番茄红素和白藜芦醇膳食补充剂

摘要

本发明披露了一种膳食补充剂组合物，包含番茄红素和白藜芦醇，番茄红素∶白藜芦醇的比例范围为10∶1到1∶10。优选比例为1∶2到1∶4。番茄红素的纯度优选≥95％，和白藜芦醇的纯度优选≥98％。为优化胶囊或片剂形式的经口进食，番茄红素和白藜芦醇均可以优选包含晶体粉末的纳米尺寸颗粒。在小剂量中，优选包含最少5mg的番茄红素和10mg的白藜芦醇。不同比例范围的番茄红素∶白藜芦醇可提供用于具体治疗目的，包括1∶4的比例用于关节炎症状减轻，1∶2的比例用于抑制黑素瘤或癌恶性肿瘤，1∶3的比例用于抑制高血脂症。大体而言，本发明的膳食补充剂组合物可以用作用于抗衰老、抗氧化、抑制心血管病、减轻更年期症状、缓解手术后癌患者症状的制剂。

说明书

技术领域

本发明一般涉及膳食补充剂，特别涉及包含番茄红素和白藜芦醇， 显示包括抗氧化、抗关节炎、抑制肿瘤生长和减轻高脂血症的某些治疗 效果的膳食补充剂组合物。

背景技术

番茄红素，分子式C₄₀H₅₆，分子量536.85，其分子结构如下所示：

番茄红素是一种类胡萝卜素，人体中的主要靶器官和组织为睾丸、 前列腺、肝脏和小肠。研究发现番茄红素有效降低前列腺癌、子宫癌、 胰腺癌的发生率，其功效比β-胡萝卜素更为显著(Giovannucci E.，1999， Gann P.H.，1999)。早在1989年，有关研究就发现番茄红素是所有类胡 萝卜素包括β-胡萝卜素中最有效的单线氧淬灭剂(Di Mascio P.)。番茄 红素的抗氧化活性是β-胡萝卜素的大约3.2倍，和维生素E的100倍。 经口进食经肠道吸收后，番茄红素能有效地消除自由基从而保护组织、 细胞，和DNA免受自由基引起的氧化。

以前的研究表明番茄红素具有多种功效：抗衰老、提高免疫力、减 少心血管疾病的危险和恶性肿瘤的发生，尤其是口腔癌、咽喉癌、胃癌、 结肠癌及子宫癌的发生。哈佛大学进行的一项耗时6年、包括47000人 的荟萃分析发现，番茄红素组前列腺癌的发生率减少30％以上 (Giovannucci，E.，1995)。而且，临床试验表明了番茄红素防止肿瘤的生 长和转移的活性，对前列腺癌、肺癌和胃癌特别有效(Giovannucci E.， 1999；Gann R.H.，1999)。

番茄红素因其多种有益作用，现在被誉为“二十一世纪保健食品补 充剂的新宠”而风靡世界。上世纪九十年代以来，尤其是在美国、西欧、 日本和以色列等发达国家，均投入了大量的人力和财力进行相关的研究 和开发含有番茄红素的药品、食品补充剂、食品和化妆品。

白藜芦醇，分子式C₁₄H₁₂O₃，分子量228.25，属于萜类化合物，主 要存在于葡萄皮、花生、菠萝和草血竭中。这种化合物为无味白色晶体 粉末，轻微溶解于水中，但可溶解于如酒精和丙酮的有机溶剂中。白藜 芦醇的结构如下所示：

白藜芦醇已知是一种抗氧化剂，已经发现它有降低血液粘稠度，抑 制血小板凝结、增强血管舒张以及促进血液循环的作用。由于其具有降 低血脂的特性，白藜芦醇在防止动脉粥样硬化和缺血性心脏病中发挥重 要作用。白藜芦醇还有抗肿瘤作用，并且是雌激素的天然替代物。白藜 芦醇的功能还包括抗衰老作用、防止低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的氧 化、抗炎和抗过敏作用。

白藜芦醇主要应用于急性传染性肝炎、绝经、风湿、骨和肌肉痛、 支气管炎、胆囊结石、高胆固醇和甘油三酯过高状况。在人体，白藜芦 醇的主要靶器官及组织为心脏、血管和皮肤。

已有的数个专利描述了以番茄红素或白藜芦醇两者中的一种为基 本化合物，另一种为可选的化合物，或者特定比例范围的两种化合物主 张用于各种疾病的治疗。新西兰专利号526350(al-Shakarchi)披露了主要 复合组合物的优选组合为含有0.1～2％w/v的番茄红素和0.05～1.5％ w/v的白藜芦醇，所述复合组合物包含金属盐、氨基酸、氨基醇和维生 素B复合物，披露的番茄红素∶白藜芦醇范围为1∶15～40∶1。

美国专利公开号2008/0262081(Raederstorff)披露了大约1∶1430～ 24∶1的宽范围比例的膳食补充剂形式的番茄红素和白藜芦醇的抗衰老 作用。国际专利公开号WO 07131767(DSM)披露了番茄红素与染料木 黄酮(genistein)组合用于前列腺癌的治疗，其中在一个实施方式中，优选 加入白藜芦醇使得番茄红素∶白藜芦醇范围为大约1∶2至

国际专利公开号WO 2004/000043(Perani)披露了一种以比例为1∶1 的番茄红素和白藜芦醇为抗氧化剂的食品补充剂。另一个公开号WO  2005/107729(Kang)披露了一种皮肤紊乱治疗性组合物，所述组合物包 含番茄红素加上可选的白藜芦醇，比例为大约4∶1。

大部分市场上已有制剂含有提取的番茄红素，所述番茄红素为不溶 解于水的晶体，在人体小肠中不能有效吸收。天然的番茄红素源自植物 细胞的细胞内微粒体中，类似地难于直接通过经口进食被人体吸收。现 有技术没有提及这个问题。

现有技术所主张的宽广的治疗效果大部分是推测的，本发明致力于 披露番茄红素和白藜芦醇的某些特定的组合比例，用于对一些特定疾病 包括关节炎、以黑素瘤为例的恶性肿瘤，以及减轻高血脂症的治疗用途。

发明内容

在本发明的一般实施方式中，我们披露了一种包含番茄红素和白藜 芦醇的膳食补充剂组合物，所述番茄红素∶白藜芦醇的比例范围为1∶10 到10∶1，优选地，比例为1∶2到1∶4。在本发明的组合物的第一方面， 番茄红素的纯度优选≥95％，和白藜芦醇的纯度优选≥98％。番茄红素和 白藜芦醇可以优选由纳米大小的颗粒组成。优选地，所述颗粒为晶体粉 末形式，以在经口进食胶囊或片剂形式时利于肠道吸收。在小剂量下， 优选地应该含有最少5mg番茄红素和10mg白藜芦醇。

在本发明的组合物的第二方面，提供不同比例的番茄红素∶白藜芦 醇用于特别的治疗目的，包括1∶4的比例用于减轻关节炎，1∶2的比例 用于抑制黑素瘤或癌恶性肿瘤，1∶3的比例用于抑制高血脂症。大体而 言，本发明的膳食补充剂组合物可以用于抗衰老、抗氧化、抑制心血管 病的发展、减轻更年期症状、和缓解手术后癌症患者症状的制剂。

附图说明

作为本发明组合物的例证和非限制性实施方式，当与发明详述一起 参考时，下面列举的本说明书所附的附图提供了对本发明更好的理解和 其益处，其中，

图1为显示安慰剂组、仅采用白藜芦醇处理组、仅采用番茄红素处 理组以及采用白藜芦醇及番茄红素结合处理组中的关节炎患者的疼痛 指数柱形图。

图2为显示裸鼠黑素瘤移植物生长的线性图：未处理对照组、仅采 用白藜芦醇处理组、仅采用番茄红素处理组以及采用白藜芦醇及番茄红 素结合处理组。

图3为显示未处理对照组、仅采用白藜芦醇处理组、仅采用番茄红 素处理组以及采用白藜芦醇及番茄红素结合处理组的甘油三酯水平的 柱形图。

具体实施方式

本发明的新的组合物是根据多年来我们的研究结果配制的，所述研 究结果显示两种强效的抗氧化化合物，即番茄红素和白藜芦醇作为活性 成分的协同作用和互补作用。本发现的一个主要方面涉及这两种化合物 经口进食后的生物利用性，以及进入人体内后这两种化合物的各自的分 布或沉积。

经口进食后，能被吸收的90％以上的番茄红素分布到前列腺和其它 内部器官，而白藜芦醇主要分布在心脏、循环系统、呼吸道和皮肤中。 由以下试验和结果表明，这两种化合物的组合显示协同作用，并且比每 种化合物自身对减轻多种疾病和恶性肿瘤以及改善一些紊乱的状况具 有显著较高的活性。

一般而论，本发明的膳食补充剂组合物的实施方式中，番茄红素和 白藜芦醇应当以番茄红素∶白藜芦醇为1∶10至10∶1的比例范围内进行混 合，其中以1∶2至1∶4的范围被认为是最佳比例。

两种化合物经口进食后的生物吸收率可以通过提供的某些高纯度 和特定的微观结构形式(“微观”表示粒径小于微米尺度，即包括纳米和 尺度)的化合物来提高。

番茄红素优选以纯度≥95％来提供，白藜芦醇优选以纯度≥98％来提 供；两种化合物都优选以纳米尺寸，特别是以微晶体颗粒或纳米晶体形 式来提供。这些番茄红素和白藜芦醇的微观晶体形式可以通过合适的控 制的重结晶技术来得到，包括单溶剂或多溶剂-溶剂重结晶法、热过滤重 结晶法、晶种法、或以如Elan Pharmaceutical公司的NanoCrystal^TM技 术优化水溶性的用于合成纳米尺度晶体的专有技术。

制备包含不同比例的番茄红素和白藜芦醇的组合物的实例如下：

制备实施例1-1∶2比例的番茄红素∶白藜芦醇组合物

将100克纯度为95％的番茄红素与200克纯度为98％的白藜芦醇混 合后，经过100目过滤器筛选，然后将所述混合物灌装胶囊，共得到1580 粒胶囊，平均每粒重量190mg。

制备实施例2-1∶1比例的番茄红素∶白藜芦醇组合物

将200克纯度为95％的番茄红素与200克纯度为98％的白藜芦醇混 合后，经过100目过滤器筛选，然后将所述混合物灌装胶囊，共得到2000 粒胶囊，平均每粒胶囊200mg。

制备实施例3-2∶1比例的番茄红素∶白藜芦醇

将200克纯度为95％的番茄红素与100克纯度为98％的白藜芦醇混 合后，经过100目过滤器筛选，然后将所述混合物灌装胶囊，共得到1200 粒胶囊，平均每粒胶囊250mg。

对于较小剂量，本发明的膳食补充剂可以例如，将5mg的番茄红 素和10mg白藜芦醇，做成15mg的胶囊或片剂。可以使用常规方法制 备片剂，比如用淀粉和/或硬脂酸镁作为粘合剂。例如，制备1∶3比例的 番茄红素∶白藜芦醇组合物，取100克纯度为95％的番茄红素和300克 纯度为98％的白藜芦醇与40克淀粉混合，再与200克淀粉浆混合后制 备片剂。

本发明的第二主要部分涉及某些组合比例的番茄红素与白藜芦醇， 用于关节炎、以黑素瘤为代表的恶性肿瘤的特定疾病、以及减轻高血脂 症的治疗用途。

试验1-关节炎症状的减轻

选择40位有十年以上历史的膝关节疼痛的受试者，将他们分成四 组。分别地，如图1所示，每组分别服用安慰剂胶囊、白藜芦醇(例如， 400mg/人/天)、或番茄红素(例如，100mg/人/天)或两者的组合。用 5个等级(作为疼痛指数)确定患者的疼痛感。

试验完成后，在一个月内受试者经历膝关节疼痛的完全缓解或接近 完全缓解。最佳的每日剂量推测为100mg番茄红素和400mg白藜芦醇， 即1∶4比例的番茄红素∶白藜芦醇，用于有效的缓解关节炎症状。从图 1的条状图明显看出，番茄红素和白藜芦醇的组合对提供关节炎性膝关 节疼痛症状缓解显示协同作用。

试验2-黑素瘤恶性肿瘤的抑制

黑素瘤生长的抑制显示于图2，其中受试者为移植了B16鼠黑素瘤 肿瘤细胞的C57小鼠。从图2的线性图可以看出，番茄红素和白藜芦醇 两种的组合对黑素瘤移植物的抑制生长具有协同作用。推测番茄红素∶ 白藜芦醇的最佳比例为1∶2范围，用于有效抑制包括黑素瘤的肿瘤的生 长。

在一个具体的案例中：据报道，一位患扁桃体肿瘤大小为3×3cm 的男子，在服用包含根据上述比例的番茄红素和白藜芦醇的本发明的膳 食补充剂3个月后，肿瘤缩小到无法用核磁共振成像检测到的范围以下 的尺寸。

试验3-高血脂症中甘油三酯水平的降低

对40位患高血脂症或具有高水平甘油三酯症状的志愿者患者进行 了为期一个月的试验。他们被分成4组，且每组服用不同配方的番茄红 素和/或白藜芦醇或者不服用(对照)。结果如图3所示。服用600mg 白藜芦醇+200mg番茄红素的组，高血脂症完全缓解。因此，推测番 茄红素∶白藜芦醇为1∶3的比例的这两种植物化学物质的组合物可以被 认为是抑制高血脂症最佳的。番茄红素和白藜芦醇的结合显示了降低血 液甘油三酯水平的协同作用。

可以期待本发明的番茄红素和白藜芦醇制剂的健康促进作用还包 括抗衰老、抗氧化、抑制心血管病、减轻更年期症状和预防手术后癌症 患者症状减轻。

对本领域技术人员明显的是，可以由备选的或修改的技术获得建议 的方法，所述方法获得各自纯度和纳米晶体形式的两种活性成分，即番 茄红素和白藜芦醇。上述番茄红素和白藜芦醇的比例是建立在我们的试 验结果和各实验条件的基础之上，可能会存在差异或偏差。本发明上面 描述的很多配方或剂量技术也可以有本领域技术人员已知的其它常规 方法类似地完成。对本发明的修改、改编和替代可以视为本发明的等价 物，落在下述权利要求的范围和字面意义内。

引用文献

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