室温,滴加2825g无水乙醇,回流反应,发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取,有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗,有机相除水,真空蒸馏,真空度:0.099MPa,收集馏分温度:100±3℃,制得中间体Ⅱ2282g,纯度:99.2%。
C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和1680g中间体Ⅱ,加热回流溶清,然后加入278g固体碳酸钾,回流反应约6h,再加入278g固体碳酸钾,反应完毕后降温滤去碳酸钾,减压蒸除未反应的中间体Ⅱ,加入石油醚2L溶解,用氢氧化钠水溶液洗涤,有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g,纯度:98.8%。
D.265.6g中间体Ⅲ和121.4g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中,加热回流约30min,然后减压浓缩,浓缩液中加入水450ml,二氯甲烷500ml搅拌静止分层,取水层加入二氯甲烷1300ml,然后滴加浓盐酸调节PH=1~2,有机相用水洗至中性,减压浓缩,残留物加乙酸乙酯2L析晶,养晶2h后抽滤,收料216g。取210g所得固体加入150ml无水乙醇,加热溶清,加入活性炭脱色回流,抽滤,滤液加入正己烷室温析晶,抽滤得白色晶体190g,纯度99.83%。
实施例4
A.600g环己酮与1153g苯酚在1800ml浓盐酸和600ml冰醋酸中,保温反应,析出红色固体,过滤,制得中间体Ⅰ粗品,然后用8000ml乙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1063g,纯度:99.2%。
B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应,反应完毕后降温至室温,滴加2825g无水乙醇,回流反应,发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取,有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗,有机相除水,真空蒸馏,真空度:0.100MPa,收集馏分温度:102±3℃,制得中间体Ⅱ2282g,纯度:99.2%。
C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和1120g中间体Ⅱ,加热回流溶清,然后加入278g固体碳酸钾,回流反应约6h,再加入278g固体碳酸钾,反应完毕后降温滤去碳酸钾,减压蒸除未反应的中间体Ⅱ,加入石油醚2L溶解,用氢氧化钠水溶液洗涤,有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g,纯度:98.8%。
D.265.6g中间体Ⅲ和81g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中,加热回流约30min,然后减压浓缩,浓缩液中加入水450ml,二氯甲烷500ml搅拌静止分层,取水层加入二氯甲烷1300ml,然后滴加浓盐酸调节PH=1~2,有机相用水洗至中性,减压浓缩,残留物加乙酸乙酯2L析晶,养晶2h后抽滤,收料215g。取210g所得固体加入150ml乙酸乙酯,加热溶清,加入活性炭脱色回流,抽滤,滤液加入冰醋酸室温析晶,抽滤得白色晶体188g,纯度99.83%。
实施例5
A.600g环己酮与1153g苯酚在2400ml浓盐酸和600ml冰醋酸中,保温反应,析出红色固体,过滤,制得中间体Ⅰ粗品,然后用8000ml异丙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1063g,纯度:99.4%。
B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应,反应完毕后降温至室温,滴加2825g无水乙醇,回流反应,发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取,有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗,有机相除水,真空蒸馏,真空度:0.100MPa,收集馏分温度:105±3℃,制得中间体Ⅱ2282g,纯度:99.3%。
C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和2240g中间体Ⅱ,加热回流溶清,然后加入278g固体碳酸钾,回流反应约6h,再加入278g固体碳酸钾,反应完毕后降温滤去碳酸钾,减压蒸除未反应的中间体Ⅱ,加入石油醚2L溶解,用氢氧化钠水溶液洗涤,有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g,纯度:98.8%。
D.265.6g中间体Ⅲ和101.3g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中,加热回流约30min,然后减压浓缩,浓缩液中加入水450ml,二氯甲烷500ml搅拌静止分层,取水层加入二氯甲烷1300ml,然后滴加浓盐酸调节PH=1~2,有机相用水洗至中性,减压浓缩,残留物加乙酸乙酯2L析晶,养晶2h后抽滤,收料226g。取210g所得固体加入150ml冰醋酸,加热溶清,加入活性炭脱色回流,抽滤,滤液加入丙酮室温析晶,抽滤得白色晶体188g,纯度99.83%。
实施例6
A.600g环己酮与1153g苯酚在3600ml浓盐酸和600ml冰醋酸中,保温反应,析出红色固体,过滤,制得中间体Ⅰ粗品,然后用8000ml乙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1063g,纯度:99.2%。
B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应,反应完毕后降温至室温,滴加2825g无水乙醇,回流反应,发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取,有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗,有机相除水,真空蒸馏,真空度:0.100MPa,收集馏分温度:107±3℃,制得中间体Ⅱ2282g,纯度:99.2%。
C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和1400g中间体Ⅱ,加热回流溶清,然后加入278g固体碳酸钾,回流反应约6h,再加入278g固体碳酸钾,反应完毕后降温滤去碳酸钾,减压蒸除未反应的中间体Ⅱ,加入石油醚2L溶解,用氢氧化钠水溶液洗涤,有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g,纯度:99.0%。
D.265.6g中间体Ⅲ和140.4g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中,加热回流约30min,然后减压浓缩,浓缩液中加入水450ml,二氯甲烷500ml搅拌静止分层,取水层加入二氯甲烷1300ml,然后滴加浓盐酸调节PH=1~2,有机相用水洗至中性,减压浓缩,残留物加乙酸乙酯2L析晶,养晶2h后抽滤,收料216g。取210g所得固体加入150ml乙酸乙酯,加热溶清,加入活性炭脱色回流,抽滤,滤液加入无水甲醇室温析晶,抽滤得白色晶体189g,纯度99.84%。
机译: 肝素的制备方法,生物素的制备方法,肝素的可调节解聚,高纯度的调节性粘多糖,高纯度的调节性粘多糖,调节高纯度的生物活性粘多糖,制备高纯度的生物活性粘多糖
机译: 含有非诺贝特的非诺贝特纳米颗粒的组成及其制备方法
机译: 包含活性成分非诺贝特或其衍生物之一和非诺贝特片剂或其衍生物之一的药物组合物的制备方法