光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)3,5-吡啶二羧酸 2-(3,3-二苯基丙基)甲胺基-1,1-二甲基甲酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法，将消旋的式Ⅰ化合物1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯与酒石酸衍生物溶于有机溶剂中对消旋的式Ⅰ化合物进行化学拆分得到化合物式Ⅱ或式Ⅲ，本发明提供了一种成本低廉、适合工业化的制备光学纯的乐卡地平游离碱的方法。

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法。

技术背景

1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂是20世纪60年代后期研究开发的一类新药，具有L亚型钙离子通道特殊选择性，是目前临床上特异性最高、作用最强。应用最广泛的一类钙拮抗剂，据统计，全世界共上市1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂已30多种。1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯盐酸盐（乐卡地平盐酸盐）是由意大利Recordati公司开发，1997年首次在荷兰上市，具有药效持久，血管选择性高，不良反应少等优点，临床主要用于治疗中、轻度高血压。

当1，4-二氢吡啶化合物为不对称时，它的异构体的活性差异很大，一般不管旋光方向如何，都是S-型对映体常有较强的活性，如，阿雷地平的优对映体是S-阿雷地平，起主要的药理作用。

基于基础研究的发现和历史上重大药害事件的教训，1992年美国FDA发布了手性药物指导原则，要求药物发展商在新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显的药效和毒理作用差异时，必须以光学纯的药品上市。

光学活性1，4-二氢吡啶的合成方法有化学拆分法，酶拆分，以及手性合成等方法。其中，酶在酸碱较强的条件下，稳定性较差，重复利用性差，与底物和反应物分离困难等，阻碍了酶法在实际生产中的应用。不对称合成以手性辅助剂为原料，价钱昂贵。反应中使用的量多，因而成本很高。化学拆分法是非常重要的一种方法，CN101357901公开了一种拆分1，4-二氢吡啶主环羧酸的制备方法，得到的手性异构体再通过转化可转变为乐卡地平的异构体，但其缺点是可能在转化过程中发生消旋化导致光学纯度不高。直接对乐卡地平可以完全避免这样的问题。尽管乐卡地平分子中1，4二氢吡啶环上1为氮碱性弱，但侧链的叔氮原子具有很强的碱性，能与酸性化合物成盐。故可采用酸性拆分剂对其化学成盐拆分。获得光学纯异构体是非常有意义的。

发明内容

本发明目的提供一种光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯（式Ⅱ或式Ⅲ）的制备方法，其特征在于以酒石酸衍生物为拆分剂，对消旋的式Ⅰ化合物进行化学拆分得到化合物式Ⅱ或式Ⅲ，

本发明采用如下技术方案：

将消旋的式Ⅰ化合物1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）3,5-吡啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基）甲胺基]-1,1-二甲基甲酯与酒石酸衍生物溶于有机溶剂中，放置析出溶解度小的光学活性的式Ⅰ的酒石酸衍生物盐，分离该固体盐和母液，并纯化该固体盐，水解游离出光学活性的式Ⅱ化合物。

本发明的制备方法还可以将初次拆分母液浓缩至干，水解游离出部分拆分的式Ⅰ化合物，和另一构型的酒石酸衍生物溶于有机溶剂中，放置析出光学活性的式Ⅰ的酒石酸衍生物盐，分离该固体盐并纯化该固体盐，水解游离出另一构型的光学活性的式Ⅲ化合物。

优选的，本发明的制备方法包括：将消旋的式Ⅰ化合物和（+）-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1：0.1-5的比例，最佳为1:0.9-1.5，在0-100℃优选40-80℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下，最佳是-10-20℃，放置析出非对映体盐固体，分离固体和母液，将固体纯化，水解游离出光学活性的式Ⅱ化合物；

上述母液浓缩至干，游离出部分拆分的式Ⅰ化合物，和（-）-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1：0.1-5的比例，最佳为1:0.9-1.5，在0-100℃优选40-80℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下，最佳是-10-20℃，放置析出固体，分离出固体并纯化，水解游离出光学活性的式Ⅲ化合物。

优选的，本发明的制备方法还包括将消旋的式Ⅰ化合物和（-）-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1：0.1-5的比例，最佳为1:0.9-1.5，在0-100℃优选40-80℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下，最佳是-10-20℃，放置析出非对映体盐固体，分离固体和母液，将固体纯化，水解游离出光学活性的式Ⅲ化合物；

上述母液浓缩至干，游离出部分拆分的式Ⅰ化合物，和（+）-光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比为1：0.1-5的比例，最佳为1:0.9-1.5，在0-100℃优选40-80℃下溶于有机溶剂中，然后在-20℃-100℃下，最佳是-10-20℃，放置析出固体，分离出固体并纯化，水解游离出光学活性的式Ⅱ化合物。

达不到光学纯度的式Ⅱ的酒石酸衍生物盐或式Ⅲ的酒石酸衍生物盐可用重结晶的方法提高光学纯度，纯化至e.e值>99.9%后就可进行下步反应。

本发明所述的酒石酸衍生物为光学纯的苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物，结构式如下所示：

其中R= H, Me，OCH₃，NO₂，Cl，CN， n=0-3。

这里所述的酒石酸衍生物包括D-（+）-二苯甲酰酒石酸、D-（+）-二苯甲酰酒石酸水合物、L-（-）-二苯甲酰酒石酸、L-（-）-二苯甲酰酒石酸水合物、D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-（+）-二对甲基苯甲酰酒石酸水合物、L-（-）-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-（-）-二对甲基苯甲酰酒石酸水合物、D-（+）-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-（+）-二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物、L-（-）-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-（-）-二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物或者有氯、硝基或腈基等其他取代基的相应衍生物。最佳为二苯甲酰酒石酸和二对甲苯甲酰酒石酸。

本发明中所述的拆分溶剂和重结晶溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、四氢呋喃或吗啉等，最佳为甲醇、丙酮。

本发明的优势在于提供了一种成本低廉、适合工业化的制备光学纯的乐卡地平游离碱的方法。

具体实施方式

实施例一

S-（+）-乐卡地平游离碱（式Ⅱ）和R-（-）-乐卡地平游离碱（式Ⅲ）的制备

12.3g（20mmol）消旋的式Ⅰ化合物、7.2g D-（+）-苯甲酰酒石酸（DDBTA）（22mmol）加入到70ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅱ的DDBTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。同时收集拆分母液。干燥固体得式Ⅱ的DDBTA盐粗品8.0g，[α]_D²⁰=+58.9^。 （C=1.1 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDBTA盐6.5g。[α]_D²⁰=+61.5^。（C=1.0 MeOH）

6.5g式Ⅱ的DDBTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取式Ⅱ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅱ化合物3.9g（基于消旋体31.7%收率），[α]_D²⁰=+23.5^。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.9%。

上述拆分母液浓缩至干，所得固体以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g（主要含式Ⅲ，少量式Ⅱ化合物）。

7.0g（11.4mmol）部分拆分的式Ⅰ化合物、7.2g L-（-）-苯甲酰酒石酸（LDBTA）（0.022mol）加入到35ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅲ的LDBTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。干燥固体得式Ⅲ的LDBTA盐粗品8.8g, [α]_D²⁰=-56.5^。 （C=1.0 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDBTA盐7.0g。[α]_D²⁰=-61.0^。（C=1.0 MeOH）

7.0g式Ⅲ的LDBTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入180ml水，二氯甲烷提取式Ⅲ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅲ化合物4.1g（基于消旋体33.4%收率），[α]_D²⁰=-24.0^。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.8%。

实施例二

S-（+）-乐卡地平游离碱（式Ⅱ）和R-（-）-乐卡地平游离碱（式Ⅲ）的制备

12.3g（20mmol）消旋的式Ⅰ化合物、7.2g L-（-）-苯甲酰酒石酸（LDBTA）（22mmol）加入到70ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅲ的LDBTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。同时收集拆分母液。干燥固体得式Ⅲ的LDBTA盐粗品8.0g，[α]_D²⁰=-58.9^。 （C=1.1 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDBTA盐6.5g。[α]_D²⁰=-61.0^。（C=1.0 MeOH）

6.5g式Ⅲ的LDBTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取式Ⅲ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅲ化合物3.9g（基于消旋体31.7%收率），[α]_D²⁰=-23.7^。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.9%。

上述拆分母液浓缩至干，所得固体以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g（主要含式Ⅱ，少量式Ⅲ化合物）。

7.0g（11.4mmol）部分拆分的式Ⅰ化合物、7.2g D-（+）-苯甲酰酒石酸（DDBTA）（0.022mol）加入到35ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅱ的DDBTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。干燥固体得式Ⅱ的DDBTA盐粗品8.8g, [α]_D²⁰=+56.5^。 （C=1.0 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDBTA盐7.0g。[α]_D²⁰=+61.3^。（C=1.0 MeOH）

7.0g式Ⅱ的DDBTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入180ml水，二氯甲烷提取式Ⅱ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅱ化合物4.1g（基于消旋体33.4%收率），[α]_D²⁰=+24^。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.8%。

实施例三

S-（+）-乐卡地平游离碱（式Ⅱ）和R-（-）-乐卡地平游离碱（式Ⅲ）的制备

12.3g（20mmol）消旋的式Ⅰ化合物、7.2g D-（+）-二对甲苯甲酰酒石酸（DDTTA）（22mmol）加入到70ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅱ的DDTTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。同时收集拆分母液。干燥固体得式Ⅱ的DDTTA盐粗品8.0g，[α]_D²⁰=+58.9^。 （C=1.1 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDTTA盐6.5g。[α]_D²⁰=+65.5^。（C=1.0 MeOH）

6.5g式Ⅱ的DDTTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取式Ⅱ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅱ化合物3.9g（基于消旋体31.7%收率），[α]_D²⁰=+23.1^。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.7%。

上述拆分母液浓缩至干，所得固体以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g（主要含式Ⅲ，少量式Ⅱ化合物）。

7.0g（11.4mmol）部分拆分的式Ⅰ化合物、7.2g L-（-）-二对甲苯甲酰酒石酸（LDTTA）（0.022mol）加入到35ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅲ的LDTTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。干燥固体得式Ⅲ的LDTTA盐粗品8.8g, [α]_D²⁰=-56.5^。 （C=1.0 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDTTA盐7.0g。[α]_D²⁰=-65.0^。（C=1.0 MeOH）

7.0g式Ⅲ的LDTTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入180ml水，二氯甲烷提取式Ⅲ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅲ化合物4.1g（基于消旋体33.4%收率），[α]_D²⁰=-23.8.^。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.7%。

实施例四

S-（+）-乐卡地平游离碱（式Ⅱ）和R-（-）-乐卡地平游离碱（式Ⅲ）的制备

12.3g（20mmol）消旋的式Ⅰ化合物、7.2g L-（-）-二对甲苯甲酰酒石酸（LDTTA）（22mmol）加入到70ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅲ的LDTTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。同时收集拆分母液。干燥固体得式Ⅲ的LDTTA盐粗品8.0g，[α]_D²⁰=-58.9^。 （C=1.1 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDTTA盐6.5g。[α]_D²⁰=-66.1^。（C=1.0 MeOH）

6.5g式Ⅲ的LDTTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取式Ⅲ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅲ化合物3.9g（基于消旋体31.7%收率），[α]_D²⁰=-23.6^。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.7%。

上述拆分母液浓缩至干，所得固体以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入150ml水，二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g（主要含式Ⅱ，少量式Ⅲ化合物）。

7.0g（11.4mmol）部分拆分的式Ⅰ化合物、7.2g D-（+）-二对甲苯甲酰酒石酸（DDTTA）（0.022mol）加入到35ml丙酮中，加热到50℃左右溶解，趁热过滤，滤液缓慢降温至约5℃，放置24h，式Ⅱ的DDTTA盐析出，过滤，少量冷丙酮洗涤。干燥固体得式Ⅱ的DDTTA盐粗品8.8g, [α]_D²⁰=+56.5^。 （C=1.0 MeOH），丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDTTA盐7.0g。[α]_D²⁰=+61.0^。（C=1.0 MeOH）

7.0g式Ⅱ的DDTTA盐以25ml甲醇溶解，10%Na₂CO₃溶液调节PH约9，加入180ml水，二氯甲烷提取式Ⅱ化合物，二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得式Ⅱ化合物4.1g（基于消旋体33.4%收率），[α]_D²⁰=+24.0^。（C=1.0 MeOH），e.e%>99.7%。