盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂

摘要

本发明公开了一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂及其制备方法，以难溶于水的脂质溶入有机溶剂构成油相，以盐酸雷尼替丁和亲水性表面活性剂的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将盐酸雷尼替丁包载于固体脂质纳米粒中，再与枸橼酸铋钾混合，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，最后将固体脂质纳米粒以一般的制剂方法制成固体制剂。本发明提供的固体脂质纳米粒制剂载药量高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，具有更好的缓释和控释效果，并利于枸橼酸铋钾释放以覆盖在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用。制备方法的设备简单，易于操作，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物的新固体制剂，具体涉 及一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂，属于医药技术 领域。

背景技术

盐酸雷尼替丁由英国葛兰素公司开发，1976年由英国Price等合成，1979 年Bradshaw阐明其药理，1980年Berstad报告用于十二指肠溃疡有效，1981年 上市，盐酸雷尼替丁是一种强效H₂受体阻滞剂，可以阻断人体胃部组胺的活性， 通过竞争性抑制组胺H₂受体而促进溃疡愈合，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、 反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征及其他高胃酸分泌疾病。盐 酸雷尼替丁极易潮解，吸湿后导致不稳定，颜色变深，含量下降，药效下降。盐 酸雷尼替丁口服后自胃肠道吸收迅速，血药浓度达峰时间(t_max)1～2小时，半衰 期(t_1/2)为2～3小时，雷尼替丁是一生物半衰期较短的药物，一次给药剂量为 150mg，一般需要间隔8小时左右给一次药，给患者使用带来不便，同时由于睡 眠时间等因素的影响，影响着药物稳态血药浓度，从而影响药效。

枸橼酸铋钾是一种“溃疡隔离剂”口服后形成一种胶状的氧化铋沉淀，并与 溃疡面的蛋白质螯合，形成蛋白质-铋的复合物覆盖在溃疡面上，起到保护作用； 此外，枸橼酸铋钾具有抗菌作用，能够有效地抑制幽门螺旋杆菌。

盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物兼具H₂受体阻滞剂和铋剂的双重作用。 可以通过抑制胃酸分泌、抑制幽门螺杆菌、在胃黏膜表面形成保护隔离膜等多种 途径，发挥抗溃疡的作用。

目前国内外生产的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物制剂有复方雷尼替 丁片、复方雷尼替丁胶囊和复方雷尼替丁颗粒，盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾卫生部 标准编号为：WS1-(X-124)-2003Z），这些产品均采用一般的传统生产工艺制备而 成，样品的长期稳定性不理想，不利于长期存放；药物释放速度快并且药物释放 过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。US5728401A、WO2009008895A1、 WO9510274A1、FR2648710A1、GB9120131D0、US5466436A、US5102665A都公开 雷尼替丁的类似组合物制剂。本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引 入作为参考。

周慧林，复方雷尼替丁分散片的处方筛选及制备，《中国医院药学杂志》 2007年10期：1479～1481:选择交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂,制备了复方雷尼 替丁分散片，在19～21℃水中3min内完全崩解,大大提高了药物的吸收度。康 丽霞等，复方盐酸雷尼替丁泡腾片的研制，《河北医药》，2006年07期：652-653， 对泡腾片制备的影响因素和关键工艺进行考察,制得了崩解迅速,质量合格、稳定 的复方盐酸雷尼替丁泡腾片。分散片和泡腾片都属于速释制剂。

任新荣等，枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片的研究，《广东药学院学报》， 2011年01期：以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料，助漂剂硬脂酸35%,交联 聚维酮2%，研制了枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片，所制得的枸橼酸铋雷尼替 丁胃漂浮缓释片10min内起漂,续漂时间在20h以上，达到了缓释的效果。但 胃漂浮制剂的个体差异大，受进食影响，制剂质量不稳定。

专利文献CN101862320A公开了一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固 体制剂，其由盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物微囊和适合于制备固体制剂所 需的其他药学上的辅料混合制备而成，所述的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合 物微囊是由盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾、壳聚糖和海藻酸钠制成。然而该盐酸雷 尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物纳米微囊制剂存在包封率不高、稳定性差等问题， 且枸橼酸铋钾包封于微囊中，不利于覆盖在溃疡面上。

固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)是近年来研究的一种新 型纳米级给药系统，以天然或合成的类脂如磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包 裹于类脂核中制成粒径约10-1000nm的胶体给药体系，兼有脂质体、乳剂以及高 分子聚合物纳米粒的优点，易于大规模生产。

不过，制备固体脂质纳米粒的挑战在于选择适当的成分和制法。由于固体脂 质纳米粒的性质如载药量、药物的溶解度、稳定性、溶出性、控释性、生物利用 度和毒副作用等与固体脂质纳米粒的组成直接地密切相关，而固体脂质纳米粒的 组成与所要承载的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有 良好品质的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒是亟待解决的 课题。

本发明延缓雷尼替丁的释放，可间隔12-24小时给药一次，维持雷尼替丁 的最佳稳态血药浓度，提高药效，方便使用，并利于枸橼酸铋钾正常释放以覆盖 在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用。

本发明人通过大量的研究和实验发现，采用特定成分将盐酸雷尼替丁包载于 固体脂质纳米粒中，再与枸橼酸铋钾混合，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组 合物固体脂质纳米粒，最后将固体脂质纳米粒以一般的制剂方法制成固体制剂， 有效克服了主药盐酸雷尼替丁稳定性差的问题，同时提高了药物的生物利用度， 延缓了盐酸雷尼替丁释放，增加了药物在体内的保留时间，并利于枸橼酸铋钾覆 盖在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用，因而本发明应用了适宜的制剂技术， 发挥了各自的优势。

发明内容

本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的盐酸雷尼替丁、枸橼 酸铋钾、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆188和吐温80，可以形成品质优异 的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，即将难溶于水的脂质材 料溶入有机溶剂中构成油相，以盐酸雷尼替丁和亲水性表面活性剂的水溶液为水 相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将盐酸雷尼替丁包载于固体脂质纳 米粒中，再与枸橼酸铋钾混合，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂 质纳米粒，最后将固体脂质纳米粒以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本 发明。本发明提高了盐酸雷尼替丁的溶解性，改善了控释效果，提高了药物的生 物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的 浓度，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高，并利于枸橼酸铋钾正常 释放以覆盖在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用。

本发明的目的是提供一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳 米粒，其由包括以下重量配比的成分制成：

其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1；泊洛沙姆188和吐温80的重 量比为1:1。

本发明的另一目的是提供上述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂 质纳米粒的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60℃恒温水浴加热，充分 搅拌使其完全溶解，形成有机相；

（b）将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60℃恒温水浴 加热，搅拌使其溶解，形成水相；

（c）将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60℃，继续搅拌30 分钟；

（d）减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

（e）将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷 水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；

（f）然后加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经0.22μm过滤， 冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。

本发明的再一目的是提供一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂 质纳米粒制剂，其由盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾固体脂质纳米粒和其他药用辅料制 成。

其中所述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒由包括以下 重量配比的成分制成：

其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1；泊洛沙姆188和吐温80的重 量比为1:1。

基于1重量份的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒而言， 其他药用辅料的量为0.3-0.8重量份。

本发明的再一目的是提供上述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂 质纳米粒制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备：将盐酸 雷尼替丁、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆188、吐温80和枸橼酸铋钾一起 制备成盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒；

（2）盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备：将 盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和其他药用辅料混合制备 盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。

其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其 组合。

步骤（1）盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备优选 包括以下子步骤：

（a）将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60℃恒温水浴加热，充分 搅拌使其完全溶解，形成有机相；

（b）将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60℃恒温水浴 加热，搅拌使其溶解，形成水相；

（c）将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60℃，继续搅拌30 分钟；

（d）减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

（e）将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷 水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；

（f）然后加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经0.22μm过滤， 冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。

步骤（2）盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备 优选包括以下子步骤：

（g）将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和稀释剂、崩 解剂混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，制粒，干燥；

（h）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

（i）压片、填充胶囊或装袋，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固 体脂质纳米粒制剂。

本发明制得的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂，提 高了制剂产品的质量，提高了盐酸雷尼替丁的溶解性，改善了控释效果，减少了 毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，延长了药物在体循环中分布的时间， 提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大 生产，其中枸橼酸铋钾还兼有冻干支持作用，并利于枸橼酸铋钾正常释放以覆盖 在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用。

附图说明

图1是实施例1和3、对比例1和3的样品及市售复方盐酸雷尼替丁片在大 鼠体内盐酸雷尼替丁的血药浓度-时间曲线。

图2是实施例1和3、对比例1和3的样品及市售复方盐酸雷尼替丁片在大 鼠体内枸橼酸铋钾的血药浓度-时间曲线。

其中：

上市例实施例1实施例3对比例1对比例3

具体实施方式

以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着 这些说明而变得更为清楚。

固体脂质纳米粒主要由脂质、乳化剂和药物三部分构成，通过根据要包载的 药物选择合适的脂质和乳化剂。固体脂质纳米粒的载药量和释药性等性质与其组 成密切相关。

为了改善固体脂质纳米的载药量，要选择合适的脂质和乳化剂，使得药物在 脂质中具有高的溶解度，而且脂质不易形成规则结晶，以免由于脂质完整结晶导 致药物溶解度急剧下降而致的药物突然释出。

一般而言，脂质材料可选自甘油脂(单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三 硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、双 棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯、三山嵛酸 甘油酯、山嵛酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油脂、三辛酸/癸酸甘油酯 等)、脂肪酸(硬脂酸、豆蔻酸、棕榈酸、山嵛酸、辛酸、癸酸等)、磷脂(磷脂酰 胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰 磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰乙 醇胺、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、 卵磷脂、氢化卵磷脂等、类固醇(胆固醇)、蜡脂(鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸 酯、微晶石蜡等)、十八醇及其混合物。所述的乳化剂选自胆酸盐、脱氧胆酸盐、 短链醇、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯及其混 合物。其中胆酸盐选自胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠及其混合物；脱氧胆酸盐 选自脱氧胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠及其混合物；短链醇选自甘油、丙二醇及其混 合物；泊洛沙姆可选自Poloxamer-108、Poloxamer-188及其混合物；聚山梨醇酯 可选吐温-80；聚氧乙烯脂肪醇醚可选自Brij78、Brij35、Brij30及其混合物； 聚氧乙烯脂肪酸酯优选Myrj53、Myrj59及其混合物。

为了实现本发明的目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配 比的盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆188和吐温 80能形成品质优异的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，其 中，作为药物活性成分的盐酸雷尼替丁的载药量高，且盐酸雷尼替丁和枸橼酸铋 钾的释药性合适，两者可以充分发挥各自的药效特征，起到更好的协同作用。

在本文中，所用术语“释药性”和“药物释放性”是可互换的，它们的意 思是指盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒释放活性药物成分 盐酸雷尼替丁和枸橼酸铋钾的性质。

一方面，本发明提供盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒， 其由包括以下重量配比的成分制成：

括以下重量配比的成分制成：

其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1；泊洛沙姆188和吐温80的重 量比为1:1。

优选地，本发明提供的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒 由包括以下重量配比的成分制成：

其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1；泊洛沙姆188和吐温80的重 量比为1:1。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，作为 脂质，使用山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2：1的组合物。

本发明人经过研究发现，对于要包载的盐酸雷尼替丁而言，山嵛酸甘油酯 和棕榈酸的重量比为2：1的组合脂质特别适于作为基础脂质形成固体脂质纳米 粒的骨架，由此获得的固体脂质纳米粒载药量高，药物释出性优异，稳定性高。 而当使用山嵛酸甘油酯和棕榈酸以其他重量比的组合物时，或者使用其他单一或 组合的脂质时，难以形成品质优良的固体脂质纳米粒，其载药量、释药性、和稳 定性等性质差。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，相对 于1重量份的盐酸雷尼替丁而言，山嵛酸甘油酯的用量为0.5-1重量份，棕榈酸 的用量为0.2-0.5重量份，山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2：1。如果山嵛 酸甘油酯的用量低于0.5重量份，棕榈酸的用量低于0.2重量份，由于固体纳米 粒骨架量不足而会有大量游离的盐酸雷尼替丁未被包载；反之，如果山嵛酸甘油 酯的用量高于1重量份，棕榈酸的用量高于0.5重量份，会导致固体纳米粒的载 药量下降，释药性劣化。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，泊洛沙 姆188和吐温80作为亲水性表面活性剂和乳化剂用于改善固体纳米粒的脂质和 药物之间的相容性，以及改善固体纳米粒骨架结晶性能从而改进纳米粒的药物释 放性能和稳定性。

泊洛沙姆188和吐温80用于山嵛酸甘油酯和棕榈酸脂质中时，不仅能改进 盐酸雷尼替丁在脂质中的溶解度从而提高载药量，而且能提高脂质在低温和高温 下的稳定性，进而提高盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体纳米粒的稳定 性，此外，泊洛沙姆188和吐温80还有助于控制固体纳米粒的粒径大小和分布， 而发明人在单独使用泊洛沙姆188或吐温80以及其它的表面活性剂和乳化剂均 没有获得品质优良的固体脂质纳米粒。

本发明人经过研究发现，对于要包载的盐酸雷尼替丁和枸橼酸铋钾而言，泊 洛沙姆188和吐温80特别适于作为乳化剂，用于通过山嵛酸甘油酯和棕榈酸以 重量比2：1的组合脂质包载盐酸雷尼替丁形成固体脂质纳米粒，由此获得的固 体脂质纳米粒载药量高，药物释出性优异，且稳定性高。而当使用其他表面活性 剂或乳化剂时，难以形成品质优良的固体脂质纳米粒，其载药量、释药性、和稳 定性等性质差。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，相对于 1重量份的盐酸雷尼替丁而言，泊洛沙姆188的用量为0.1-0.8重量份，吐温80 的用量为0.1-0.8重量份，泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1。如果泊洛 沙姆188的用量低于0.1重量份，吐温80的用量低于0.1重量份，则会由于乳 化剂的用量不足导致对脂质的改善不足，从而使得固体脂质纳米粒的载药量、稳 定性、释释药性等重要性质劣化；反之，如果泊洛沙姆188的用量高于0.8重量 份，吐温80的用量高于0.8重量份，则会由于乳化剂量过高而影响固体脂质纳 米粒的稳定性、释药性。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，对于 要包载的活性药物成分盐酸雷尼替丁，通过泊洛沙姆188和吐温80对由山嵛酸 甘油酯和棕榈酸以适量配比的组合脂质的协同调节促进作用，能形成载药量、稳 定性高、释药性优异的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，其 溶出性优异、控释效果好、生物利用度高。

另一方面，本发明提供盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米 粒的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60℃恒温水浴加热，充分 搅拌使其完全溶解，形成有机相；

（b）将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60℃恒温水浴 加热，搅拌使其溶解，形成水相；

（c）将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60℃，继续搅拌30 分钟；

（d）减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

（e）将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷 水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；

（f）然后加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经0.22μm过滤， 冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法的一个优选实施方案中，步骤（a）中所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、 乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种 或几种，优选为氯仿。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法的一个优选实施方案中，在步骤（a）中，所述的山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重 量与有机溶剂体积的比例为1：5-15（g/ml）。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法的一个优选实施方案中，在步骤（b）中，加入盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188 和吐温80总重量5-15倍的水(W/W)。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法的一个优选实施方案中，步骤（e）中进行高压匀质乳化的压力为70Mpa。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法中，以山嵛酸甘油酯和棕榈酸溶入有机溶剂构成油相，以盐酸雷尼替丁、泊洛 沙姆188和吐温80的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法， 再与枸橼酸铋钾混合，将盐酸雷尼替丁包载于固体脂质纳米粒中制得盐酸雷尼替 丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法中，通过选择适当的脂质和乳化剂，以及选择适当的工艺条件如温度和转速等， 使得所制备的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒不仅粒径分 布均匀、平均粒径小，而且稳定性高、释药性好。

研究发现，固体脂质纳米粒的大小是影响其在体内分布、停留时间和稳定 性的重要因素，固体脂质纳米粒的粒径越小，体内停留时间越长，稳定性越高。 通过本发明方法制备的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒颗 粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

再一方面，本发明提供盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米 粒制剂，其由盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和其他药用辅 料制成。

其中所述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒由包括以下 重量配比的成分制成：

其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1；泊洛沙姆188和吐温80的重 量比为1:1。

基于1重量份的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒而言， 其他药用辅料的量为0.3-0.8重量份。

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意 思相同，是指为了制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂 而使用的除了盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒以外的药用 物料，包括稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一 般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个 优选的实施方案中，稀释剂可以选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维 素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉、微晶纤维素和乳糖。

在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个 优选的实施方案中，崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为交联羧甲基纤 维素钠。

在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个 优选的实施方案中，甜味剂可以选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子 糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或 几种，优选为安赛蜜。

在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个 优选的实施方案中，粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素 钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，优选为聚维酮K30。

在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个 优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙 二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为微粉硅胶。

在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个 优选的实施方案中，润湿剂为30%的乙醇溶液。

在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个 优选的实施方案中，基于1重量份的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂 质纳米粒而言，其他药用辅料的量为0.3-0.8重量份，其中其他药用辅料为稀释 剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、或润滑剂、或其组合，所述稀释剂为淀粉、微晶 纤维素或乳糖，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述甜味剂为安赛蜜，所述 粘合剂为聚维酮K30，所述润滑剂为微粉硅胶。

本发明提供的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂是 口服制剂，包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。

在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的盐酸雷尼 替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的优选实施方案中，制剂的规格 为每单位制剂盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾为100mg/110mg、150mg/110mg。

再一方面，本发明提供上述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质 纳米粒制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备：将盐酸 雷尼替丁、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、枸橼酸铋钾、泊洛沙姆188和吐温80一起 制备成盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒；

（2）盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备：将 盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和其他药用辅料混合制备 盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。

其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其 组合。

在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法 的一个优选实施方式中，步骤（1）盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂 质纳米粒的制备优选包括以下子步骤：

（a）将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60℃恒温水浴加热，充分 搅拌使其完全溶解，形成有机相；

（b）将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60℃恒温水浴 加热，搅拌使其溶解，形成水相；

（c）将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60℃，继续搅拌30 分钟；

（d）减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；

（e）将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷 水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；

（f）然后加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经0.22μm过滤， 冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法的一个更优选实施方案中，步骤（a）中所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、 乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种 或几种，优选为氯仿。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法的一个更优选实施方案中，在步骤（a）中，所述的山嵛酸甘油酯和棕榈酸的 重量与有机溶剂体积的比例为1：5-15（g/ml）。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法的一个更优选实施方案中，在步骤（b）中，加入盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188 和吐温80总重量5-15倍的水(W/W)。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法的一个更优选实施方案中，步骤（e）中进行高压匀质乳化的压力为70Mpa。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方 法的一个更优选实施方案中，步骤（f）中枸橼酸铋钾分多次加入，优选分5次 加入，并发现以500转/分钟搅拌均匀非常有利于枸橼酸铋钾均匀与盐酸雷尼替 丁脂质纳米粒，在冷冻干燥过程中，还起到冻干保护作用，容易得优质的盐酸雷 尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。

在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法 的一个优选实施方式中，步骤（2）盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂 质纳米粒制剂的制备优选包括以下子步骤：

（g）将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和稀释剂、崩 解剂混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，制粒，干燥；

（h）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

（i）压片、填充胶囊或装袋，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固 体脂质纳米粒制剂。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制 备方法的一个更优选实施方案中，在子步骤（g）中，过18目筛制粒。

在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制 备方法的一个更优选实施方案中，在子步骤（h）中，过20目筛整粒。

在本发明的方法中，还可以根据需要对固体脂质纳米粒和/或固体脂质纳米 粒制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的固体脂质 纳米粒灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

本发明先通过活性成分盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾与山嵛酸甘油酯、棕榈酸、 泊洛沙姆188和吐温80的特定重量的组合制备成固体脂质纳米粒，再和其它药 用辅料混合制成固体制剂。所得制剂产品质量高，粒径均匀，稳定性高，载药量 高，溶出性好，释药性好，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著，降低了毒 副作用。

本发明提供的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的 制备方法提高了产品质量，工艺简单，设备简易，易于操作，适合于工业化大生 产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

实施例

实施例1盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒片的制备

处方：

采用以下生产工艺制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米 粒片：

（1）将100g山嵛酸甘油酯和50g棕榈酸加入于750ml氯仿中，60℃恒温水 浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；

（2）将100g盐酸雷尼替丁、50g泊洛沙姆188和50g吐温80溶解于1050g 水中，60℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；

（3）将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60℃，继续搅拌30 分钟；

（4）减压除掉氯仿，得到半透明初乳；

（5）将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到2000g的 冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；

（6）然后分5次加入110g枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经0.22 μm过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒；

（7）将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和100g淀粉、 50g微晶纤维素、10g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入5%聚维酮K30的30% 的乙醇溶液70ml制备软材，18目筛制粒，干燥；

（8）将干颗粒和2g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

（9）压片，制得1000片盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米 粒片。

实施例2盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒胶囊的制备

处方：

采用以下生产工艺制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米 粒胶囊：

（1）将150g山嵛酸甘油酯和75g棕榈酸加入于1500ml氯仿中，60℃恒温 水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；

（2）将150g盐酸雷尼替丁、30g泊洛沙姆188和30g吐温80溶解于2500g 水中，60℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；

（3）将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60℃，继续搅拌30 分钟；

（4）减压除掉氯仿，得到半透明初乳；

（5）将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到2000g的 冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；

（6）然后分5次加入110g枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经0.22 μm过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒；

（7）将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和250g淀粉、 150g微晶纤维素、15g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入10%聚维酮K30的30% 的乙醇溶液70ml制备软材，18目筛制粒，干燥；

（8）将干颗粒和5g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

（9）填充胶囊，制得1000粒盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质 纳米粒胶囊。

实施例3盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒颗粒的制备

处方：

采用以下生产工艺制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米 粒胶囊：

（1）将80g山嵛酸甘油酯和40g棕榈酸加入于1800ml氯仿中，60℃恒温水 浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；

（2）将100g盐酸雷尼替丁、80g泊洛沙姆188和80g吐温80溶解于2200g 水中，60℃恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；

（3）将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60℃，继续搅拌30 分钟；

（4）减压除掉氯仿，得到半透明初乳；

（5）将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到2000g的 冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；

（6）然后分5次加入110g枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经0.22 μm过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒；

（7）将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和150g淀粉、 150g乳糖、20g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入20%聚维酮K30的30%的乙 醇溶液70ml制备软材，18目筛制粒，干燥；

（8）将干颗粒和10g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

（9）装袋，制得1000袋盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米 粒颗粒。

对比例1-3

采用与分别与实施例1-3中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例 1-3中的成分分别制成盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒片、 胶囊和颗粒剂：

表1对比例1-3中所用成分

在室温条件下，取实施例1-3和对比例1-3的步骤（6）中所得的固体脂质 纳米粒1g，以生理盐水稀释100倍后，置于Submicron Particle Sizer Model 370 粒径检测仪的样品管中，测定粒径大小分布及平均粒径；用投射电子显微镜观察 粒子形态。结果示于下表2中。

表2粒径检测结果

由表2可知，本发明实施例1-3中所得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物 固体纳米粒的平均粒径比对比例1-3中所得固体脂质纳米粒的平均粒径小很多， 而且粒径大小均一，外观更好。

通过以上比较还可知，本发明的固体脂质纳米粒具有更小的平均粒径，粒径 分布更均匀，外观更好。这表明，盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体纳米 粒的粒径与用于形成纳米粒的成分种类直接相关。当使用本发明所用成分以外的 成分时，所得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体纳米粒的平均粒径、粒径 分布和外观等性质明显劣于本发明。

通过以上比较可知，盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体纳米粒的粒径 不仅与用于形成纳米粒的成分种类有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用 量在本发明限定的成分用量范围外时，所得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物 固体纳米粒的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。

本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体纳米粒平均粒径小、粒 径分布均匀是进一步促进其载药量高、稳定性高、控释型好、在体内的保留时间 时间长、生物利用度等性能优异的一个重要因素。

试验例2载药量的测定

精密吸取实施例1-3和对比例1-3的步骤（5）中所得的盐酸雷尼替丁脂质 纳米粒混悬液3ml，加于Sephadex G-50凝胶柱顶部，以生理盐水溶液洗脱，流 速为1ml/min，收集游离药物部分洗脱液，加甲醇定容，摇匀；另外，吸取3ml 盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液加乙腈破乳，甲醇定容。HPLC法测定盐酸雷尼 替丁含量，计算载药率。结果示于下表3中。

表3载药量检测结果

  实施例   实施例1   实施例2   实施例3   对比例1   对比例2   对比例3   包封率   90.2%   93.4%   89.7%   61.6%   75.4%   70.1%

由表3可知，本发明实施例1-3中所得的盐酸雷尼替丁脂质纳米粒载药量显 著地高于对比例1-3。

通过以上比较可知，本发明所得固体脂质纳米粒具有更高的载药量。这表明， 盐酸雷尼替丁固体纳米粒的载药量与用于形成纳米粒的成分种类直接相关；盐酸 雷尼替丁固体纳米粒的载药量还与用于形成纳米粒的成分的量直接相关。

总之，本发明实施例与对比例的载药量存在显著性差异，本发明的产品符 合生产要求，而对比例制备的产品不符合。

试验例3稳定性考察

将以上实施例1-3制备的样品与对比例1-3制备的样品和上市的复方盐酸雷 尼替丁片（北京曙光药业有限责任公司，批号20110302）在高温40℃，相对湿 度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4。

表4稳定性测定结果

由表4可知，对比例的样品和上市的复方盐酸雷尼替丁片加速6月时总杂 质升高，含量下降；而本发明实施例1-3中制备的样品加速6个月时有总杂质和 含量无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性方面的优越性

试验例4大鼠体内血药浓度的测定

将50只大鼠随机分成5组，每组分别灌胃实施例1和3、对比例1和3及 市售复方盐酸雷尼替丁片（北京曙光药业有限责任公司，批号20110302），灌胃 量为2mg盐酸雷尼替丁含量的制剂。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、 6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定盐酸雷尼替丁和 枸橼酸铋钾血药浓度。作出本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂 质纳米粒制剂、对比例的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制 剂和市售的复方盐酸雷尼替丁片盐酸雷尼替丁和枸橼酸铋钾平均血药浓度与时 间的关系曲线，如附图1和附图2中所示，由大鼠血液中血药浓度-时间曲线可 知，与上市例药物及对比例的药物相比，服用本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾 药物组合物固体脂质纳米粒制剂具以下特点：盐酸雷尼替丁在体内的消除速度减 缓，生物利用度增加，在体循环中分布时间较长，达到了控释、缓释效果，而枸 橼酸铋钾血药浓度-时间曲线与上市例药物及对比例类似，释放略慢。

以上试验充分说明了本发明的优越性，取得了优异的意想不到的技术效果。 以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说 明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况 下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均 因落入本发明的保护范围内。