用多巴胺再摄取抑制剂及类似物治疗糖尿病症状和延迟或预防糖尿病相关病理学病况的方法

摘要

使用多巴胺再摄取抑制剂例如斯德酮亚胺衍生物用于管理糖尿病症状和相关并发症或病况如高血糖和糖尿病神经病变的方法。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年12月4日提交的美国临时专利申请第61/266,740号的 权益，所述美国临时专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及糖尿病和各种相关疾病表现的药理管理领域。更具体地，本发 明提供了使用多巴胺再摄取抑制剂(包括某些斯德酮亚胺(sydnonimine)衍生 物)管理糖尿病症状和相关的并发症或病况(例如高血糖和糖尿病神经病变) 的方法。

背景技术

糖尿病是一种现代流行病，其影响了从工业国家到发展中世界越来越多的 大量人口。仅在美国，管理糖尿病的花费即为约1740亿美元，其中1160亿美 元直接用于医疗。

糖尿病的标志性症状为高血糖，即，高水平的血葡萄糖(又称为血糖)。该 病况主要是胰岛素生成不足的结果(I型糖尿病)或源自于对胰岛素作用响应的 缺陷(II型糖尿病)。慢性糖尿病病况引起严重的并发症或同病，例如心脏病， 中风，肾功能受损或肾病，高血压，中枢和周围神经损伤或神经病变，白内障 和/或失明和截肢。

根据国家糖尿病信息交换中心(NDIC)的报告(由国家糖尿病、消化系统 病和肾病研究所，NIDDK，NIH提供的服务)，在美国，在2007年有2360万(大 约总人口的7.8％)糖尿病患者，同时，在同一年里有160万新的糖尿病病例被 确诊。约一半(1210万)的糖尿病人口为60岁或更年长。此外，在2007年， 估计有5700万美国成年人表现出糖尿病前期病况(例如持续的高血糖病况)， 即，可能发作的警告信号。

糖尿病的病因仍然在研究之中。糖尿病管理的主要焦点是血糖水平的降低。 关于糖尿病管理的治疗努力始于神经学方法。调和(mediate)并减轻糖尿病神 经症状常常是后来发生的。

糖尿病病况常常与改变的(altered)中枢和交感神经系统相关联。大多数慢 性糖尿病患者最终发展不同临床表现的神经病变。根据由美国糖尿病协会发表 的声明，在神经病变中最常见的为慢性远端感觉运动对称性多发性神经病变 (DPN)和自主神经病变。高达50％的DPN可能是无症状的，但是患者有足部 无感觉损伤的风险，并且足部溃疡或损伤的结果是＞80％的截肢。此外，所述神 经病变还包括体内各系统的自主表现，其引起高发病率和增加的死亡率，尤其 是当心血管自主神经病变(CAN)存在时。并不知道葡萄糖和/或胰岛素是否直 接调和感知觉或伤害性知觉例如痛觉减退或痛觉过敏(不同神经性表现)，也不 知道它们是否与心血管自主神经调节有关。文献报道表明严格的血糖控制可调 和神经病变，但是不能完全消除症状。这些迹象指向1)有助于葡萄糖/能量平 衡的调节和2)在糖尿病前期或糖尿病病况下是失调的(遗传和/或环境因素) 的其它的神经介质。

流行病学研究已经将儿童肥胖症和糖尿病与神经功能障碍例如注意力缺陷 多动障碍(ADHD)联系起来。这些研究表明，进行以提高认知能力的多巴胺能 传递也与注意力和能量管理有关(Campbell和Eisenberg，2007)。有关ADHD 病因学工作假设中的一种是患者具有神经元细胞和神经胶质细胞之间的能量管 理缺陷(Russell等人，2006)。除了ADHD，有将焦虑、应激和抑郁与糖尿病相 关联的大量临床证据和研究报告。这些机制仍然有待探究和了解。然而，神经 内分泌，下丘脑-脑垂体-肾上腺轴和交感神经系统对应激源的响应可能是对潜在 病因起关键作用的因素。基于这些研究，一些专家已经提出多巴胺能环路的活 化可能是一种可行并且有效的临床管理范式(Blum等人，2008)。

糖尿病改变了可能产生行为表现的中枢和交感神经系统。应激和抑郁，中 枢神经系统病况，可能会引起导致糖尿病的代谢变化。这些疾病症状可能具有 共同的根源。有来自于动物研究的大量支持证据，以进一步支持糖尿病中神经 内分泌系统的作用，尤其是关于多巴胺能功能的作用。当用谷氨酸单钠初始处 理时，Wistar大鼠发展II型糖尿病症状，即，高血糖、葡萄糖耐受不良、β-细胞 形态改变以及感觉和自主神经变化，包括痛觉减退状态的发展。同时，已记录 有在不同外周组织和交感神经中儿茶酚胺合成上的变化(Morrison等人，2007)。

在I型糖尿病的一个动物模型(用链脲菌素处理的Sprague-Dawley大鼠) 中，化学诱导的糖尿病的短暂发作通过以组织特异性方式降低多巴胺水平而引 起多巴胺能神经传递的变化。尤其是，在周围(交感神经)神经系统中，在肾 上腺、血清和心室的多巴胺含量保持稳定；然而在星状神经节中有14至15倍 的多巴胺减少(在生理上，人星状神经节或颈胸神经节可能由于不同的医学病 况而会被阻塞；儿茶酚胺的减少可能是交感神经系统中儿茶酚胺神经传递减少 (其导致病况例如DPN)的指征)。在中枢神经系统中，多巴胺水平在髓质和脑 桥保持不变；然而，在中脑中有4倍的减少并且在纹状体中有5倍的减少(神 经学表现和症状例如ADD、抑郁、焦虑和帕金森氏病的潜在的生物化学机制)。 记录由其它儿茶酚胺类(例如去甲肾上腺素和肾上腺素)的变化但不太显著 (Gallego等人，2003)。在另一个研究中，除了类似观察到改变不同脑区的儿茶 酚胺水平之外，短期糖尿病还改变信号转导蛋白(例如CaMKII、PKC-α和 p38-MAPK激酶)的表达水平，表明糖尿病对神经元水平的影响(Ramakrishnan 等人，2005)和在细胞信号转导上的改变。

人类流行病学研究已经显示当人类限制饮食热量时，糖尿病以及癌症、肥 胖症、焦虑症抑郁症和许多其它疾病状态和病况的发病较少。当BL/6处于健康 且不变的热量限制饮食时(重演人类状态)，动物受治疗者显示更少的焦虑和更 少的抑郁行为；即热量限制(CR)的受治疗者在旷场研究中在中央度过更多的 时间；在高架十字迷宫研究中在开放臂中度过更多的时间，并且在强迫游泳实 验中度过更少静止的时间(与放纵喂养和正常对照模型比较)。在这些CR受治 疗者体内，多巴胺能和α-肾上腺素能信号转导在最高程度上调的基因中进行(可 能表明了在ADHD和糖尿病之间可能的机制)。并且蛋白质印迹分析表明多巴胺 能活性的特定活化(例如cAMP-调节的磷蛋白(一种与多巴胺能神经传递特异 性相关的蛋白)的上调)。

从以上讨论可以得到结论：1)糖尿病病况似乎对儿茶酚胺能系统尤其是多 巴胺能系统有负面影响，导致神经病理学病况；和/或2)神经病理学病况可能 会负面影响“胰岛素能”系统，因此支持糖尿病病况。在文献中越来越多的证 据表明胰岛素在神经功能中的重要性，包括年龄相关的神经退行性病况例如阿 尔茨海默氏病。

目前不存在对I型或II型糖尿病的治愈。生活方式改变，例如改变饮食和 增加运动，可能调和疾病相关病况的某些方面，但是这些改变和供选方案常常 既不可行又不能被有效采用，特别在老年群体中。药理学管理是控制糖尿病并 发症发展的主要方法。

对于I型糖尿病，其管理采用胰岛素。II型糖尿病的药物介入尝试使用药物 例如二甲双胍(格华止)或格列本脲(优降糖)进行血糖控制。二甲双胍抑制 葡萄糖从肝糖原的释放；格列本脲(和其它磺酰脲类药物)抑制胰β-细胞钾通 道，并且由此刺激胰岛素分泌。虽然这些药物大多是安全的，但是它们不能用 于患有肝功能受损的患者。还有其它药物通过可选的生物化学机制，例如刺激 胰岛素分泌(例如瑞格列奈)，抑制葡萄糖代谢(例如葡糖苷酶抑制剂，阿卡波 糖)，调和胃排空(例如普兰林肽)等等，调和糖尿病病况。近来大多数糖尿病 药物为肠促胰岛素激素受体的胰高血糖素样肽-1的激动剂(GLP-1激动剂)和 二肽基-肽酶-4抑制剂(例如西他列汀)。这些药物中的大多数的常见并发症为低 血糖，一种常会导致癫痫发作、意识丧失和偶尔地永久性脑损伤或死亡的病况。 理想情况下，一种能够将糖的体内稳态保持在健康水平而没有所述并发症的药 剂将改善目前糖尿病治疗范式。

上述人类临床证据、人类流行病学和动物模型研究支持以下观点：多巴胺 能环路的活化可能是I型和II型糖尿病的可行并有效的临床管理方法。

发明内容

为满足开发治疗糖尿病症状和管理糖尿病相关的病况并且尤其是糖尿病神 经病变的更有效的方法的需要，本发明提供了使用一种或多种多巴胺再摄取抑 制剂的一种方法，其可用于糖尿病症状的治疗和/或糖尿病相关病理学病况的预 防。

所述多巴胺再摄取抑制剂可单独或组合，以及在包括在糖尿病管理中有效 的至少一种其它活性剂的组合中施用。

基于发明人迄今为止进行的研究，本发明的方法对缓解糖尿病神经病学表 现例如神经病理性疼痛、感觉运动远端对称性多发性神经病变和自主神经病变 显得有效。结果，本发明的方法对下肢中恢复感觉也可有效。

因此，本发明通过使用本文中描述的方法调和并缓解神经病学症状对血糖 控制加以补充，提供了一种糖尿病管理的整体方法。如下文将描述的那样，这 种改进的治疗方式是基于更好地理解由发明人提供的对相关的病理-生物化学机 制(包括神经生物学)。

附图说明

图1是示出以高脂饮食喂养的小鼠在七周后显示出稳健的高血糖病况的图 示。

图2是显示用多巴胺再摄取抑制剂治疗4周后，多巴胺再摄取抑制剂(3-(苯 丙基)-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰)治疗的小鼠的血糖水平变得与以正常饮食喂养 的小鼠组无差别的图示。

图3是显示多巴胺再摄取抑制剂缓解糖尿病病况诱导的痛觉减退(重演人 类DPN病况的指征)病况的图示(热板实验)。

图4是显示多巴胺再摄取抑制剂缓解糖尿病状态诱导的痛觉减退(重演人 类DPN病况的指征)病况的图示(甩尾实验)。

具体实施方式

可被用于实行本发明的多巴胺再摄取抑制剂为式(I)的化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地为选自H、C₁-C₆烷基、OH、卤 素、C₅-C₁₄芳基、C₆-C₂₀芳烷基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷氧基、SH、C₂-C₆烯基、 C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、CN、NO₂、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基磺酰基、 烷基磺酰氧基、氨基亚硫酰基、单烷基氨基亚硫酰基、二烷基氨基亚硫酰基、 氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基 磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷 基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基 烷基、氨基亚硫酰基烷基、单烷基氨基亚硫酰基烷基、二烷基氨基亚硫酰基烷 基的取代基，所述烷基、烯基、炔基或环烷基取代基任选地由至少一个卤素、 OH、SH、NH₂、C₁-C₄单烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、COOH、CN、NO₂、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基基团取代，所述芳基和芳烷基取代基任选地由至少一个卤 素、OH、SH、NH₂、C₁-C₄单烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、COOH、CN、NO₂、 C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基基团取代；

R_a、R_b和R_c各自独立地表示选自H、C₁-C₄烷基、苯基或苯基C₁-C₄烷基的 取代基，所述烷基取代基、所述苯基取代基和所述苯基C₁-C₄烷基取代基任选地 由至少一个卤素、OH、SH、NH₂、C₁-C₄甲基烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、COOH、 CN、NO₂、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基基团取代；

m、n和k为0-4的独立的整数，但是m+n≠0；

以及所述化合物的药学上可接受的盐。

应当理解的是上文式(I)的化合物可能具有一个或更多个不对称中心，并 且由此作为立体异构体包括对映异构体和非对映异构体存在，其通常根据 Cahn-Ingold-Prelog系统命名。虽然所表现的式I的结构没有考虑立体化学，但 是预期包括所有可能的立体异构体，其是R和S立体异构体的外消旋混合物或 其它混合物(为对映异构体的不等量混合物的部分消旋的(scalemic)混合物)， 以及被拆分的、基本上纯的光学活性形式及其药学可接受的盐。

可使用有机合成领域技术人员已知的常规工艺将上文式(I)的化合物的立 体异构体选择性地合成或分离为纯的、光学活性形式。例如，立体异构体的混 合物可通过包括但不限于外消旋形式的拆分，常规、反相和手性色谱，选择性 成盐，重结晶以及类似技术的标准技术分离，或通过始于手性原材料或经由目 标手性中心的有意合成的手性合成来分离。

上文式(I)的化合物的各种同分异构形式全部在本发明的范围内。

如本文中所使用的，所述“烷基”是指饱和的直链和支链碳氢化合物原子 团，具有1-6个并优选地1-4个碳原子。所述术语“烯基”用于指含有至少一个 双键并具有2-7个并优选地2-5个碳原子的不饱和的直链或支链碳氢化合物原子 团。所述烯基原子团可以是反式(E)或顺式(Z)结构构型。在本文中所述术 语“炔基”用于指含有至少一个三键并具有2-7个并优选地2-5个碳原子的直链 和支链不饱和的碳氢化合物原子团。

如本文中使用的，所述术语“环烷烃”是指具有一个或多个环的饱和的成 环的碳氢化合物原子团，具有3-14个并优选地5或6-10个碳环原子。

本文中描述的化合物的任一个烷烃、烯烃、炔烃或环烷烃部分可以由一个 或多个基团取代，例如卤素、OH、SH、NH₂、C₁-C₄单烷基氨基、C₁-C₄二烷基 氨基、COOH、CN、NO₂、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。

如本文中使用的，所述术语“芳基”指的是芳族碳氢化合物原子团，其由 一个或多个环组成并且具有5个或6-14个碳原子并优选地5个或6-10个碳原子， 例如苯基、萘基、联苯基、芴基、二氢茚基以及类似基团。在本文中描述的化 合物的任一个芳基部分可以由一个或多个基团取代，例如卤素、OH、SH、NH₂、 C₁-C₄单烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、COOH、CN、NO₂、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。所述芳基部分优选为取代或未取代的苯基。

如本文中使用的，所述术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指具有6至20个 碳原子的原子团，其组合如上文定义的芳基和烷基基团两者。本文中描述的化 合物的任一个芳烷基部分可任选地由上文关于芳基原子团所提及的相同取代基 基团中的一个或多个取代。

本文中使用的所述术语“卤素”或“卤代”指Fl、Cl、Br和I。

所述术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。

所述术语“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上文所定义。

所述术语“羧基”是指-C(＝O)OH部分。

所述术语“烷氧羰基”是指-C(＝O)O-烷基部分，其中烷基如上文所定义。

所述术语“酰胺基”是指-C(＝O)O-NR′R″部分，其中R′和R″各自独立地表 示H、烷基、芳基或芳烷基，全部如上文所定义。

所述术语“烷基磺酰基”是指-S(＝O)₂-烷基部分，其中烷基如上文所定义。

所述术语“烷基磺酰氧基”是指-OS(＝O)₂-烷基部分，其中烷基如上文所定 义。

所述术语“氨基(单烷基氨基-、二烷基氨基-)亚硫酰基”是指-S(＝O)NR′R″ 部分，其中R′和R″各自独立地表示H、烷基、芳基或芳烷基，全部如上文所定 义。

所述术语“氨基(单烷基氨基-、二烷基氨基-)磺酰基”是指-S(＝O)₂NR′R″部 分，其中R′和R″各自独立地表示H、烷基、芳基或芳烷基，全部如上文所定义。

所述术语“烷基磺酰基氨基”是指-NHS(＝O)₂-烷基部分，其中烷基如上文 所定义。

所述术语“羟基磺酰氧基”是指-OS(＝O)₂OH部分。

所述术语“烷氧基磺酰氧基”是指-OS(＝O)₂O-烷基部分，其中烷基如上文 所定义。

所述术语“烷基磺酰氧基”是指-OS(＝O)₂-烷基部分，其中烷基如上文所定 义。

所述术语“羟基磺酰基”是指-S(＝O)₂OH部分。

所述术语“烷氧基磺酰基”是指-S(＝O)₂O-烷基部分，其中烷基如上文所定 义。

所述术语“烷基磺酰基烷基”是指-烷基-S(＝O)₂-烷基部分，其中烷基(每 个实例)如上文所定义。

所述术语“氨基(单烷基氨基-、二烷基氨基-)磺酰基烷基”是指-烷基 -S(＝O)₂-NR′R″部分，其中烷基如上文所定义，并且R′和R″各自独立地表示H、 烷基、芳基或芳烷基，全部如上文所定义。

所述术语“氨基(单烷基氨基-、二烷基氨基-)亚硫酰基烷基”是指-烷基 -S(＝O)-NR′R″部分，其中烷基如上文所定义，并且R′和R″各自独立地表示H、 烷基、芳基或芳烷基，全部如上文所定义。

优选的是其中苯环A和/或B被单-或双-取代的上文式(I)的化合物。当所 述A和/或B环被单取代时，对位取代是优选的。当所述A和/或B环被双取代 时，3，4双-取代是优选的。最优选的是其中所述A环被对位取代例如是3-(对甲 基苄基)斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰基的化合物，其中所述B环被3，4-双-取代例如 是3-苯乙基-斯德酮亚胺-N-(3′，4′-二氯苯基)氨基甲酰基的化合物和其中所述A环 被对位取代并且所述B环被3，4-双-取代例如是3-(对硝基苯乙基)-斯德酮亚胺 -N-(3′，4′-二硝基-苯基)氨基甲酰基的化合物。还优选的是其中在上文式(I)中 m+n＝1或3的化合物。

如本文中使用的，所述术语“药学上可接受的盐”是指衍生自无毒的生理 上可相容的酸和碱的盐，其可以是无机的或有机的。因此，当式I的化合物具有 酸性部分例如3-(对羧基苄基)、斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰基时，有用的盐可以由 生理上相容的有机和无机碱形成，包括但不限于，碱金属和碱土金属盐，例如 Na、Li、K、Ca、Mg以及铵盐和有机胺盐，例如铵盐、三甲基铵盐、二乙基铵 盐和三-(羟甲基)甲基铵盐。本发明的化合物也可以与有机和无机酸形成盐，包 括但不限于，乙酸、抗坏血酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马 来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、 硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和类似的已知的生理学上相 容的酸。此外，当式I的化合物同时包含碱性部分和酸性部分时，可形成两性离 子(“内盐”)并且所述两性离子被包含在本文中使用的所述术语“盐”内。

通常，可通过使用本领域内已知的任一种可接受的方法单独施用或与一种 或多种其它治疗剂组合施用本发明的化合物以获得特定的多巴胺再摄取抑制。 因此，所述活性剂可口服、非胃肠道施用，例如通过静脉或动脉输注，肌肉内、 腹腔内、鞘内或皮下注射，通过脂质体介导的递送，直肠，阴道，通过吸入或 吹入，透皮地或通过耳部递送来施用。

治疗糖尿病症状并延迟或预防本文中描述的糖尿病相关病理学病况的方法 可被用作对I型和II型糖尿病两者的护理的现行标准的辅助。为达到这个目的， 可将本文中描述的多巴胺再摄取抑制剂中的一种或多种与用于治疗I型糖尿病 的胰岛素共同施用或与为治疗II型糖尿病所施用的多种制剂中的任一种共同施 用。后者包括但不限于，格华止、优降糖、瑞格列奈、阿卡波糖、普兰林肽和 西他列汀。根据所属领域技术人员熟知的过程，这些制剂可作为单独的剂量单 位被施用或被配制用于一起施用。参见，例如，Remington：The Science and  Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学和实行)，第20版，A.Genaro等人， Lippencot，Williams & Wilkins，Baltimore，MD(2000)。

上文描述的多巴胺再摄取抑制剂可单独或一起施用，以及与至少一种多巴 胺受体激动剂组合(单独或一起)施用。可根据本发明使用的所述多巴胺受体 激动剂包括但不限于卡麦角林、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、阿扑吗啡、 罗替戈汀、非诺多泮、多巴胺和左旋多巴。这些是临床有效的多巴胺受体激动 剂，其应当按照制造商的建议施用。

上文描述的所述多巴胺再摄取抑制剂可以单独或一起施用，以及与单胺氧 化酶抑制剂(MAOI)和儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)中的至少 一种组合(单独或一起)施用。

当用于本发明的实行中时，MAOI通过抑制多巴胺代谢，由此延长和扩展多 巴胺能活性的持续时间和功能性区域，而具有促进多巴胺功能的效果。

合适的MAOI包括但不限于去氢骆驼蓬碱，骆驼蓬碱，四氢哈尔明碱，去 甲骆驼蓬碱，苯莫辛(Nerusi、苯酰甲苄肼)，肼屈嗪(肼苯哒嗪)肼，异丙氯 肼(对氯苯氧乙酰异丙肼)，异丙烟肼(异烟酰异丙肼、Iprozid、异丙异烟肼， Rivivol、Propilniazida)，异卡波肼(马普兰)，美巴那肼(甲苄肼)，Metfendrazine (H.M.-11)，单甲基联氨，尼亚拉胺(烟肼酰胺)，苯乙肼(拿地尔)，苯异丙肼 (盐酸苯异丙肼)，苯氧异丙肼(Drazine)，苯肼匹戊肼(Tersavid、Neomarsilid)， 沙夫肼(哌异丙肼)，非肼类，反苯环丙胺(Parnate)，贝氟沙通，溴法罗明 (Consonar)，西莫沙酮，氯吉灵，姜黄素，异烟肼，苯哒吗啉(Cantor)，吗氯 贝胺(奥罗力士、Manerix)，吡吲哚(Pirazidol)，甲苯恶酮(托洛沙酮)，Tyrima (CXI 57)，儿茶酸去甲氧基醉椒素，表儿茶素，拉扎贝胺，帕吉林(优降宁)， 胡椒碱，雷沙吉兰(Azilect)，司来吉兰。

COMTI可用于实行本发明的方法，以便抑制多巴胺代谢，由此延长和扩展 多巴胺能活性的持续时间和功能性区域。

适合这一目的的COMTI包括但不限于托卡朋和恩他卡朋。

上文描述的MAOI和COMTI是临床上有用的治疗剂，其应当按照制造商的 建议施用。

上文提及的治疗剂即多巴胺再摄取抑制剂、MAOI和COMTI中的每一种， 可以使用Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学和 实行)，如上中描述的过程，以独立的剂量单位的形式共同施用或配制用于一起 施用。

通常，本发明的化合物可以约0.01mg至约200mg/kg体重的范围内的每日 剂量施用。在每天一次或多次应用中，0.1至100，并且优选地1至30mg/kg每 天的每日剂量应该对产生理想结果有效。举例来说，对于口服施用来说合适的 剂量在1-30mg/kg体重每天的范围内，但是用于静脉施用的典型剂量在1-10 mg/kg体重每天的范围内。当然，如所属领域技术人员应该领会的，实际施用的 剂量取决于治疗的病况，接受者的年龄、健康和体重、同时的治疗的类型(如 果有的话)以及治疗频率。此外，有效剂量的量可由所属领域技术人员基于在 生物测定中常规经验活性测试以测量化合物的生物活性并且由此确立有待施用 的合适剂量来决定。

如本文中所使用的，所述表述“用于糖尿病症状的治疗的方法”是指使用 本文中描述的一种或多种多巴胺再摄取抑制剂的与或不与上文所述的MAOI和 COMTI一起的治疗，其提供临床公认的糖尿病症状(包括但不限于，高血糖) 的解除或缓和。本文中所描述的所述方法还可被用于延迟糖尿病相关病理学病 况的发作或预防糖尿病相关病理学病况的出现。糖尿病并发症的更常见的类型 为糖尿病性感觉神经病变、糖尿病性自主神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网 膜病变和糖尿病血管病变。

本发明的化合物通常一天施用1-4次，以便递送上文所述的每日剂量。然而， 用于施用本文中描述的化合物和组合物的确切给药方案必须取决于所治疗的个 体受治疗者的需要、施用的治疗的类型和主治医学专家的判断。如在本文中所 使用的，所述术语“受治疗者”包括人类和动物。

本发明的化合物可以其本身施用，或以所述活性剂可从其衍生的形式(例 如前药)施用。前药是本文中描述的化合物的衍生物，其药学作用从通过体内 的化学或代谢过程向活性化合物的转化产生。前药包括但不限于，上文式I的化 合物的酯类衍生物。其它的前药可根据医药化学领域和药物制剂科学领域熟知 的过程制备。参见，例如，Lombaert等人，J.Med.Chem.，37：498-511(1994)和 Vepsalainen，Tet.Letters，40：8491-8493(1999)。

口服施用剂量单位的形式可以为片剂、锭剂、糖衣丸、丸剂、半固态、软 或硬胶囊、水性或油性溶液剂、乳剂、悬浮液或糖浆的形式。适于胃肠外施用 的剂量形式包括可注射的溶液或悬浮液、栓剂、粉末制剂，例如微晶或气溶胶 喷雾。所述活性剂也可被掺入常规透皮递送系统。

如本文中所使用的，所述表述“药学上可接受的载体介质”包括任一种和 所有适于所期望的特定剂量形式的溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散或悬 浮助剂、表面活性剂(surface agent agent)、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、 固体粘合剂、润滑剂、填充剂及类似物。Remington：The Science and Practice of  Pharmacy(雷明顿：药学科学和实行)，第20版，A.R.Genaro等人，第5部分， Pharmaceutical Manufacturing(药物制造)，第669-1015页(Lippincott Williams &  Wilkins，Baltimore，MD/Philadelphia，PA)(2000))讨论了用于配制药物组合物的各 种载体和用于其制备的已知技术。除非因为任一种常规药学载体介质与本发明 的化合物不相容，例如产生不期望的生物学作用或另外的与包含所述化合物的 制剂的任何其它组分以有害的方式相互作用，否则它的使用被认为在本发明的 范围内。

对于固体剂量形式包括硬胶囊和软胶囊的生产，所述治疗剂可与药学上惰 性的无机或有机赋形剂混合，例如乳糖，蔗糖，葡萄糖，明胶，麦芽，硅胶， 淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐，脱脂奶粉，蔬菜、石油、动物或合 成的油，蜡，脂肪，多元醇以及类似物。对于液态溶液、乳剂或悬浮液或糖浆 的生产，可使用赋形剂例如水，醇，盐水溶液，葡萄糖水溶液，多元醇，甘油， 脂类，磷脂，环糊精，蔬菜、石油、动物或合成的油。对于栓剂，可使用赋形 剂，例如蔬菜、石油、动物或合成的油，蜡，脂肪和多元醇。对气溶胶剂量形 式，可使用适于这一目的的加压气体，例如氧气、氮气和二氧化碳。所述药物 组合物或制剂还可包含一种或多种添加剂，所述添加剂包括但不限于防腐剂、 稳定剂例如UV稳定剂、乳化剂、甜味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、包被材 料和抗氧化剂。

本发明还为所述药物组合物提供了控制释放、持续释放或延长释放的治疗 剂量形式，其中所述组合物被掺入递送系统。所述剂量形式以可将所述活性剂 在血流中的有效浓度保持很长一段时间同时血液中的浓度保持相对稳定这样的 方式控制所述活性剂的释放，以改善治疗结果和/或使副作用最小化。此外，控 制释放体系提供了活性剂的血浆水平上最小的峰谷波动。

在本发明的药物组合物中，基于所述组合物的总重量(包括载体介质和/或 另外的活性剂，若有的话)，所述活性剂可以按重量至少0.5％并且通常不多于 95％的量存在。优选地，活性剂的比例在所述组合物的重量计30％-90％之间变 化。

药物组合物的合成、配制、合适的剂量形式的制备、所述多巴胺再摄取抑 制剂的施用的方式和量被详细描述在美国专利申请公开第US 2009/0215839号 中。

已经过测试用于本发明的方法中的化合物是3-(苯丙基)-斯德酮亚胺-N-苯氨 甲酰，如以下实施例中所示。也是多巴胺再摄取抑制剂并且可以被用于本方法 中的另外的化合物包括：3-(对甲基苄基)-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰、3-(对羧苄基)- 斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰、3-苯乙基-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰、3-苯乙基-斯德酮 亚胺-N-(3′，4′-二氯-苯基)-氨基甲酰、3-(对硝基苯乙基)-斯德酮亚胺-N-(3′，4′-二硝 基-苯基)-氨基甲酰、3-(对氟苄基)-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰、3-苄基-斯德酮亚胺 -N-苯氨甲酰、3-苯乙基-斯德酮亚胺-N-(对氯苯基)-氨基甲酰、3-苯乙基-斯德酮 亚胺-N-(间三氟甲基)-苯氨甲酰、3-(3′，5′-二氟苄基)-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰、 3-(间氟代苄基)-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰、3-(对三氟甲基-苄基)-斯德酮亚胺-N- 苯氨甲酰、3-(对叔丁基苄基)-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰、3-(对甲基苄基)-斯德酮 亚胺-N-(p′-三氟甲基-苯基)氨基甲酰和3-(对甲基苄基)-斯德酮亚胺-N-(对二甲氨 基-苯基)氨基甲酰。

本发明的方法一般将包括医疗随访以确定经历用本文中描述的化合物和/或 组合物治疗后患者体内发生的治疗或预防效果。

下文描述的研究表明由抑制多巴胺再摄取导致的增强的中枢和/或交感神经 多巴胺能活性将调和与糖尿病相关的状态。

在不希望受限于有关多巴胺再摄取抑制剂在治疗糖尿病症状和延迟或预防 糖尿病相关病理学病况(如本文中所描述的)中的作用机制的任何特定理论的 同时，据信观察到的糖尿病表现的缓解归因于多巴胺输送的增强。

将多巴胺释放入突触间隙后，神经递质细胞外浓度通过再摄取蛋白(DAT) 及扩散调节。再摄取抑制剂会阻断多巴胺再摄取，结果延长神经递质与其受体 的相互作用并且扩展多巴胺能配体-受体相互作用的区域。即，多巴胺再摄取抑 制在时间上和空间上增强中枢和交感神经系统两者中的多巴胺神经传递。

提供以下实施例以进一步详细描述本发明。这些实施例仅为说明性目的提 供并且不预期以任何方式限制本发明。

实施例1

高血糖病况的调和-在这个研究中，使用FVB品系小鼠。在我们之前的研究 (未公开)中，我们注意到FVB品系为类似于C57B1/6的人类糖尿病病况的大 多数参数提供了广泛的表型视窗(phenotypic window)。例如，有由高脂和中脂 饮食诱导的显著的体重增加和肥胖症。持续的高脂饮食引起相对稳健的高血糖 病况和低效的葡萄糖处理，但是同时对代谢速度几乎没有显著的影响。伴随着 高脂饮食，在活动模式上几乎没有生理节奏影响和变化。

20只FVB小鼠(约12周大)被随机分为两组(n＝10)。一组(10只小鼠) 被喂食高脂饮食(ResearchDiets，新泽西州立大学，新泽西州，和产品目录号D 12492)；具有如下的热量组成：20％蛋白；20％碳水化合物；和60％脂肪；5.24 千卡/g。另一组被喂食常规啮齿动物食物(Labdiet，Richmond，IN，产品编码 5010)；28.7％蛋白，12.7％脂肪和58.6％碳水化合物；3.43千卡/g。七周后，检 测两个不同的组的血糖水平(和体重)。如图1所示，在高脂饮食的小鼠和正常 食物的小鼠之间血糖水平(使用Dunnett法与正常食物对照组比较，p＝0.0003) 之间有明显的区别。以高脂饮食喂食的组明显发展了高血糖病况。在体重上的 差异也非常显著。

两组中的每一组之后都被进一步分成两个亚组(n＝5)。对于高脂饮食组， 基于血糖水平将所述动物从高血糖/高脂饮食组到两个亚组的分离标准化。被指 定为高脂-D的一组用多巴胺再摄取抑制剂(3-(苯丙基)-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰) 治疗，被指定为高脂-N的另一组用媒介物(H₂O中的30％captosol、1％Tween (Tween20，可从Sigma获得的一种聚氧乙烯失水山梨醇酯)和1％1N HCl； 下文称为媒介物)治疗。对于正常食物组，所述分离是随机的，但是被相似地 指定并分成药物治疗(正常-D)和媒介物对照(正常-N)。平均值的单向方差分 析显示在图1中。对于本研究的其余部分，所述高脂组保持高脂饮食；而所述 正常饮食组保持正常饮食。在每种饮食程序中，具有两个亚组(n＝5)，即药物 治疗和安慰剂/媒介物对照。

在指定的饮食程序的第8周，两个药物治疗组都被给予10mg/kg(口服)的 3-(苯丙基)-斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰，而对照组被给予相同体积的媒介物。 为避免生理节律的任何干扰，每周六天每天在约下午5点进行所述药物(或媒 介物)施用。

在4周的治疗后，再次检测不同组中的小鼠的血糖水平和它们的体重。明 显地，不管是否药物暴露，采用高脂饮食的组的体重仍然显著的高于正常饮食 组。血糖水平的结果不同。所有药物治疗的组与它们各自的虚假治疗的组相比 显示出更低的血糖水平；更重要的是，在喂食高脂饮食-药物治疗的组与采用正 常饮食并用媒介物治疗的组之间没有可辨的差异。不同组的统计学分析显示在 图2中。

实施例2

饲养笼健康和行为-这不是一种定性测量而是我们在研究过程中注意到的行 为模式。根据用药物或媒介物治疗的分层划分两个或三个一组笼养所有4组动 物。对于所述4组中的三组，例如，正常饮食-药物治疗的、正常饮食-媒介物治 疗的和高脂饮食-药物治疗的，似乎健康的动物对操作者温顺并且彼此之间不好 斗。然而高脂饮食-媒介物治疗组开始出现下腹部损伤、咬伤痕迹和对同窝动物 的攻击行为。这种行为模式在禁食过夜(为了得到空腹血糖水平)之后变得尤 为显著。事实上，在上文提及的第二次检测(4周药物治疗后空腹血糖水平的检 测)后，高脂饮食-媒介物治疗组小鼠中的一只由于创伤和损伤不得不被安乐死。 其余的(四只)随后被单独笼养。这些行为模式的改变和或行为怪癖可能表明 在糖尿病前期病况和糖尿病病况下神经上的变化。与所述高脂饮食-媒介物治疗 组相反，在多巴胺抑制剂3-(苯丙基)-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰基疗的相应组中的 小鼠保持健康、温顺并与爱与同窝动物嬉戏。

实施例3

糖尿病引起的痛觉减退的调和(热板测定)-将小鼠带至测试室并在测试前 使其适应一小时。使用来自于Harvard Apparatus的热盘测痛仪测量响应于热刺 激的疼痛反射。所述板表面保持在48℃(其由内置数字温度计测量)。小鼠被置 于由透明的丙烯酸笼子环绕的具有对定时器的开始/停止触发器的热板上。观察 并记录由震动或舔或轻弹后爪指示的响应的潜伏期(如果小鼠在120秒内没有 响应，终止测试并将小鼠从热板上移走)。对于每个受治疗者，所述测试进行三 次并且测试之间有约30分钟休息。每次测试一只动物并且测试之前没有使动物 适应装置。

结果由Wilcoxon秩和检验法分析，示于表1中。

表1.Wilcoxon/Kruskal-Wallis检验(秩和)

结果表明多巴胺再摄取抑制调和由糖尿病病况引起的痛觉减退(减少的热 刺激的疼痛感觉)病况。

实施例4

糖尿病痛觉减退的调和(甩尾测定)-在测试前1小时将小鼠带至测试室， 使其适应并施用3-(苯丙基)-斯德酮亚胺-N-苯氨甲酰(5.0mg/kg；口服)。使用 来自于Columbus公司具有内置停止定时器的甩尾测痛仪测量响应于热刺激的疼 痛反射。记录对热刺激响应的潜伏期。对于每个受治疗者，所述测试进行三次 并且测试之间有约30分钟休息。每次测试一只动物并且测试之前没有使动物适 应装置。

结果由Wilcoxon秩和检验法分析，示于表2中。

表2.Wilcoxon/Kruskal-Wallis检验(秩和)

结果表明多巴胺再摄取抑制调和由糖尿病病况引起的痛觉减退(由热刺激 减少的疼痛感觉)病况。

采用不同的测试方法和药物施用程序，在小鼠的不同组之间比较的结果是 一致的。如图3和图4所示，对于用媒介物治疗、以高脂饮食喂食的组，在对 热刺激响应的潜伏期上有显著的增加，并且该组显示高血糖和好斗(无应激) 行为的体征。也就是说，已用高脂饮食而没有药物治疗的小鼠的组产生痛觉减 退。事实上，正是发展表型的糖尿病表现的小鼠的组重演了人类糖尿病症状的 许多方面。

同样值得注意的是在高脂饮食-药物治疗受治疗者(其没有药物介入时将另 外发展痛觉减退)和正常饮食-媒介物治疗的(推定具有正常-痛觉阙值)之间的 热响应的比较。在这两组之间，几乎没有观察到差别，表明由再摄取抑制剂增 强的多巴胺能神经传递调和了感觉神经病变。在人类中这个推断可能表明归因 于糖尿病神经病变的远端感觉的缺失的缓和或调和。

为了描述本发明所属的领域的状态，在上述的说明书中引用了许多专利文 件和非专利文件。所引用的文件中的每一个的全部公开内容通过引用并入本文。

虽然上文已描述和/或举例说明本发明的不同实施方案，但对于所属领域的 技术人员来说，基于对上述公开内容的察看，许多其它实施方案是显而易见的。 因此，本发明不限于描述的和/或举例说明的特定实施方案，而是能够相当大地 变化和修改而不脱离所附权利要求书的范围。而且，过渡术语“包括”、“基本 由……组成”和“由……组成”，当以原始的或修改的形式用于所附权利要求书 中时，就哪些未陈述的其它权利要求元素或步骤(如果有的话)被排除在权利 要求范围之外的方面定义了权利范围。所述术语“包括”预期是包含性的或开 放式的并且没有排除任何其它的、未陈述的元素、方法、步骤或物质。所述术 语“由……组成”排除了除了在权利要求书中指定的那些以及，在后一种情况 下，通常与所指定的物质相关的杂质以外的任何元素、步骤或物质。所述术语 “基本由……组成”将权利要求的范围限定至指定的元素、步骤或物质以及本 质上不会影响所要求的发明的基本并且新颖的特征的那些。在替换的实施方案 中，体现了本发明的所有相似功能元件(resonant sensor)和使用其的方法可由 过渡术语“包括”、“基本由……组成”和“由……组成”中的任一种更加明确 地定义。

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7.美国专利公开第US2009/0215839号.