具有杀菌活性的N-取代-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪类化合物

摘要

本发明属于农药领域，具体涉及一类新型的N-取代-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪类化合物及其合成、杀菌活性。本发明的N-取代-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪类化合物，其结构式为式（

说明书

技术领域

本发明属于农药领域，具体涉及一类新型的N-取代-3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪 类化合物及其合成、杀菌活性。

背景技术

杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类，而且在自然界分布十分广泛， 其化学结构也千变万化，各自有着特殊的性质和用途。含氮杂环是新农药创制 研究的热点之一。苯并恶嗪是一类含有N和O杂原子的杂环化合物，自1959 年Virtanen等和1962年Hamilton等分别从玉米芽中分离出化合物2，4-二羟基 -2H-1，4-苯并恶嗪-3(4)-酮(DIBOA)和2，4-二羟基-7-甲氧基-2H-1，4-苯并恶嗪 -3(4)-酮(DIMBOA)后，以此为母体，大量1，4-苯并恶嗪类衍生物被合成出来， 但是研究较多的是1，4-苯并恶嗪酮类化合物，它们主要表现为除草活性，并已 有商品化的农药品种。如1987年Nagano等合成出了一系列含1，4-苯并恶嗪酮 结构的四氢邻苯二甲酰亚胺类化合物，具有良好的除草活性。在此基础上 Sumitomo公司于1989年开发出了用于大豆和花生的除草剂丙炔氟草胺。平井 宪次等合成了一系列恶唑烷取代的1，4-苯并恶嗪酮类化合物，这些化合物用于 水田对一年生杂草表现出很强的除草活性。Mitsuaki等合成了一系列含脲基取 代的1，4-苯并恶嗪酮类化合物，研究发现它们是一类典型的光合作用抑制剂。 Naoko等合成了一系列含芳氧醚基取代的1，4-苯并恶嗪酮类化合物，它们对芽 前或芽后处理的杂草都具有很好的活性。我国也有许多学者对1，4-苯并噁嗪酮 类化合物进行了研究，所报道化合物大多表现出除草、杀菌等活性。

对3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪类化合物的研究也有许多报道，但是主要研究其 医用活性，它们大都具有抗风湿、抗低血压、神经保护、抗血栓形成、抗缺血 /再灌损伤、杀菌等活性。对于3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪类化合物的农用生物活性 方面的研究还很少，有待深入。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的N-取代-3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪类化合 物，这类化合物具有一定的抑制黄瓜灰霉病菌和辣椒疫霉病菌等的农用活性。

本发明的N-取代-3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪类化合物，其结构式为式(I)所 示：

式(I)中，取代基R或是-CH₂CH＝CH₂，或是-CH(CH₃)COOCH₂CH₃， 或是p-CH₃CH₂C₆H₄，或是p-FC₆H₄，或是o-ClC₆H₄，或是m-ClC₆H₄，或是 p-ClC₆H₄，或是p-CNC₆H₄，或是p-F₃CC₆H₄，或是p-CH₃OC₆H₄。

更具体地说，本发明的N-取代-3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪类化合物，选自： N-烯丙基-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪，2-(2，3-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪-4-基) 丙酸乙酯，N-(4-氟苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(2-氯苄基)-3，4-二氢 -2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(3-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(4-氯苄 基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(4-氰基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶 嗪，N-(4-三氟甲基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(4-甲氧基苄基)-3，4- 二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪；

所述N-烯丙基-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的结构式为：

所述2-(2，3-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪-4-基)丙酸乙酯的结构式为：

所述N-(4-氟苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的结构式为：

所述N-(2-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的结构式为：

所述N-(3-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的结构式为：

所述N-(4-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的结构式为：

所述N-(4-氰基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的结构式为：

所述N-(4-三氟甲基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的结构式为：

所述N-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的结构式为：

通过实验证明，本发明的N-取代-3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪类化合物具有一定 的抑制黄瓜灰霉病菌和辣椒疫霉病菌等的农用活性，并且其合成方法简单，材 料易得，为解决农作物病虫害的耐药性问题提供了一种新农药开发途径。

具体实施方式

下面通过具体合成实验实例及活性实验实例对本发明作进一步详细的描 述。

采用国家农药创制工程技术研究中心生物活性测定标准操作程序(SOP)对 2-(2，3-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪-4-基)丙酸乙酯，N-(4-氟苄基)-3，4-二氢 -2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(2-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(3-氯苄 基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(4-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪， N-(4-氰基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(4-三氟甲基苄基)-3，4-二氢 -2H-1，4[b]-苯并恶嗪，N-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪进行了杀 菌活性测试，以小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)，辣椒疫霉病菌(Phytophythora  capsici)，烟草赤星病菌(Alternaria alternata)，黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)， 稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)，油菜菌核病菌(Sclerotonia sclerotiorum)为 供试材料，采用含毒培养基法，普筛浓度为25mg/L。处理后定期观察记录叶 片、植株的发病情况和菌丝生长情况，根据病情指数和菌丝直径，计算抑制率。 生长抑制率(％)＝(对照菌落直径-处理菌落直径)×100/(对照菌落直径-6mm)。 测试结果见表1。

表1N-取代-3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪类化合物的杀菌活性

从表1可以看出，目标化合物对黄瓜灰霉病菌表现出较好的抑制活性，其 中N-(3-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪和N-(4-氯苄基)-3，4-二氢 -2H-1，4[b]-苯并恶嗪的抑制率均为73.0％，N-(4-氟苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯 并恶嗪的抑制率为58.4％。化合物对辣椒疫霉病菌也表现出较好的活性，其中 化合物N-(3-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的抑制率为74.8％，N-(4-氯 苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的抑制率为56.0％。化合物对赤霉病菌也表 现出一定的活性，N-(4-氟苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪、N-(3-氯苄基)-3，4- 二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪、N-(4-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪和N-(4- 三氟甲基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的抑制率均为61.8％。N-(3-氯苄 基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪和N-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并 恶嗪对油菜菌核病菌的抑制活性也达67.6％。

为了更好的理解本发明，现给出制备N-取代-3，4-二氢-1，4-苯并噁嗪类化合 物的实例，本发明包括但不限于此制备方法。

实例1：N-烯丙基-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的合成。

将3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪(5mmol)，无水碳酸钾(10mmol)和烯丙基氯 (7.5mmol)加入50mL的三口烧瓶中，再加入12mL的溶剂DMF，放入50℃ 的油浴搅拌反应9h(TLC检测)反应完后，加入饱和氯化钠50mL溶液，再 用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水(100mL×2次)、氯化钠的饱和溶液 (100mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得淡黄色 油状液体，产率84.9％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：6.78～6.84(m，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)， 6.62～6.65(m，1H)，5.83～5.90(m，1H)，5.19～5.27(m，2H)，4.26(t，J＝4.5Hz，2H)， 3.87(d，J＝5.5Hz，2H)，3.33(t，J＝4.5Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：144.10， 135.14，133.09，121.50，117.73，117.15，116.29，112.67，64.56，53.61，46.80.IR (KBr，v/cm^-1)：3438，3070，2925，2854，1641，1604，1502，1445，1345，1306，1240， 1173，1056，919，810，741cm^-1.

实例2：2-(2，3-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪-4-基)丙酸乙酯的合成。

将3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪(5mmol)，无水碳酸钾(10mmol)和2-溴丙酸 乙酯(7.5mmol)加入50mL的三口烧瓶中，再加入12mL的溶剂DMF，放入 90℃的油浴搅拌反应9h(TLC检测)反应完后，加入饱和氯化钠50mL溶液， 再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水(100mL×2次)、氯化钠的饱和溶液 (100mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得红色油 状液体，产率76.8％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：6.80～6.83(m，2H)，6.65(d，J＝7.5Hz，2H)，4.49(q， J＝6.0Hz，1H)，4.22～4.31(m，2H)，4.13～4.18(m，2H)，3.41～3.47(m，2H)，1.51(d， J＝7.5Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H).¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：173.18，144.24， 134.43，121.36，118.15，116.56，111.66，64.97，60.83，54.86，41.65，14.69，14.19.IR (KBr，v/cm^-1)：3392，2980，2929，2874，1732，1675，1605，1502，1467，1353，1311， 1251，1209，1181，1075，919，891，742cm^-1.

实例3：N-(4-氟苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的合成。

将2-(4-氟-苄基氨基)苯酚(5mmol)，无水碳酸钾(15mmol)和1，2-二溴 乙烷(7.5mmol)加入50mL的三口烧瓶中，再加入12mL的溶剂DMF，在100 ℃的油浴搅拌反应9h(TCL检测)反应完后，加入饱和氯化钠50mL溶液， 再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水(100mL×2次)、氯化钠的饱和溶液 (100mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得淡黄色 油状液体，产率61.2％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.28～7.31(m，2H)，7.03(t，J＝7.0Hz，2H)， 6.78～6.84(m，2H)，6.68(t，J＝7.5Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.28(t，J＝4.5Hz，2H)，3.37(t， J＝4.5Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：144.03，135.32，133.57，128.65， 128.59，127.59，121.60，118.06，116.42，115.58，115.41，112.60，64.52，54.39， 47.27.IR(KBr，v/cm^-1)：3443，3041，2927，2827，1659，1604，1505，1466，1348， 1307，1220，1155，1056，887，813，742cm^-1.

实例4：N-(2-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的合成。

将3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪(5mmol)，无水碳酸钾(10mmol)和2-氯氯苄 (6.5mmol)加入50mL的三口烧瓶中，再加入12mL的溶剂DMF，放入100℃ 的油浴搅拌反应9h(TLC检测)反应完后，加入饱和氯化钠50mL溶液，再 用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水(100mL×2次)、氯化钠的饱和溶液 (100mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得淡黄色 固体，产率80.9％，熔点(mp)：82.4-84.0℃。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.39～7.41(m，1H)，7.29～7.31(m，1H)， 7.17～7.23(m，2H)，6.83(dd，J₁＝1.0Hz，J₂＝8.0Hz，1H)，6.76(td，J₁＝1.0Hz，J₂＝7.5Hz， 1H)，6.64(td，J₁＝1.0Hz，J₂＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.31(t， J＝4.5Hz，2H)，3.45(t，J＝4.5Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：143.90，135.28， 135.16，133.03，129.69，128.34，128.22，127.01，121.81，117.91，116.40，112.40， 64.64，53.23，47.96.IR(KBr，v/cm^-1)：3054，2980，2922，2853，1603，1575，1509， 1465，1437，1346，1308，1238，1208，1166，1110，1042，915，818，746，690cm^-1.

实例5：N-(3-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的合成。

将3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪(5mmol)，无水碳酸钾(10mmol)和3-氯氯苄 (6.5mmol)加入50mL的三口烧瓶中，再加入12mL的溶剂DMF，在100℃ 的油浴搅拌反应9h(TCL检测)反应完后，加入饱和氯化钠50mL溶液，再 用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水(100mL×2次)、氯化钠的饱和溶液 (100mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得淡黄色 油状液体，产率83.5％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.30(s，1H)，7.21～7.28(m，2H)，7.18(d， J＝7.0Hz，1H)，6.82(dd，J₁＝1.0Hz，J₂＝7.5Hz，1H)，6.78(td，J₁＝1.5Hz，J₂＝7.5Hz，1H)， 6.65(td，J₁＝1.0Hz，J₂＝7.5Hz，1H)，6，60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.29(t， J＝4.5Hz，2H)，3.38(t，J＝4.5Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：144.03，140.43， 135.25，134.61，129.95，127.35，127.03，125.06，121.64，118.15，116.44，112.56， 64.51，54.78，47.63.IR(KBr，v/cm^-1)：3436，3042，2930，1605，1577，1504，1473， 1431，1347，1309，1235，1210，1057，893，812，777，742，681cm^-1.

实例6：N-(4-氯苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的合成。

将2-(4-氯-苄基氨基)苯酚(5mmol)，无水碳酸钾(15mmol)和1，2-二溴 乙烷(7.5mmol)加入50mL的三口烧瓶中，再加入12mL的溶剂DMF，在100 ℃的油浴搅拌反应9h(TCL检测)反应完后，加入饱和氯化钠50mL溶液， 再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水(100mL×2次)、氯化钠的饱和溶液 (100mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得淡黄色 油状液体，产率70.2％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)， 6.76～6.83(m，2H)，6.60～6.66(m，2H)，4.40(s，2H)，4.28(t，J＝4.5Hz，2H)，3.35(t， J＝4.5Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：143.98，136.58，130.87，129.42， 128.77(2C)，128.36(2C)，121.59，118.05，116.41，112.51，64.52，54.46，47.43.IR (KBr，v/cm^-1)：3443，3048，2920，2850，1604，1498，1403，1301，1241，1206，1169， 1090，1054，1011，888，807，742cm^-1.

实例7：N-(4-氰基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的合成。

将2-(4-氰基-苄基氨基)苯酚(5mmol)，无水碳酸钾(15mmol)和1，2-二 溴乙烷(7.5mmol)加入50mL的三口烧瓶中，再加入12mL的溶剂DMF，在 100℃的油浴搅拌反应9h(TCL检测)反应完后，加入饱和氯化钠50mL溶液， 再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水(100mL×2次)、氯化钠的饱和溶液 (100mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得淡黄色 固体，产率63.4％，熔点(mp)：76.4-78.0℃。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)， 6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65～6.69(m，1H)，6.51(t，J＝8.0Hz， 1H)，4.49(s，2H)，4.31(t，J＝4.5Hz，2H)，3.40(t，J＝4.5Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃， 125MHz)δ：144.03，134.89，132.50(2C)，129.84，127.49(2C)，121.65，118.74， 118.44，116.57，112.42，111.02，64.46，55.04，47.95.IR(KBr，v/cm^-1)：3365，2973， 2848，2227，1603，1585，1504，1438，1412，1342，1300，1241，1218，1058，815，746， 544cm^-1.

实例8：N-(4-三氟甲基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的合成。

将2-(4-三氟甲基-苄基氨基)苯酚(5mmol)，无水碳酸钾(15mmol)和1，2- 二溴乙烷(7.5mmol)加入50mL的三口烧瓶中，再加入12mL的溶剂DMF， 在100℃的油浴搅拌反应9h(TCL检测)反应完后，加入饱和氯化钠50mL溶 液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水(100mL×2次)、氯化钠的饱和 溶液(100mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得淡 黄色油状液体，产率68.5％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.76(d，J＝10.5Hz，2H)，7.41(d，J＝10.5Hz 2H)， 7.19(t，J＝9.0Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝10.5Hz， 1H)，5.47(s，2H)，4.95(s，2H).¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：170.00，159.00， 153，33，136.13，129.23(2C)，129.08，128.36，128.11(2C)，126.89，121.97，119.40， 117.47，78.59，49.51.IR(KBr，v/cm^-1)：3418，3044，2930，2875，1608，1504，1417， 1325，1242，1163，1120，1063，1017，890，821，743cm^-1.

实例9：N-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-2H-1，4[b]-苯并恶嗪的合成。

将2-(4-甲氧基-苄基氨基)苯酚(5mmol)，无水碳酸钾(15mmol)和1，2- 二溴乙烷(7.5mmol)加入50mL的三口烧瓶中，再加入12mL的溶剂DMF， 在100℃的油浴搅拌反应9h(TCL检测)反应完后，加入饱和氯化钠50mL溶 液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水(100mL×2次)、氯化钠的饱和 溶液(100mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得淡 黄色油状液体，产率59.3％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.86(d， J＝9.0Hz，2H)，6.76～6.83(m，3H)，6.68(d，J＝6.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.26(t， J＝4.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.33(t，J＝4.5Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ： 158.76，144.01，135.52，129.74，128.42(2C)，121.55，117.84，116.31，114.00(2C)， 112.68，64.55，55.23，54.35，46.93.IR(KBr，v/cm^-1)：3423，2929，2836，1605，1506， 1461，1348，1305，1243，1172，1114，1034，818，742cm^-1.