氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法

摘要

本发明提供了一种合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的新方法，属于化学合成技术领域。该方法以氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，4-氨基吡啶，三氟甲磺酸酐，正丁基锂，双联频哪醇硼酸酯，三乙胺，二异丙胺，乙酸钾为原料，以二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环为溶剂，以[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为催化剂，通过三步反应，得到目标产品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，并经液相色谱、核磁谱图、质谱进行数据表征。本发明生产周期短，合成成本低，合成工艺安全可靠，后处理方法简单便捷；产品的收率高（为51～58%），产品纯度高（为98.2~99.6%）。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的新方法。

背景技术

氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯是一种重要的医药中间体，多种药物的母核中间体，并且在国内外很多医药中间体的合成中有广泛的应用，具有很大的市场。

《生物有机和医药化学通讯》（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）2008年 18期公开了一种氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，是以氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始原料，与苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺在六甲基二硅胺基锂作用下得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，再与双联频哪醇硼酸酯作用，得到氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，总收率达27.2%,，纯度≥98.1%。但该文献中采用的苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺为原料成本较高，给氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成增加了成本，并且收率较低。同时，该方法的后处理过程采用柱层析的方法，成本高，周期长。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术中存在的问题，提供一种合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的新方法。

本发明合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的方法，包括以下工艺步骤：

（1）氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺的合成

将4-氨基吡啶与三乙胺以1:3~1:5的摩尔比溶解在二氯甲烷中，于0~5℃缓慢加入4-氨基吡啶摩尔量2.2~3倍的三氟甲磺酸酐，室温搅拌1~2小时，冷却至0~5℃，溶液用水，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺，用正己烷重结晶得到纯品。

其中，二氯甲烷为干燥过的二氯甲烷，其用量为4-氨基吡啶质量的10~20倍。

（2）3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯的合成

将氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺溶于四氢呋喃中，在-60~-70℃，将该溶液加入到二异丙胺、氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和正丁基锂的四氢呋喃中，升温至室温，搅拌10~16h；再加入饱和氯化铵水溶液，搅拌10~30分钟，分层；有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯粗品；粗品溶于乙酸乙酯，并用硅胶过滤，蒸干，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯纯品。

二异丙胺的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1~1.5倍。

正丁基锂的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1~1.5倍。

氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺摩尔量的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1~1.5倍。上述溶剂四氢呋喃为干燥过的四氢呋喃。

（3）氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成

在氮气保护的环境中，将3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、双联频哪醇硼酸酯、乙酸钾、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯以1:（1~1.5）:（2~3）:（0.05~0.1）的摩尔比混合于二氧六环中，加热到80~100℃，搅拌10~16h；冷却至室温，用100~200目硅胶过滤，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到纯品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。

其具体合成路线如下：

下面通过核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱、熔点测定等方法对本发明合成的化合物进行表征。

1.   核磁共振氢谱数据如下：

H-NMR (400MHz, CDCl3): δ=6.492 (s, 1H), 3.968-3.981(d, 2H), 3.451-3.478(t, 2H), 2.248-2.261(t, 2H), 1.488(s, 9H), 1.291(s, 12H)。

其中化学位移δ=6.492 (s, 1H)是哌啶环双键上的氢，3.968-3.981(d, 2H)是哌啶环靠近双键的亚甲基氢，3.451-3.478(t, 2H)是哌啶环靠近N原子的亚甲基氢, 2.248-2.261(t, 2H) 是哌啶环靠近B原子的亚甲基氢，1.488(s, 9H)是Boc基团上叔丁基氢，1.291(s, 12H) 是硼酸酯上四个甲基氢。核磁共振氢谱测定结果确定为氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。

2. 质谱仪测定数据如下：

EI-MS (m/z, %) 310, 332。

该化合物分子量为309，谱图中出现310的峰，是化合物加氢离子峰，332的峰为化合物加钠离子峰。质谱测定结果确定为氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。

3、高效液相色谱：

纯度为98.2~99. 6%。

4、熔点分析：

熔点为100-102℃。

综合分析上述、核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱、熔点测定，表明本发明合成的最终产品为氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，并纯度合格。其结构式为：

产品收率为51～58%。

本发明合成方法与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明以氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，4-氨基吡啶，三氟甲磺酸酐，正丁基锂，双联频哪醇硼酸酯，三乙胺，二异丙胺，乙酸钾为原料，以二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环为溶剂，以[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为催化剂，通过三步反应，得到目标产品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。其工艺路线段短，，简化了合成工艺，缩短了生产周期，降低了合成成本。

2、本发明的后处理工艺采用过滤，重结晶等方法，操作方便，成本低。

3、本发明产品的收率高（为51～58%），产品纯度高（为98.2~99. 6%）。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的方法做进一步的说明。

实施例一

（1）氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺的合成

将4-氨基吡啶与三乙胺以1:3的摩尔比溶解在干燥过的二氯甲烷（用量为4-氨基吡啶质量的10倍）中，于0℃缓慢滴加入4-氨基吡啶摩尔量2.2倍的三氟甲磺酸酐，滴加时间为1小时，滴毕后室温搅拌1小时，冷却至0℃，溶液用水，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得粗品到氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺。粗品用正己烷重结晶得到纯品，收率80%。

（2）3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯的合成

将二异丙胺溶解在干燥过的四氢呋喃（四氢呋喃的用量为二异丙胺质量的10倍），在氮气保护的环境下，于-60℃缓慢滴加入正丁基锂（用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1.2倍），滴加时间为1小时。滴毕后在-60℃搅拌1小时。

将氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于干燥的四氢呋喃（用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的10倍），在-60℃，将该溶液缓慢滴加入到上述二异丙胺的四氢呋喃溶液中，滴加时间为1小时。滴毕在-60℃搅拌1小时。

将氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺溶于干燥的四氢呋喃（用量为氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺质量的10倍）。在-60℃，缓慢滴加入上述二异丙胺和氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮混合的四氢呋喃溶液中，滴加时间为1小时。滴毕后缓慢升至室温，搅拌10个小时。在室温下，缓慢加入饱和氯化铵水溶液（用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的10倍），搅拌10分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次（每次萃取乙酸乙酯的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的10倍），合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯粗品，粗品溶解于乙酸乙酯，并用硅胶过滤，蒸干，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯纯品，收率80%。

（3）氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成

在氮气保护的环境中，将3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、双联频哪醇硼酸酯、乙酸钾、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯以1:1:2: 0.05的摩尔比混合于二氧六环中，加热到80℃，搅拌10小时。冷却至室温，用硅胶过滤，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到纯品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，收率80%。

氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的总收率为53%，纯度为98.2%。

实施例二

（1）氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺的合成

将4-氨基吡啶与三乙胺以1:3.5的摩尔比溶解在干燥过的二氯甲烷（用量为4-氨基吡啶质量的10倍）中，于0℃缓慢滴加入4-氨基吡啶摩尔量2.5倍的三氟甲磺酸酐，滴加时间为2小时，滴毕后室温搅拌1小时；冷却至0℃左右，溶液用水，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得粗品到氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺，粗品氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺用正己烷重结晶得到纯品，收率85%。

（2）3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯的合成

将二异丙胺溶解在干燥过的四氢呋喃中（四氢呋喃的用量为二异丙胺质量的12倍）；在氮气保护的环境下，在-70℃缓慢滴加入正丁基锂（正丁基锂用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1.2倍），滴加时间为2小时；滴毕后在-60℃搅拌1小时。

将氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于干燥的四氢呋喃（四氢呋喃的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的10倍），在-60℃，将该溶液缓慢滴加入上述二异丙胺的干燥四氢呋喃溶液中，滴加时间为2小时。滴毕在-60℃搅拌1小时。

将氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺溶于干燥的四氢呋喃（四氢呋喃的用量为氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺质量的12倍），在-60℃缓慢滴加入上述二异丙胺和氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮混合的四氢呋喃溶液中（1小时内滴加完毕）。滴毕后缓慢升至室温，搅拌12个小时。在室温下，缓慢加入饱和氯化铵水溶液（饱和氯化铵水溶液的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的10倍），搅拌10分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次（每次萃取乙酸乙酯的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的10倍），合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯粗品，粗品溶解于乙酸乙酯，并用硅胶过滤，蒸干，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯纯品，收率82%。

（3）氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成

在氮气保护的环境中，将3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、双联频哪醇硼酸酯、乙酸钾、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯以1: 1: 2: 0.06的摩尔比混合与二氧六环中，加热到85℃，搅拌12小时。冷却至室温，用硅胶过滤，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到纯品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，收率82%。

氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的总收率为57%，纯度为98.9%。

实施例三

（1）氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺的合成

将4-氨基吡啶与三乙胺以1:4的摩尔比溶解在干燥过的二氯甲烷中（二氯甲烷的用量为4-氨基吡啶质量的13倍），于0℃左右缓慢滴加入4-氨基吡啶摩尔量2.2倍的三氟甲磺酸酐，滴加时间为1小时；滴毕后室温搅拌1小时，冷却至5℃，溶液用水，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得粗品到氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺，粗品氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺用正己烷重结晶得到纯品，收率81%。

（2）3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯的合成

将二异丙胺溶解在干燥过的四氢呋喃中（四氢呋喃的用量为二异丙胺质量的12倍），在氮气保护的环境下，在-65℃，缓慢滴加入正丁基锂（正丁基锂用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1.2倍，滴加时间为1.5小时）；滴毕后在-60℃搅拌1.5小时。

将氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于干燥的四氢呋喃（四氢呋喃的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的11倍），在-65℃，将该溶液缓慢滴加入上述二异丙胺的干燥四氢呋喃溶液中，滴加时间为1小时。滴毕在-60℃搅拌1小时。

将氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺溶于干燥的四氢呋喃中（四氢呋喃的用量为氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺质量的11倍），-60℃，将该溶液缓慢滴加入到上述二异丙胺和氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮混合的四氢呋喃溶液中，滴加时间为2小时。滴毕后缓慢升至室温，搅拌10个小时。在室温下，缓慢加入饱和氯化铵水溶液（饱和氯化铵水溶液的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的11倍），搅拌10分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次（每次萃取乙酸乙酯的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的10倍），合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯粗品，粗品溶解于乙酸乙酯，并用硅胶过滤，蒸干，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯纯品，收率85%。

（3）氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成

在氮气保护的环境中，将3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、双联频哪醇硼酸酯、乙酸钾、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯以1:1.2: 2: 0.08的摩尔比混合于二氧六环中，加热到90℃，搅拌16小时。冷却至室温，用硅胶过滤，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到纯品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，收率85%。

氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的总收率为58%，纯度为98.6%。

实施例四

（1）氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺的合成

将4-氨基吡啶与三乙胺以1:5的摩尔比溶解在干燥过的二氯甲烷中（二氯甲烷的用量为4-氨基吡啶质量的20倍），于0℃缓慢滴加入4-氨基吡啶摩尔量2.5倍的三氟甲磺酸酐，滴加时间为2小时；滴毕后室温搅拌2小时，冷却至0℃，溶液用水，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得粗品到氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺，粗品用正己烷重结晶得到纯品，收率82%。

（2）3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯的合成

将二异丙胺溶解在干燥过的四氢呋喃中（四氢呋喃的用量为二异丙胺质量的13倍），在氮气保护的环境下，在-60℃，缓慢滴加入正丁基锂（正丁基锂用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1.4倍，滴加时间为2小时）；滴毕后在-70℃搅拌1小时。

将氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于干燥的四氢呋喃中（四氢呋喃的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的10倍），在-70℃，将该溶液缓慢滴加到上述二异丙胺的四氢呋喃溶液中，滴加时间为1小时。滴毕在-70℃搅拌1小时。

将氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺溶于干燥的四氢呋喃中（四氢呋喃的用量为氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺质量的10倍），在-70℃将该溶液缓慢滴加入上述二异丙胺和氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮混合的四氢呋喃溶液中，滴加时间为1小时。滴毕后缓慢升至室温，搅拌10个小时。在室温下，缓慢加入饱和氯化铵水溶液（饱和氯化铵水溶液的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的12倍，搅拌15分钟），分层，水层用乙酸乙酯萃取三次（每次萃取乙酸乙酯的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的12倍），合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯粗品，粗品溶解于乙酸乙酯，并用硅胶过滤，蒸干，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯纯品，收率85%。

（3）氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成

在氮气保护的环境中，将3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、双联频哪醇硼酸酯、乙酸钾、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯以1: 1: 2: 0.09的摩尔比混合于二氧六环中，加热到90℃，搅拌15小时。冷却至室温，用硅胶过滤，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到纯品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，收率82%。

氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的总收率为57%，纯度为99.1%。

实施例五

（1）氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺的合成

将4-氨基吡啶与三乙胺以1:5的摩尔比溶解在干燥过的二氯甲烷中（二氯甲烷的用量为4-氨基吡啶质量的20倍），于5℃缓慢滴加入4-氨基吡啶摩尔量3倍的三氟甲磺酸酐，滴加时间为2小时，滴毕后室温搅拌2小时，冷却至5℃，溶液用水，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得粗品到氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺，粗品氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺用正己烷重结晶得到纯品，收率82%。

（2）3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯的合成

将二异丙胺溶解在干燥过的四氢呋喃中（四氢呋喃的用量为二异丙胺质量的15倍），在氮气保护的环境下，在-70℃缓慢滴加入正丁基锂（正丁基锂用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1.5倍，滴加时间为2小时）；滴毕后在-70℃搅拌2小时。

将氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于干燥的四氢呋喃（四氢呋喃的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的15倍）中，在-70℃，将该溶液缓慢滴加到上述二异丙胺的四氢呋喃溶液中，滴加时间为2小时。滴毕在-70℃搅拌2小时。

将氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺溶于干燥的四氢呋喃中（四氢呋喃的用量为氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺质量的15倍），在-70℃，缓慢滴加到上述二异丙胺和氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮混合的四氢呋喃溶液中，滴加时间为2小时。滴毕后缓慢升至室温，搅拌16个小时。在室温下，缓慢加入饱和氯化铵水溶液（饱和氯化铵水溶液的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的15倍，搅拌30分钟），分层，水层用乙酸乙酯萃取三次（每次萃取乙酸乙酯的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮质量的15倍），合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯粗品，粗品溶解于乙酸乙酯，并用硅胶过滤，蒸干，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯纯品，收率82%。

（3）氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成

在氮气保护的环境中，将3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、双联频哪醇硼酸酯、乙酸钾、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯以1: 1.5: 3: 0.1的摩尔比混合于二氧六环中，加热到100℃，搅拌16小时。冷却至室温，用硅胶过滤，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到纯品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。

氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的总收率为55%，纯度为99.6%。