给予活生物体表面能形成脂质层的组合物

摘要

一种脂质层形成组合物，其包含沸点高于180℃的挥发性硅油、极性脂质、任选的C

说明书

发明领域

本发明涉及一种脂层形成组合物，该组合物任选含有药学或美容学活 性剂或防护剂，可给予活生物体的表面，具体说，给予膜表面，例如皮肤 或粘膜表面。本发明也涉及在表面上形成脂质层的方法。本发明还涉及一 种脂质层，该脂质层能够负载置于活生物体或其组织或器官上的生物活性 剂，并涉及覆盖有这种脂质层的表面。

发明背景

在医药和美容领域，需要能够掺入脂质和药学或美容学活性化合物并 且能够均匀应用于生物表面，尤其是以薄粘附层的的形式应用于生物表面 的脂质组合物。这种脂质组合物粘度应低以便于递送，特别是便于喷涂。 虽然加入挥发性溶剂应能使这种组合物的粘度显著降低，通过在尽可能短 的时间内溶剂蒸发，最初形成的含有脂质、药物或美容活性剂和溶剂的不 稳定粘附层变成稳定的粘附层。

虽然溶剂含量高有利于降低粘度但蒸发需时更多。换句话说，上述脂 质组合物的溶剂含量高在施加后蒸发时间延长期间该组合物相对不稳定。 “相对不稳定”应理解为包含大量溶剂的组合物的稳定性相对于所有或基 本上所有溶剂蒸发后同一组合物的稳定性。这类组合物的例子包括局部给 予的药物活性化合物的组合物以及皮肤护理组合物。富含脂质的组合物很 容易形成液晶，这种现象的形成伴随着高度局部有序导致的高粘度。

WO 01/87344 A1揭示了一种药学或美容学组合物，其包含一种或多种 药学或美容学活性剂、一种或多种基于低聚或多聚有机二硅氧烷的有机硅 化合物、以及一种或多种磷脂。当施加于皮肤时，WO 01/87344 A1的组分 可在短时间内直接渗入皮肤或用其处理的植物的外层，因此不会被擦掉， 因为已被快速吸收到机体内部。对用于人或动物局部的实施方式，该组合 物中的有机硅化合物在大气压下的沸点为15℃-150℃。

发明目的

本发明的目的是提供一种很容易施加、能够在表面上形成粘附稳定的 油脂层的给予活生物体的表面上的脂质组合物。

本发明的另一个目的是提供能负载生物活性剂的脂质组合物。

本发明的另一个目的是提供当施加于皮肤后不会引起肿胀的脂质组合 物。

本发明还有一个目的是提供当施加于皮肤后不会引起刺激或烧伤感的 脂质组合物。

可从阅读以下本发明的概述、实施例所描述的优选实施方式、某些优 选实施方式的附图说明以及权利要求书附件明白本发明的其他目的。

发明概述

本发明是基于以下发现：沸点180℃或更高，特别是沸点200℃或更高 的硅油可用作局部应用的载脂组合物的挥发组分，这种组合物还包含极性 脂质和低级醇。“挥发组分”表示尽管其沸点高，硅油能够在室温或更高 温度将组合物施加于皮肤或其他表面后在短时间内蒸发。通过硅油的蒸发 和低级醇的蒸发，在皮肤或其他表面上形成极性脂质层。

本发明公开了一种上述类型的载脂组合物，其包含极性脂质、本发明 的挥发性硅油和低级醇，或基本上由这些组分组成。本发明的载脂组合物 可用于在活生物体表面上提供稳定的极性脂质粘附层。

通过掺入药物或美容活性剂或防护剂，可将本发明的载脂组合物转变 成本发明的药物或美容脂质组合物或本发明的防护脂质组合物。包含上述 类型的活性剂的本发明的药学、美容学或防护脂质组合物可用于将试剂递 送至其施加的活生物体的表面。优选的表面是皮肤或粘膜表面，如鼻腔或 胃粘膜表面。另一类优选的表面是植物表面，如谷物或种子的表面。

本发明根据以下发现：特定类型的溶剂、挥发性硅油，任选与低级脂 肪醇联用尤其适用于形成含有极性脂质的载脂组合物。施加于生物表面后， 本发明的载脂组合物形成的不稳定极性脂质层，通过挥发性硅油和(如果存 在的话)低级脂肪醇的迅速蒸发，留下基本上由极性脂质组成的稳定脂质 层。相应地，通过将活性剂掺入本发明的载脂组合物，将其施加于生物表 面，让溶剂或溶剂混合液蒸发，形成包含药学或美容学活性剂的稳定的极 性脂质层。本发明的载脂组合物以及本发明的药学或美容学组合物的低粘 度似乎是由于极性脂质不能形成溶致液晶，例如高粘度的层状、六角和各 种立方相。本发明的载脂组合物和药学或美容学组合物即使在其中的极性 脂质含量高达20重量％时仍澄清且粘度低。

相反，与本发明组合物相对应的用相应含量的水代替硅油的极性脂质 组合物，在极性脂质浓度低时呈现为略为粘稠的分散液，或在极性脂质浓 度较高，例如占该组合物20重量％时呈现为稠厚凝胶。后一种组合物粘度 高因而不允许喷涂给药。采用挥发性硅油代替水作稀释剂有可能允许掺入 令人惊讶的高含量极性脂质，同时对粘度的影响只是微不足道。

本领域知晓可用于本发明的个人护理级或药用级硅油。有用硅油的示 范例包括：十甲基环五硅氧烷[道康宁245液(Dow Corning245 Fluid)]和 十二甲基环六硅氧烷(道康宁246液(Dow Corning246 Fluid))。虽然优选 五硅氧烷和六硅氧烷，但七和八硅氧烷也有潜在用途。所述硅油可以是环 状氧硅烷，即环甲硅油，或是直链硅氧烷，即二甲基硅油。本发明可采用 纯硅油或混和硅油。虽然优选全甲基取代，但硅氧烷的一个或多个甲基基 团也可以被低级烷基，具体是乙基、丙基或异丙基取代。本发明也采用被 低级三氟烷基，具体是三氟甲基和五氟乙基部分或完全取代的硅氧烷。

除了化学性质不活泼外，本发明所用的硅油还取决于其挥发性能。尽 管本发明所用的硅油沸点高，在180℃以上，具体是在200℃以上，但由 于这类化合物的低蒸发热，本发明所用的硅油容易蒸发。在本发明中，尤 其有用的是25℃的蒸发热(kJ/kg)为约100kJ/kg-300kJ/kg，更优选约120 kJ/kg-200kJ/kg的硅油。甚至更优选25℃蒸发热为约140kJ/kg-180kJ/kg 的硅油。

用本发明的硅油提供的本发明载脂组合物和药学或美容学组合物至少 具有以下优点：i)能够掺入高含量的极性脂质材料，ii)形成热力学稳定的溶 液，iii)形成的溶液粘度低使其适合喷雾、浸渍、涂覆或滴注给予。

本发明所用的低级脂肪醇是C₂-C₄醇或混和醇。优选的示范例是乙醇 和2-丙醇。其他有用的醇有甘油和1，2-丙二醇。除低级醇外也可采用溶剂， 如二甲基亚砜和N-甲基-2-吡咯烷酮。需要以较不严格的生物相容性应用 时，可采用的溶剂例如有氯仿、二氯甲烷、吡啶和甲醇。

本发明的极性脂质优选是膜脂质，如磷脂、糖脂、鞘脂或它们的混合 物。特别优选的磷脂是磷脂酰胆碱。其他优选的磷脂有磷脂酰乙醇胺和磷 脂酰肌醇。特别优选的糖脂是半乳糖脂。一种优选的半乳糖脂是二半乳糖 基-1，2-二酰基甘油，或它与其他半乳糖脂和/或磷脂和/或鞘脂的混和物。

本发明采用的技术上大规模生产的商品化脂质含有大量非极性脂质， 非极性脂质的量可最高达约50-60重量％。因此，根据本发明另一优选方面， 本发明的载脂组合物或药学或美容学组合物的非极性脂质含量可最高达30 重量％或更高，例如最高达50重量％或60重量％，甚至最高达70重量％。 作为极性脂质组成的非极性脂质优选甘油一酯和甘油二酯及其混合物，尤 其是甘油一酯。在本发明的极性脂质中，与甘油三酯相比，可含有较高比 例的甘油一酯和甘油二酯，尤其是甘油一酯。

用于溶解本发明的极性油脂的低级脂肪醇，如无水乙醇，对于链熔温 度低的脂质尤其有用。所述链熔温度，是在过量水中膜脂的酰基链经过相 转变从类似固体的状态变为熔融态或类似液体的状态的温度。膜脂材料如 类脂S75、类脂S45、类磷脂50(Phospholipon 50)、类脂S100和DOPC， 它们的链熔温度均在0℃以下，易于溶解在C₂-C₄醇中，特别是乙醇中，浓 度可最高达50重量％，甚至更高。

为了产生本发明的载脂组合物，可将极性脂质，尤其是膜脂混合物， 如卵磷脂或分馏燕麦油溶于C₂-C₄醇，然后用挥发性硅油稀释，产生低粘稠 的可喷雾的均匀液体。这类组合物的一个典型例子是含49重量％DC345、 37重量％分馏燕麦油[LTP脂质技术公司供应商(Lipid Technologies  Provider)AB，瑞典)和14重量％无水乙醇的组合物。分馏燕麦油获自粗燕 麦油，富含极性脂质。一般包含约50重量％的非极性脂质，如三酰基甘油 和二酰基甘油，和约50重量％的极性脂质，如磷脂和半乳糖脂。分馏燕麦 油中的二半乳糖二酰基甘油的含量通常为约20重量％。例如，在WO  99/44585 A1中公开了合适的分馏燕麦油。

类似于磷脂酰乙醇胺的脂质如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)或鞘脂如 鞘磷脂也可用作本发明的极性脂质或者与其他极性脂质混和。在水中， DOPE的链熔温度为-16℃，可在无水乙醇中溶解至50重量％，升高温度 [＞60℃]溶解得更多。该溶液可以用挥发性硅油如DC345稀释，产生澄清的 低粘稠度液体。

虽然可包含小量水，如1重量％或2重量％，甚至最高达约5重量％的 水，但本发明的载脂组合物优选基本上不含水，具体说，含水量低于5重 量％，优选低于2重量％或1重量％，甚至低于0.5重量％，或低于0.2重量 ％。

相对于挥发性组分蒸发后留下的载脂组合物中总的非挥发性组分，尤 其是极性脂质，可掺入所述载脂组合物中的药物或美容活性剂或防护剂的 含量为0-2重量％，或0-5重量％，甚至最高达25％或更高。

可掺入本发明载脂组合物中的药学活性剂宜选自：抗微生物试剂、抗 生素、抗霉菌试剂、抗细菌试剂、抗真菌试剂、抗病毒试剂、杀菌剂、抗 炎剂、止痒药、抗银屑病药、止咳药、治脱发药、抗痤疮药、消炎药、抗 溃疡药、局麻药、免疫应答调节剂。

具体说，本发明的药学活性剂选自：抗细菌试剂，如氧四环素 (oxyetracycline)、夫地西酸、庆大霉素、莫匹罗星、瑞他帕林(retapamulin)(和 它们的药学上可接受的盐和衍生物)；抗霉菌试剂，如制霉菌素、克霉唑、 咪康唑、益康唑、酮康唑、白呋唑、和咪唑与三唑衍生物的组合、环吡司、 特比萘芬、氟康唑和阿莫罗芬(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；抗病 毒试剂，如阿昔洛韦、缬昔洛韦、喷昔洛韦、泛西洛韦、膦甲酸(膦甲酸钠 六水合物)和二十二烷醇(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；消毒剂， 如氯己定和过氧化氢；消炎药(糖皮质激素)，如氢化可的松、氯倍他松、 氟羟泼尼松、倍他米松、莫美他松(momethasone)和氯氟美松(和它们的药学 上可接受的盐和衍生物)；消炎镇痛药(NSAID)，如阿斯匹林、双氯芬酸和 布洛芬(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；止痒剂，例如糖皮质激 素，如氢化可的松、氯倍他松和倍他米松；局麻药，如利多卡因和丙胺卡 因(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；抗银屑病药，如卡泊三醇和 环孢素A(及其药学上可接受的盐和衍生物)；治疗湿疹和特应性皮炎的药 物：他克莫司和吡美莫司(及其药学上可接受的盐和衍生物)；抗青光眼 药物，如噻吗洛尔、倍他洛尔、拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素(及 其药学上可接受的盐和衍生物)；局麻药，如利多卡因、丙胺卡因、罗哌 卡因、甲哌卡因、布比卡因、左布比卡因、苯佐卡因和丁卡因(及其药学 上可接受的盐和衍生物)；勃起功能障碍药物，如前列地尔(前列腺素E1)(及 其药学上可接受的盐和衍生物)；去头屑药，如二硫化硒、吡罗克酮、奥利 烷和酮康唑；治秃发药，如米诺地尔(及其药学上可接受的盐和衍生物)； 抗痤疮药，如维甲酸(视黄酸)、阿达帕林、过氧苯甲酰、克林霉素、壬 二酸(和它们的药学上可接受的盐和衍生物)；创伤愈合药物，如夫西地 酸(及其药学上可接受的盐和衍生物)。

可掺入本发明载脂组合物中的美容活性剂宜选自：止汗药；防汗药； 去头屑药；助流剂；保湿剂。

可掺入本发明载脂组合物中的防护剂宜选自：紫外光吸收试剂；昆虫 驱避剂；抗真菌药物；抗细菌药物；抗病毒药物。

可掺入本发明载脂组合物中的其他试剂的示范例有：昆虫驱避剂，如 N，N-二乙基-间-甲苯酰胺(DEET)、淫羊藿甙和乙基丁基乙酰基氨基丙酸盐 (和它们的盐和衍生物)；UV遮光剂，物理和化学遮光剂，如二氧化钛、 苯甲酮-3，丁基甲氧基苯甲酰基甲烷、乙基己基甲氧基肉桂酸酯和4-氨基苯 甲酸(PABA)(和它们的盐和衍生物)；鞣皮试剂，二羟基丙酮。

可掺入本发明载脂组合物中的美容活性剂宜选自：止汗药；防汗药； 去头屑药；助流剂；保湿剂。优选的去头屑药包括：吡罗克酮、奥利烷和 酮康唑。

除了药学活性剂、美容活性剂或防护剂以外，本发明的各组合物可包 含对抗刺激的试剂，具体选自：水杨酸甲酯、辣椒辣素、樟脑和薄荷醇。

本发明公开了可给予活生物体表面在本发明载脂组合物包含药学活性 剂的药学组合物。

本发明还公开了在本发明载脂组合物中包含美容学活性剂的美容学组 合物。

可将所述药学或美容学活性剂溶解或分散在本发明载脂组合物，或用 于配制本发明的药学或美容学组合物的硅油、低级醇(如果存在)和/或极 性油脂中。

按照本发明的优选方面，本发明的载脂组合物包含约10-30重量％的磷 脂，10-30重量％的C₂-C₄醇，具体是乙醇，其余为挥发性硅油；限制条件 是挥发性硅油的含量为50重量％或更高。

按照本发明的另一优选方面，本发明的药学、美容学或防护组合物包 含或由以下组分构成：约10-30重量％的磷脂，10-30重量％的C₂-C₄醇(具 体是乙醇)，0.01-30重量％，具体是0.01-1重量％，或0.01-2重量％，或 0.01-5重量％的药学或美容学活性剂，或防护剂，其余为挥发性硅油，限制 条件是挥发性硅油的含量为40重量％或更高。

按照本发明公开的另一优选方面内容是药物运载组合物，即本发明的 组合物不含药学或美容学试剂或防护剂，但可将这类试剂掺入其中。这种 运载组合物可包含或由以下组分构成：约30-90重量％的硅油，约5-45重 量％的极性脂质，和约5-45重量％的C₂-C₄醇(具体是乙醇)，任选约5 重量％或更少的水，具体是低于1重量％的水。

按照本发明还有另一优选方面，揭示了基本上由图3的相位图中区域 F所示重量百分比例的极性脂质、挥发性硅油和醇构成的药学、美容学或防 护试剂的运载组合物，任选地包含约5重量％或更少的水，具体是1重量％ 或更少的水。

相对于极性脂质，通过加入所需量的本发明药学、美容学或防护试剂， 具体是0.01-2重量％，或0.01-5重量％，甚至最高达15重量％或最高达25 重量％，本发明的运载组合物可转变成本发明的药学、美容学或防护组合 物。

可采用任何合适的方法，如喷雾、浸渍、刷涂、滴加、擦抹，将本发 明的药学、美容学或防护组合物施加到干或湿的生物表面。

现在可通过参见一些带有插图的实施例更详细地说明本发明。

附图的简要说明

图1.本发明运载组合物的三元相图。

图2.显示用本发明三种组合物和凡士林参比对照，导致的经表皮水分 丢失(TEWL)的变化。

图3.是本发明脂层形成组合物，包括运载组合物和含有活性试剂的组 合物的另一三元相图。

优选实施方式的描述

材料

表1.配方实验中所用的硅油和脂质

表2.配方实验中使用的活性物质^*)

^*)进一步的信息在实施例中给出

该配方实验中用的醇是乙醇99.9％(″EtOH″，VWR)、2-丙醇HPLC级 (″IRA″，拉斯布公司(Rathburn))、甘油99.5％(″Gro″，VWR)和1，2-丙二醇Ph. Eur.(″PD″，Fluka/西格玛-奥德里奇公司)。该配方实验中用的材料由以下供应商 提供：美国密歇根州米德兰的道康宁公司；德国路德维希港的类脂有限公司 (Lipoid GmbH)；瑞典卡尔莎的奥尔胡斯卡尔莎有限公司(Aarhus Karlshamn)； 瑞典卡尔莎的LTP类脂技术供应商(LTP Lipid Technologies Provider AB)；瑞典 韦若巴卡的瑞典燕麦纤维公司(Swedish Oat Fiber AB)；美国密苏里州圣路易斯 的西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)；英国东约克郡古尔的克劳德公司 (Croda，Goole)；英国苏格兰沃克布的拉斯布化学有限公司(Rathburn Chemicals  Ltd，Walkerburn)；瑞典斯潘达的VWR国际公司(VWR International AB， Spanga)；丹麦希勒勒的多肽实验室公司(Polypeptide Laboratories A/S，Denmark)；瑞典隆德的德马吉公司(Dermagen AB，Dermagen AB，Lund， Sweden)。

实施例1：配制局麻药：利多卡因和盐酸利多卡因

组合物A：

组合物B：

将磷脂溶于无水乙醇，浓度50.0％(w/w)。在约40℃水浴型超声器中短时 超声使磷脂完全溶解。

将预先称取量的利多卡因和盐酸利多卡因分别加入磷脂乙醇溶液中。微微 加热混和液并超声直到形成澄清溶液。用挥发性硅油稀释溶液获得浅棕色至黄 色溶液，室温贮存在气密气体瓶中。组合物(组合物A和B)的外观在室温下超 过一个月无变化。无相分离或沉淀现象，随后未观察到沉降。这表明物理稳定 性优良。

实施例2：配制局麻药：苯唑卡因

将预先称取量的苯唑卡因溶于实施例1制备的50％(w/w)磷脂乙醇溶液 中。用挥发性硅油稀释溶液得到澄清浅棕色至黄色溶液，室温贮存在气密气体 瓶中。组合物(组合物C)的外观在室温下超过一个月无变化。无相分离或沉淀 现象，随后未观察到沉降，表明物理稳定性优良。

组合物C：

实施例3：配制昆虫驱避剂：N，N-二乙基-间-甲苯酰胺(DEET)

组合物D：

将预先称取量的DEET加入实施例1制备的50％(w/w)磷脂乙醇溶液中。 用挥发性硅油稀释。得到澄清、亮棕色至黄色溶液，室温贮存在气密气体瓶中。 组合物(组合物D)的外观在室温下超过一个月无变化。无相分离或沉淀现象， 随后未观察到沉降，表明物理稳定性优良。

实施例4：配制抗真菌药：硝酸益康唑

制备了三种组合物(E、F、G)。将预先称取量的硝酸益康唑加入到实施例 1制备的50％(w/w)磷脂乙醇溶液中。在约37℃下用水浴型超声仪处理后， 获得的澄清金黄色溶液用挥发性硅油稀释，将产生的澄清浅金黄色溶液室温贮 存在气密气体瓶中。用挥发性硅油稀释一部分组合物E制备组合物F。

组合物E和F的外观在几天内发生改变(二样品观察到轻微沉降)，因 此认为不稳定。另一方面，在室温下组合物G的外观无变化。无相分离或沉淀 现象，随后未观察到沉降，表明物理稳定性优良。

实施例5：配制糖皮质激素：倍他米松17-戊酸盐

制备了三种组合物(H、I、J)。将预先称取量的倍他米松17-戊酸盐加入到 实施例1制备的50％(w/w)磷脂乙醇溶液中。在约37℃下用水浴型超声仪处 理后，获得澄清的金黄色溶液。用挥发性硅油稀释该溶液，将得到的混合液室 温贮存在气密气体瓶中。

用挥发性硅油稀释一部分组合物H制备组合物I。组合物I不稳定，因为 立即形成乳白色分散液，制备后几天内分离。组合物H和J形成澄清浅黄色溶 液。它们在室温下贮存一个月后显示无相分离或后续沉淀现象，表明物理稳定 性优良。

实施例6：配制抗-银屑病药物：环孢霉素A

组合物K：

将预先称取量的环孢霉素A加入到实施例1制备的50％(w/w)磷脂乙醇 溶液中。在约35℃下用水浴型超声仪处理后，获得澄清溶液。用挥发性硅油 稀释该溶液，产生澄清亮棕色至黄色溶液，将其室温贮存在气密气体瓶中。室 温下超过一个月该组合物(组合物K)的外观无变化。未观察到相分离和后续 沉淀现象，表明物理稳定性优良。

实施例7：配制治秃发药：米诺地尔

制备了三种组合物(M、N、O)。将预先称取量的米诺地尔加入到33％磷 脂乙醇溶液、乙醇和50％(w/w)磷脂乙醇溶液中。在约35℃下用水浴型超声 仪处理后，用挥发性硅油稀释获得的混合液，室温贮存在气密气体瓶中。

室温下超过二个月组合物O的外观保持不变，即没有相分离和随后沉降现 象，这表明物理稳定性优良。组合物M显示米诺地尔没有完全溶解，而组合 物N制备后短时间内开始沉淀。因此组合物M和N不符合室温下贮存在密封 容器中一个月稳定的标准。

实施例8：混溶性能测试

表3提供了磷脂乙醇溶液与挥发性硅油或水的混溶性数据。低含量磷脂 乙醇溶液与硅油混合制备后立即具有澄清外观，但在室温一个月内分离。含浓 度20％磷脂乙醇溶液的组合物与挥发性硅油易混溶，在此期间外观无变化，可 认为物理稳定。

表3分别是磷脂乙醇(PL；类脂S75)溶液与挥发性硅油(DC 345)和水的稀 释液，所有百分比是重量百分比。

表1中的磷脂是类脂S75，由德国路德维希港的类脂有限公司(Lipoid  GmbH)制造。从大豆提取的此磷脂材料含约68-73％的磷脂酰胆碱[PC]。其他 合适的磷脂原料有，例如类脂S45、类磷脂50(Phospholipon 50)和类脂S100， 所有均由类脂有限公司从大豆制得，PC含量范围约50％-100％。其他合适的 磷脂有合成的二油酰磷脂酰胆碱[DOPC]、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱[DMPC]和二 棕榈酰磷脂酰胆碱[DPPC]。

实施例9：相位图

图1显示了本发明的极性脂质运载组合物三元系统的示范性相位图：极性 脂质(类脂S75)/C₂-C₄醇(乙醇)/硅油(DC 345)。掺入小量本发明的药学或美容 学活性剂或防护剂，对稳定性区域只有微不足道的影响。运载组合物CC含重 量40％的极性脂质类脂S75、重量30％的乙醇和重量30％的硅油DC345， 是稳定运载组合物的一个示范例。

实施例10：基于磷脂的运载组合物

将磷脂溶于DC345挥发性硅油和水的混合液中。精确称取脂质与硅油和 醇混合。40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清和无色的液体或浅黄色液体。 表4a显示基于磷脂酰胆碱的组合物，表4b是基于磷脂酰乙醇胺的组合物。

表4a.基于磷脂酰胆碱的运载组合物

表4b.基于磷脂酰乙醇胺的运载组合物

实施例11：基于酰基甘油的运载组合物

商品化购得的单甘油酯产品是单酰基-双酰基和少量三酰基甘油的混合 物。将该酰基甘油产品溶于DC345挥发性硅油和醇的混合液中。精确称取脂 质，与硅油和醇混合。40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清的无色液体。表 5显示基于酰基甘油的组合物的示范例。

表5.基于酰基甘油的运载组合物

实施例12：基于胆固醇的运载组合物

通过与DC345挥发性硅油和醇混合制备含胆固醇的组合物。精确称取脂 质，与硅油和醇混合。40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清的无色液体。表 6显示基于胆固醇的组合物的示范例。

表6.基于胆固醇的运载组合物

实施例13：基于富含半乳糖脂材料的运载组合物

采用二种示范的富含半乳糖脂的材料制备与DC345挥发性硅油和醇的混 合液。精确称取脂质，与硅油和醇混合。40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄 清和浅黄色至棕黄色液体。表7显示基于富含半乳糖脂的脂质的示范性的组合 物。

表7.基于富含半乳糖脂的材料的运载组合物

实施例14：基于脂质组合的运载组合物

测试了在挥发性硅油/醇混和物中脂质以不同比例组合的能力。精确称取 脂质材料，与硅油和醇混合。40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清和无色液 体或浅黄色液体。表8显示基于不同脂质组合的组合物的示范例。

表8：基于脂质组合的运载组合物

实施例15：基于商品化购得的卵磷脂的运载组合物

表9：基于卵磷脂的运载组合物

商品化购得的卵磷脂产品是极性脂质(主要是磷脂)和非极性脂质(主要是 甘油三酯)的混合物。以下示范例所用的材料都获自大豆，包含磷脂酰胆碱作 为主要的极性脂质。精确称取脂质，与硅油和醇混合。40℃温和搅拌混合液直 到获得均匀澄清黄色或棕黄色液体。表9显示基于卵磷脂的组合物的示范例。

实施例16：不同硅油的运载组合物

通过用二种其他硅油DC 245和DC 246替换DC 345测试了采用其他挥 发性硅油的可能性。称取脂质，与硅油和醇混合。40℃温和搅拌混合液直到获 得均匀澄清和无色液体。表10显示含DC 245和DC 246的组合物的示范例。

表10：含挥发性硅油DC 245和DC 246的运载组合物

实施例17：基于脂质和少量水的运载组合物

表11：含少量水的运载组合物

测试了能否在本发明的运载体中加入少量水。精确称取脂质，与硅油和醇 混合。加入少量水和任选的异丙醇。40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清和 无色或棕黄色液体。表11显示含少量水的组合物的示范例。

实施例18：在硅油/脂质运载体中的DPK-060肽的组合物

40℃在搅拌下将精确称量的DPK-060肽溶于脂质、甘油、1，2-丙二醇和 乙醇的混合液中。加入硅油(DC 345)和异丙醇，40℃温和搅拌混合液直到获得 均匀澄清和无色或棕黄色液体。表12提供DPK-060组合物的代表性示范例。

表12：在硅油/脂质运载体中的DPK-060肽的组合物

^*DPK-060占组合物非挥发性组分的浓度，以％w/w表示。

实施例19：在硅油/脂质运载体中的LL-37肽的组合物

在40℃搅拌下将精确称取量的LL-37肽溶于脂质、甘油和乙醇混合液中。 加入硅油(DC 345)和异丙醇，40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清浅黄至棕 色液体。表13提供了LL-37组合物的代表性示范例。

表13：在硅油/脂质运载体中的LL-37肽的组合物

^*LL-37占组合物非挥发性组分的浓度，以％w/w表示。

实施例20：在硅油/脂质运载体中的催产素的组合物

在40℃搅拌下将精确称取量的催产素溶于脂质、甘油和乙醇混合液中。 加入硅油(DC 345)和任选的异丙醇，40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清和 无色至棕黄色的液体。表14提供了催产素组合物的代表性示范例。

表14：在硅油/脂质运载体中的催产素的组合物

^*催产素占组合物非挥发性组分的浓度，以％w/w表示。

实施例21：在硅油/脂质运载体中的氢化可的松的组合物

在40℃搅拌下将精确称取量的氢化可的松溶于脂质和乙醇混合液中。加 入硅油(DC 345)和异丙醇，40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清黄色液体。 表15提供了氢化可的松组合物的代表性示范例。

表15：在硅油/脂质运载体中的氢化可的松的组合物

^*氢化可的松占组合物非挥发性组分的浓度，以％w/w表示。

实施例22：在硅油/脂质运载体中的二羟丙酮的组合物

在40℃搅拌下将精确称取量的二羟丙酮溶于脂质和乙醇混合液中。加入 硅油(DC 345)和异丙醇，40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清黄色液体。表 16提供了二羟丙酮组合物的代表性示范例。

表16：在硅油/脂质运载体中的二羟丙酮的组合物

^*二羟丙酮占组合物非挥发性组分的浓度，以％w/w表示。

实施例23：在硅油/脂质运载体中的利多卡因的组合物

在40℃搅拌下将精确称取量的利多卡因溶于脂质和乙醇混合液中。加入 硅油(DC 345)和任选的异丙醇，40℃温和搅拌混合液直到获得均匀澄清无色至 黄色的液体。表17提供了利多卡因组合物的代表性示范例。

表17：在硅油/脂质运载体中的利多卡因的组合物

^*利多卡因占组合物非挥发性组分的浓度，以％w/w表示。

实施例24：控制经表皮的水分丢失

检测了称为A、B、C的形成本发明组合物的三种脂质层防止皮肤表面经 表皮水分丢失(TEWL)的效果。与防止TEWL的常规试剂白凡士林(ACO hud 公司，瑞典)比较它们的效果。将组合物施加到证明无皮肤疾病平均年龄34± 18岁的10位健康个体(五男五女)皮肤上。施加前用浸泡纯酒精的面纸快速 清洁他们前臂掌侧皮肤。用笔在前臂标记出五块状面积各2x2cm的方形区域 检测其基础TEWL将组合物与凡士林随机施加上述区域，一个区域留置不处 理。研究了两种剂量：3微升/立方厘米和6微升/立方厘米。凡士林用半减量， 即1.5微升/立方厘米和3微升/立方厘米。对右前臂施加高剂量，左前臂低剂 量。用可转换的微量移液管(Gilson)将产品分配到皮肤表面。各组合物以小液 滴施加到所述区域；向表面轻轻吹气促进蒸发。用手指尖涂敷凡士林。

表18.检测组合物控制经表皮水分丢失的性能(重量％)

  组合物  MCM   极性脂质   EtOH   DC345   1   15(S75)   10   75   2  9   1(胆固醇)   10   80   3   5(DOPE)   10   85

用DermaLab仪(开放室；CT公司(Cortex Technology)，海松 (Hadsund)，丹麦)检测施加前和施加后30分钟的TEWL。图2显示所记录 到的经表皮水分丢失减少。本发明的组合物1的效果与白凡士林相当，而本发 明的组合物2和3显示对TEWL无显著影响。