药物产品、干粉吸入器和多流碰撞器布置

摘要

本发明涉及干粉吸入器和药物产品，更具体地，涉及用于使干粉分配器中的干粉发生解凝聚的多流碰撞器。各种实施例提供药物产品、干粉吸入器和多流碰撞器布置。本发明的各种实施例提供一种多流碰撞器，其利用碰撞的干粉流为干粉分配器提供期望的解凝聚能力。

说明书

技术领域

本发明涉及干粉吸入器和药物产品，更具体地，涉及用于使干粉分配器中的干粉发生解凝聚的多流碰撞器（polyflux collider）。 

背景技术

业界已利用各种装置(例如，包括加压喷雾装置、雾化器、泵式吸入器等)对吸入的定量活性药剂进行分配。对于可以对定量的粉状药物进行分配的粉末分配装置存在着不断增加的需求。这种装置是通过吸入而取出粉末，因而不太需要担心与吸入动作的精确开始同步的药物释放，以确保产品投送的质量。此外，干粉会比可在其它吸入器装置形态中所发现的液体组合物更加稳定。 

离开干粉吸入器(DPI)的含APA颗粒，理想的是其粒径在以肺的特定区域作为标靶的特定范围内。如果含APA颗粒过大，那么它们有可能不进入呼吸道反而将沉积于口腔或咽喉中并且有可能进入消化道。理想地，干粉吸入器将稳定的细颗粒剂量(FPD)投送到肺的靶向区域。 

目前的分配器可具有贮存部，该贮存部中容纳采用含有活性药剂的凝聚体形式的粉末。当启动该装置时，该贮存部将释放出一个剂量的含有适当剂量APA的凝聚体。在该装置被启动后，使用者通过吸入而驱使凝聚体被传送经过吸入器流道并且破碎成微粒化的粉末。理想地，该微粒化的粉末将把稳定剂量的APA投送到使用者的靶向肺区域。 

目前的干粉吸入器的设计和解凝聚技术描述于美国专利US6240918、US5829434、US5394868、US5687710中。已利用旋流喷嘴使干粉解凝聚。可以通过如下方式实现解凝聚：改变流道中的流动方向因而由于方向的变化迫使粉末撞击各种流道壁部。 

目前的基于贮存部的干粉吸入器不能有效地投送一剂量，因为该干粉吸入器仅能够投送低细颗粒份额和低细颗粒剂量。如果该剂量的细颗粒份额较低，那么该剂量的剩余部分会不期望地被吞食并经消化道被吸收。此外，由于从目前的干粉吸入器中仅可分配某个总量的粉末，因而也会限制APA的总投送剂量。因此，期望的是提高目前干粉吸入器的效率，从而投送更高的细颗粒份额和细颗粒剂量。 

发明内容

本发明的若干实施例提供一种干粉吸入器,该干粉吸入器能够提供更高细颗粒份额的APA并且也能够提供可以靶向到期望肺区域的更高总量的药物。本发明的各种实施例提供一种多流碰撞器，该多流碰撞器利用碰撞的干粉流为干粉分配器提供期望的解凝聚能力。 

本发明的各种实施例提供一种用于在吸入一个剂量的干粉期间使粉末分配器中的干粉发生解凝聚的多流碰撞器布置，该多流碰撞器布置包括：间隔开的第一入口和第二入口，参考平面经过第一入口和第二入口的中心；以及具有主体的多流碰撞器，所述主体至少部分地包括容积和单个出口。第一入口和第二入口以及出口与所包括的容积相连通。出口与参考平面间隔开，并且出口的中心具有经过该中心的参考轴线。参考轴线垂直于参考平面，并且参考轴线与第一入口和第二入口的中心间隔开。在吸入一个剂量时，向出口施加负压从而导致第一干粉流从第一入口被传输到所包括的容积中并引向出口。负压也导致第二干粉流从第二入口被传输到所包括的容积中并引向出口。第一与第二干粉流在所包括的容积中发生碰撞而形成经过出口的集合流，该集合流限定干粉的剂量。有利地，本发明的各种实施例提供一种利用碰撞的干粉流并为干粉分配器提供适当解凝聚能力的多流碰撞器。 

本发明的其它实施例提供一种药物产品，该药物产品包括干粉吸入器和包含至少一种活性药剂的干粉，其中干粉吸入器包括至少两个能够储存至少一个剂量的所述至少一种活性药剂的贮存部，其中当启动干粉吸入器时，从所述至少两个贮存部中释放出的所述至少一个剂量在离开干粉吸入器之前发生相互碰撞。 

本发明的其它实施例提供一种包括干粉吸入器和干粉的药物产品，所述干粉包括至少两种包含至少一种活性药剂的凝聚体，其中所述干粉吸入器包括至少两个能够储存至少一个剂量的所述至少一种活性药剂的贮存部，其中当启动干粉吸入器时，所述至少两种凝聚体在离开干粉吸入器之前发生相互碰撞。 

包含至少一种APA的干粉可采用凝聚体的形式。所述药物产品可包括利用碰撞的干粉流而提供期望的干粉解凝聚的多流碰撞器布置。所述凝聚体也可包含例如乳糖的物质或者另一种活性药剂。 

本发明的其它实施例提供一种包括干粉吸入器和干粉的药物产品，所述干粉包含至少一种包括莫美他松(mometasone)在内的活性药剂，其中所述干粉吸入器包括至少两个能够储存至少一个剂量的所述至少一种活性药剂的贮存部，其中当启动干粉吸入器时，获得至少约为55%的细颗粒份额。 

通过研究以下的详细说明和附图，将更好地理解本发明的这些特征和其它特征。 

附图说明

图1和图2是用于粉末分配器的各部件的布置的分解视图，包括根据本发明各种实施例而形成的多流碰撞器布置。 

图3和图4分别是基于图1和图2中所示各部件布置的多流碰撞器布置的俯视平面图和仰视平面图。 

图5是示出了在根据本发明各种实施例而形成的多流碰撞器布置中干粉流的流动路径的示意图。 

图6和图7分别是基于图10和图11中所示各部件布置的多流碰撞器布置的俯视平面图和仰视平面图。 

图8和图9示意性地示出了经过图1和图2的各部件布置的干粉流动路径。 

图10和图11是图1和图2的各部件布置的变型的分解视图。 

图12和图13示意性地示出了经过图10和图11的各部件布置的干粉流动路径。 

图14～图15是用于粉末分配器的各部件布置的分解视图，包括根据本发明各种实施例而形成的多流碰撞器布置。 

图16～图17分别是基于图14和图15中所示各部件布置的多流碰撞器布置的俯视平面图和仰视平面图。 

图18是示出在根据图14～图17中所示实施例而形成的多流碰撞器布置中干粉流的流动路径的示意图。 

具体实施方式

各种实施例提供一种用于在吸入一个剂量的干粉期间使粉末分配器中的干粉发生解凝聚的多流碰撞器布置。根据本发明的各种实施例，多流碰撞器利用干粉的碰撞流使干粉吸入器(DPI)中容纳的凝聚体发生解凝聚。本发明各种实施例的布置可与各种粉末分配器一起使用，但尤其适合与干粉吸入器(DPI)和药物产品一起使用。 

本发明的其它实施例提供一种包括干粉吸入器和干粉的药物产品，所述干粉包括至少两种包含至少一种活性药剂的凝聚体，其中所述干粉吸入器包括至少两个能够储存至少一个剂量的所述至少一种活性药剂的贮存部，其中当启动干粉吸入器时，所述至少两种凝聚体在离开干粉吸入器之前发生相互碰撞。 

本发明的其它实施例提供一种药物产品，该药物产品包括干粉吸入器和包含至少一种活性药剂的干粉，其中所述干粉吸入器包括至少两个能够储存至少一个剂量的所述至少一种活性药剂的贮存部，其中当启动所述干粉吸入器时，从所述至少两个贮存部中释放出的所述至少一个剂量在离开干粉吸入器之前发生相互碰撞。 

所述药物产品可包括干粉吸入器，该干粉吸入器包括多流碰撞器布置。多流碰撞器的功用是：接收来自至少两个吸入通道的干粉流然后将这两个流混合成集合流，并允许经过出口释放出该集合流。干粉可采用凝聚体的形态。凝聚体也可包含例如乳糖的物质或者另一种活性药剂。有用的至少一种APA包括：福莫特罗(formoterol)、莫美他松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、格隆溴胺(glycopyrrolate)、沙美特罗(salmeterol)、噻托溴铵(tiotropium)、异丙阿托品(ipratropium)、茚达特罗(indacaterol)、及其药学上可接受的盐中的一种或多种。 

在本发明的各种实施例中，在启动时所述药物产品能够释放出至少约为40%、至少约为45%、至少约为50%、至少约为55%、至少约为60%、至少约为70%、至少约为75%、至少约为80%、或者至少约为90%的细颗粒份额。 

图1和图2示出了可用于粉末分配器的各部件布置。干粉吸入器的各部件布置可包括多流碰撞器布置。干粉吸入器的各部件布置可类似于美国专利第6,240,918号中所揭示干粉吸入器的各部件布置，该专利的内容以参考的方式并入本文中。 

如图1和图2中所示，贮存部10具有两个单独形成的贮存腔12、14。贮存腔12、14中容纳给药用的干粉。贮存腔12、14可容纳相同或不同的干粉。这样，可应用联合药物治疗。另外，可达到大于现有技术可达到剂量的剂量。贮存腔12、14可容纳相同或不同的至少一种APA。 

剂量盘16与贮存部10关联，具有形成于其中的剂量计量孔18、20。剂量计量孔18、20是用于接收来自贮存腔12、14的用于投送的定量干粉。吸入通道22、24被形成为经过贮存部10，以便选择性地与剂量计量孔18、20相连通从而实现适当剂量给药。 

可采用旋流喷嘴的形式而设置喷嘴26。当对喷嘴26实施吸入时，干粉从剂量盘16吸入，经过吸入通道22、24再经过喷嘴26进入使用者的口腔。为了让使用者感觉舒适，可设置至少部分安装在喷嘴26周围的接口器28。另外，出于制造或组装的原因，可设置其它构件，例如杯形体30。杯形体30可形成为在其中容纳贮存部10并且为周围构件提供组装。可采用这些构件的其它布置和构造。美国专利第6,240,918号中公开了一种剂量盘、吸入通道和喷嘴(例如，旋流喷嘴)形成的构造。 

多流碰撞器32具有至少部分包括所包括的容积36的主体34。主体34可包括圆盘形的顶部38，并且向下悬垂的裙部40从顶部38延伸。顶部38和裙部40至少部分包括所包括的容积36。多流碰撞器32被定位成接收来自吸入通道22、24的干粉流并将干粉流引向喷嘴26。多流碰撞器32包括出口42，出口42被定位成引导来自所包括的容积36的排出释放物。来自出口42的释放物可被引导入喷嘴26。多流碰撞器32的功用是：接收来自吸入通道22、24的干粉流，将这两个干粉流混合成集合流，并经过出口42释放出该集合流。 

吸入通道22、24分别终止于第一入口44和第二入口46，第一入口44和第二入口46是进入多流碰撞器32的入口。第一入口44和第二入口46可形成于多流碰撞器32的主体34上，但也可形成于单独的构件上，例如形成于贮存部10上、吸入通道22、24的端部处、或者辅助构件(例如杯形体30)中所形成的开口48、50处。在任何情况下，第一入口44和第二入口46被定位成与所包括的容积36相连通。另外，出口42与所包括的容积36相连通。 

如图5中所示，假设的参考平面R被定位成经过第一入口44和第二入口46的中心C1、C2。出口42与参考平面R间隔开。另外，假设的参考轴线RA经过出口42的中心C3，并且参考轴线RA垂直于参考平面R。参考轴线RA与第一入口44和第二入口46的中心C1、C2间隔开。利用此布置，经过多流碰撞器32所进入的干粉流将经历方向的两次横向变化。当经过第一入口44或第二入口46进入所包括的容积36时，将经历方向的第一次横向变化。当从所包括的容积36经过并经过出口42时，将经历方向的第二次横向变化。 

如图14～图18中所示，对具有如下布置的另一个实施例进行举例说明：其中至少一个分料器41跨越出口42的至少一部分，优选全部。分料器 41可发挥引导干粉流经过出口42的作用。优选地，分料器41被形成为在平行于干粉流的预定方向的方向(即，平行于参考轴线RA的方向)上延伸的壁(图18)。更优选的是，分料器41相对于出口42被构造成将出口42分为对称的部分，例如位于中部从而将出口42分为两个对称的部分或者利用多个相互间隔的分料器41将出口42分成多个相等部分。此布置允许分料器41在干粉流流经分料器41时将干粉流分为大体相等的部分。 

如上面所指出，来自第一入口44和第二入口46的干粉流预期经过单个出口42。出口42的尺寸可足够大，以致不对干粉流产生压力阻力。出口42的面积可至少与第一入口44和第二入口46中的较大入口的面积相等。出口42可采用各种构型，例如圆形(图1)或者大体为矩形(图16)。第一入口44和第二入口46可同样地采用各种构型。 

在使用期间，使用者经过喷嘴26进行吸入动作，从而吸出一剂量的干粉。利用这种吸入对出口42施加负压，负压导致第一干粉流52从第一入口44被传输入所包括的容积36中并被引向出口42。负压也导致第二干粉流54经过第二入口46被传输入所包括的容积36中并被引向出口42。第一流52和第二流54可被构造成从不同方向被引向出口42。这导致第一流52与第二流54在进入出口42之前发生碰撞。由第一流52和第二流54形成集合流56，集合流56经过出口42。在给患者施用一剂量时，集合流56被引向喷嘴26并从喷嘴26中被释放出。 

第一流52与第二流54的碰撞导致其中所包含干粉的解凝聚。碰撞时存在于第一流52和第二流54中的一部分动能被释放出来从而对碰撞的颗粒产生解凝聚效果。现有技术的旋流喷嘴和其它解凝聚构造导致粉末与周围的壁和/或结构发生碰撞从而实现解凝聚。对于由本发明多个实施例所获得的碰撞流，动能的释放不仅使释放动能的颗粒发生解凝聚，而且释放的动能作用于碰撞颗粒从而对其产生解凝聚效果。本发明的各种实施例提供对动能的更有效利用。 

具有多流碰撞器的吸入器包括在碰撞期间在其中释放动能的两个区域。这两个区域中的一个区域是凝聚体流对喷嘴壁发生传统碰撞的区域。另外的第二个区域是多流碰撞器的区域。 

多流碰撞器会比喷嘴部更有效，因为干粉流的速度与壁或并列流之间的夹角为零度。在喷嘴区，干粉流以一个角度撞击喷嘴壁，因此动量的垂直分量贡献于碰撞而动能平行于喷嘴壁的部分未必贡献于解凝聚。 

利用多流碰撞器，这两个干粉流迎头碰撞并且所有的动能都可以参与解凝聚。 

解凝聚的两个区域包括依次起作用的碰撞器和喷嘴。由多流碰撞所形成的较小颗粒向下游移动到喷嘴，在该喷嘴处这些颗粒可以撞击喷嘴壁并经历进一步的解凝聚。 

通过使用一个或多个分料器41，如图18中所示，而导致集合流56在经过出口42时被分成多个分开的流56a、56b。分开的流56a、56b在分料器41的下游再会合而再形成集合流56，集合流56进一步前进经过喷嘴26从而给患者施用。集合流56中的颗粒可撞击分料器41并且/或者彼此撞击，分开的流56a、56b在分料器41的下游再会合从而再形成集合流56。这个额外的撞击可提供进一步的解凝聚。 

如图1～图4、图8和图9中所示，贮存部10可包括单独的贮存部12、14。参照图6、图7和图10～图13，贮存部10可包括一个贮存部12，贮存部12供应两个剂量计量孔18、20。利用此布置，可施用单一种类的干粉，但剂量远大于使用单个吸入通道时的剂量。这里多流碰撞器32以与上述同样的方式起作用。 

多流碰撞器32可形成为具有一个或多个边界壁58，边界壁58限定所包括的容积36的一部分边界。边界壁58可从顶部38向下延伸并从裙部40径向地向内延伸。可设置中心柱60以便于组装并且/或者也为所包括的容积36提供部分边界。 

可使用多于两个的入口(例如，可使用多于的贮存部和/或吸入通道)。此外，可采用串联的多流碰撞器布置，其中使干粉流经过两个或更多个多流碰撞器并且经历多次碰撞。另外，多流碰撞器可被构造成容纳两个或更多个所包括的容积。单个多流碰撞器中的多个所包括的容积可彼此隔离并且各自具有单个出口。因此，可提供一种被构造成接收多个干粉流并释放更少数量的干粉流的多流碰撞器布置。例如，多流碰撞器可被构造成接收四个干粉流并释放两个干粉流。可在第二个多流碰撞器中将释放的这两个流加以混合。 

所述至少一种APA可采用凝聚体的形态。可采用单独药物的凝聚体或者药物与另一种物质的凝聚体，例如描述于US6503537中的凝聚体，该专利的内容并入本文中。可采用使固体粘合剂与具药理活性的药剂发生凝聚的任何方法。有用的凝聚方法包括：可以根据本发明而实施的、可以在不过早将固体粘合剂的无定形成分转换成结晶形态的情况下完成且无需使用其它粘合剂的方法。 

有用的凝聚体包括粒径在约100至约1500μm范围内的凝聚体。凝聚体可具有在约300至约1,000μm之间的平均粒径。有用的凝聚体可具有在约0.2至约0.4g/cm³或者在约0.29至约0.38g/cm³范围内的容积密度。 

有用的是具有紧凑的粒径分布。在本文的上下文中，粒径是指凝聚体的粒径。优选地，不大于约10%的凝聚体比平均或目标凝聚体粒径小或大50%。例如，就300μm的凝聚体而言，不大于约10%的凝聚体将小于约150μm或大于约450μm。 

一种制备凝聚体的有用方法描述于US6503537中，该专利的内容并入本文中。合适的方法包括：以相对于固体粘合剂的量在约100:1至约1:500(药物:粘合剂)之间、约100:1至约1:300之间、约20:1至约1:20、或者约1:3至约1:10之间的比率，将预选量的一种或多种具药理活性的药剂与含有干燥固体粘合剂的微粒化无定形成分加以混合。 

有用的凝聚体可具有在约50mg和约5,000mg之间、最优选在约200mg至约1,500mg之间的强度。在可从日本东京Seiko Instruments有限公司获得的Seiko TMA/SS 120C热机械分析仪中采用由制造商所提供的程序来测试压碎强度。应当指出的是，以这种方式测量的强度受到本文中所述颗粒间晶体结合的质量和程度的影响。然而，凝聚体的粒径在所测量的压碎强度中也发挥作用。一般而言，与较小的颗粒相比，压碎较大的凝聚体需要更大的力。 

可使用各种具有药理活性的药剂。合适的至少一种活性的药剂包括但不限于：抗胆碱能剂、皮质类固醇、长效β受体激动剂、短效β受体激动剂、磷酸二酯酶IV抑制剂。合适的药物可用于呼吸疾病、炎症性疾病或者阻塞性气道疾病的预防或治疗。这种疾病的例子包括哮喘或者慢性阻塞性肺疾病。 

合适的抗胆碱能剂包括：(R)-3-[2-羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-l[2-(苯基)乙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷、格隆溴铵(glycopyrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、硝酸甲基阿托品(atropine methyl nitrate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、异丙托(ipratropium)、颠茄浸膏(belladonna extract)、东莨菪碱(scopolamine)、甲溴东莨菪碱(scopolamine methobromide)、甲基东莨菪碱(methscopolaimine)、溴甲基后马托品(homatropine methobromide)、莨菪碱(hyoscyamine)、异丙酰胺(isopriopramide)、奥芬那君(orphenadrine)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、GSK202405、任何上述药物的单独异构体、或者任何上述药物的药学上可接受的盐或水合物、或者两种或更多种上述药物的组合。 

合适的皮质类固醇包括：糠酸莫美他松(mometasone furoate)；二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)；布地奈德(budesonide)；氟替卡松(fluticasone)；地塞米松(dexamethasone)；氟尼缩松(flunisolide)；曲安西龙(triamcinolone)；(22R)-6.α,9.α-二氟-l1.β.,21-二羟基-16.α.,17.α.-丙基亚甲基二氧-4-孕烯-3,20-二酮、替泼尼旦(tipredane)、GSK685698、GSK799943、或者上述任何药物的药学上可接受的盐或水合物、或者两种或更多种上述药物的组合。 

合适的长效β受体激动剂包括：卡莫特罗(carmoterol)、 茚达特罗(indacaterol)、TA-2005、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、或者任何上述药物的药学上可接受的盐或水合物、或者两种或更多种上述药物的组合。合适的短效β受体激动剂包括：沙丁胺醇(albuterol)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、硫酸奥西那林(metaproterenol sulfate)、醋酸吡布特罗(pirbuterol acetate)或者上述任何药物的药学上可接受的盐或水合物、或者两种或更多种上述药物的组合。 

合适的磷酸二酯酶IV抑制剂包括：西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)、替托司特(tetomilast)、1-[[5-(1(S)-氨基乙基)-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4(R)-[(环丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸乙酯、或者任何上述药物的药学上可接受的盐或水合物、或者两种或更多种上述药物的组合。 

在本发明的某些实施例中，所述至少一种活性的药剂包括皮质类固醇，例如糠酸莫美他松。糠酸莫美他松是一种抗炎皮质类固醇药物，其化学名称为9,21–二氯-1l(β),17-二羟基-16(α)-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17-(2糠酸盐)。它实际上不溶于水；微溶于甲醇、乙醇、和异丙醇；溶于丙酮和氯仿；易溶于四氢呋喃。其在辛醇和水之间的分配系数大于5000。莫美他松可以采用各种水合物、结晶和对映体的形式而存在，例如一水合物。 

实例 

通过进行测试来评估多流碰撞器布置的效能。所有测试均采用了干粉形态的糠酸莫美他松。另外，在Andersen设计的阶式碰撞采样器(例如由马萨诸塞州Waltham市Thermo Fisher Scientific有限公司Thermo Scientific分公司销售的那种)中，以60升/分钟的速率和2秒的测试间隔进行了所有测试。

参照表1，用含有400μg糠酸莫美他松干粉的剂量对如图3和图4中所示的多流碰撞器布置进行了测试。用模拟的吸入进行了该测试。最理想的是在细颗粒粒径(等于或小于6.5μm)下回收最高水平的干粉。 

利用图3和图4的多流碰撞器布置，可获得约为55.8%～60.4%的细颗粒份额(%FPF)。这对应于约为(400μg中的)213～220μg的患者所接收的细颗粒剂量(FPD)， 

表2示出了对照测试的数据，其中没有使用多流碰撞器布置。采用了如图1和图2中所示的各部件布置，但没有多流碰撞器。使用了400μg量的糠酸莫美他松干粉并以与上述测试同样的方式(参照表1)进行了测试。 

如表2中所示，获得了约为34.2%～35.6%的细颗粒份额(%FPF)。此外，获得了约为(400μg中的)124～147mcg的干粉的细颗粒剂量(FPD)， 

在对测试结果的比较中，可以看到多流碰撞器布置提供更高量的细颗粒剂量。特别是，更大百分率的从干粉吸入器中释放出的总剂量具有更高的细颗粒剂量(FPD)。细颗粒剂量和细颗粒份额是有多少细颗粒(在此例中，细颗粒剂量被定义为粒径小于或等于6.5微米的颗粒的量)可被投送到肺中确定区域的指示物。这提供了剂量投送效率的指示。例如，在对表1和表2的结果的比较中，在使用多流碰撞器布置的情况下看到显著的改善，这与不使用多流碰撞器布置相反(比较：58.4%的平均FPF相对于34.7%的平均FPF；以及比较：217.95916的平均FPD相对于133.26194的平均FPD)。因此，采用本发明的各种实施例可以实现更有效的剂量给药。 

在下面的实例中将对本发明的某些方面进行进一步说明。以说明和描述为目的给出了对本发明实施例的描述。它们并非意图是详尽无遗的或者将本发明限制于所公开的明确形态，显然根据上述教导可以有许多修改和变更。术语“包括”被定义为“包含但不限于”。 

百分率表示的为重量百分率，除非在上下文中另有明确指出。本说明书或权利要求中所提及的任何特定药物意图是不仅包括基本药物而且包括该药物药学上可接受的盐、酯、水合物以及其它形态。如果提及药物的特定的盐或者其他形态，则可想到可以用其它盐或形态来代替。