一种水相体系中以氨水为氨源制备芳香伯胺的方法

摘要

本发明提供了一种水相体系中以氨水为氨源制备芳香伯胺的方法，以芳香卤代物和氨水为原料，以水为溶剂，于室温或普通油浴加热条件下，以碱金属或碱土金属的碳酸盐、氟化物、磷酸盐以及氢氧化物为碱，通过添加表面活性剂，以铜催化剂、草酰肼和酮构成的三元催化体系催化反应。本发明具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济且环境友好等特点。反应条件灵活，可以根据实际需要相应的选择室温或加热的方式。此外，以水作为反应溶剂，有效的改善了反应的环境友好性，更加顺应于绿色化学发展的要求。尤其是底物适用范围广，在天然产物、药物及农药的制备方面具有广阔的应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其涉及水相体系中铜催化的芳香卤代物和氨水反应制备芳香伯胺的方法。

技术背景

芳香伯胺是一种重要的有机合成成中间体，也是农用化学品、染料、医药和其他一些化工材料制造过程中的重要中间体，广泛应用于农药、医药和材料科学中((a)K.Weissermel，H.J.Arpe，Industry Organic Chemistry，Wiley-VCH，Weinheim，1997；(b)S.A.Lawrence，Amines：Synthesis Properties，and Application，Cambridge University Press，Cambridge，2004.)。因此，如何更方便、快捷的制备芳香伯胺类化合物引起了人们广泛的重视。目前，国内外工业上主要采用硝基芳烃催化加氢的方法制备芳香伯胺(US 3136818、EP 0696573)。也有专利公开了由苯和氨气在一种可还原金属氧化物作用下制备苯胺的方法(US 3919155、US 4031106)。由于这些方法普遍需要高温、高压的剧烈反应条件，因此存在设备要求高、操作不便等问题，并且高温高压条件限制了部分官能团的耐受性。中国专利CN 1555921A公开了过渡金属催化的，以氨水为胺化剂，以过氧化氢为氧化剂在常压和较低温度下由苯制备苯胺的方法，但苯的转化率不够理想。中国专利CN 1807397公开了以可溶性钒盐为催化剂，在较温和条件下，使以苯和盐酸羟胺在醋酸介质中一步合成苯胺的方法，反应过程易于操作、成本低，但苯胺的收率仍较低。

氨水是一种价廉易得的氮源(D.M.Roundhill，Chem.Rev.1992，92，1.)。利用芳香卤代物和氨水反应可直接合成得到芳香伯胺类化合物。近年来，已有大量文献或专利报道了钯或铜催化的芳香碳-氮偶联反应的研究成果((a)Ley，S.V.；Thomas，A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400；(b)D.S.Surry，S.L.Buchwald，Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，6338；(c)J.P.Corbet，Chem.Rev.，2006，106，2651；(d)J.F.Hartwig，Synlett，2006，1283.)，但由于在芳香卤代物与氨水的C-N偶联反应过程中，反应生成的芳香伯胺会与氨水形成竞争，可能导致大量的二级胺甚至三级胺类副产物的生成，从而降低芳香伯胺的产率，因此，对于通过芳香卤代物与氨水的反应制备芳香伯胺的方法的研究，还存在着巨大的挑战((a)F.Lang，D.Zewge，I.N.Houpis，R.P.Volante，Tetrahedron Letter.2001，42，3251；(b)M.C.Willis，Angew.Chem.Int.Fd.2007，46，3402.)。近年来，通过添加合适的配体化合物，采用过渡金属催化的卤代芳烃和氨水的偶联反应取得了一定的进展。

目前，越来越多的文献报道了铜催化的由芳香卤代物制备芳香伯胺的方法((a)X.F.Wu，C.Darcel，Eur.J.Org.Chem.2009，4753；(b)N.Xia，M.Taillefer，Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，337；(c)H.Wu，C.Wolf，Chem.Commun.2009，3035；(d)D.Wang，Q.Cai，K.Ding，Adv.Synth.Catal.2009，351，1722；(e)C.T.Yang，Y.Fu，Y.B.Huang，J.Yi，Q.X.Guo，L.Liu，Angew.Chem.2009，121，7534，Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，7398；(f)L.Jiang，X，Lu，H.Zhang，Y.Jiang，D.Ma，J.Org.Chem.2009，74，4546)。但这些反应通常是在有机溶剂中进行的，并且所采用的配体多数结构复杂，价格较高，难以得到。随着人类环保意识的日益提高，以及绿色化学概念的提出，如何减少乃至消除化学工业中排放的有害物质的已成为人类日益关注且亟待解决的问题。

与有机溶剂相比，水具有价廉、安全、环境友好等特点。所以以水作为反应介质应用于有机合成中，是最有希望实现工业化的绿色合成方法之一。水相有机合成反应已经成为当前绿色化学研究的重要领域，水相体系中金属或有机小分子催化的有机反应也已取得了一定的研究进展((a)D.Dallinger，C.O.Kappe，Chem.Rev.2007，107，2563；(b)M.Carril，R.SanMartin，E.Domínguez，Chem.Soc.Rev.2008，37，639；(c)X.Zhu，L.Su，Y.wan，et al.，Eur.J.Org.Chem.2009，635；(d)J.Xie，X.Zhu，Y.Wan，et al.，Eur.J.Org.Chem.2010，3219.)。水相体系中铜催化的芳香卤代物与氨水的偶联反应的报道还相对较少，Zhou等人报道了一种铜配合物催化的水相中的卤代芳烃与氨水的偶联方法(Z.Wu，Z.Jiang，X.Zhou，et at.，Eur.J.Org.Chem.2010，1854.)，但反应温度相对较高、时间较长。Wan等人报道了以N²，N²’-二异丙基草酰肼为配体的铜催化的卤代芳烃与氨水的偶联方法(F.Meng，X.Zhu，Y.Wan，et al.，Eur.J.Org.Chem.2010，6149.)，但在较低温度时反应时间较长，并且存在着一定的底物局限性。

本发明是在国家自然科学基金(20802095，20872182)资助下，为提供一种经济、温和、环境友好的芳香伯胺的制备方法而进行的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简便、反应条件温和、底物适用范围广、环境友好、过程经济的芳香伯胺的合成方法。

本发明是一种水相体系中以氨水为氨源制备芳香伯胺的方法，以芳香卤代物和氨水为原料，以水作为溶剂，在室温或普通加热条件下，以碱金属或碱土金属的碳酸盐、氟化物、磷酸盐及氢氧化物为碱，并添加表面活性剂，其特征在于以各种铜催化剂、草酰肼和酮构成的三元催化体系催化芳香卤代物或含氮杂环类卤代物和氨水反应形成伯胺。

本发明中所涉及到的反应可以采用以下反应式表示：

式中，X-选自碘或溴；

Ar选自2-或3-或4-位带有取代基的芳香环，或带有二取代或多取代基的芳香环；芳香环包括苯环、萘环和吡啶环，吡啶环的X-取代位置可以在2-或3-位；取代基可以是氢、硝基、乙酰基、烷基、烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基等但不仅仅局限于这些取代基；

本发明的具体反应过程是：将铜催化剂、草酰肼、酮、芳基卤代物、碱、表面活性剂、氨水以及水依次加入反应管，密封，采用普通热浴加热或直接室温反应的方式搅拌反应；反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到芳香伯胺产物。

下面对本发明方法进一步详细说明：

(1)反应溶剂是廉价易得的水，且环境友好；

(2)反应可以在室温下进行，反应时间为6-96h，优选为12-72h；反应还可以采用普通热浴加热的方法，反应温度为50-140℃，优选为60-120℃，反应时间为5-180min，优选为5-120min；

(3)反应物芳香卤代物可以是取代或非取代的，芳香卤代物与氨水的摩尔比优选为1∶2至1∶8；

(4)所使用的铜催化剂可以是金属铜、铜的氧化物以及各种一价或二价的铜盐，如：硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、醋酸铜、氯化亚铜、碘化亚铜等，催化剂与底物芳基卤代物的摩尔比优选为1∶40至1∶2；

(5)所使用的配体是草酰肼和酮的双配体，酮可以是链状单酮、环状单酮、链状二酮、环状二酮、芳香酮，如：丙酮、丁酮、甲基异丙基甲酮、2-己酮、2，5-己二酮、2，3-丁二酮、环戊酮、环己酮等，所使用配体草酰肼和酮的摩尔比优选为1∶1至1∶6；酰肼和催化剂的摩尔比优选为2∶1至20∶1；

(6)所用的碱可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、氟化物、硼酸盐以及氢氧化物或在水中能转化为相应化合物的化合物；碱与底物芳香卤代物的摩尔比优选为1.5∶1至3∶1；

(7)所使用的表面活性剂可以是季铵盐类、季膦盐类、十二烷基磺酸盐类、PEG类等，但又不仅仅局限于这些表面活性剂；表面活性剂与底物芳基卤代物的摩尔比优选为1∶20至1∶2。

本发明方法操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离纯化、产率高、过程经济且环境友好。由于反应条件比较灵活，所以可以根据实际的需要，来相应的选择反应条件，可采用室温条件下反应(节约能源、适应于对热不稳定的底物，但反应的时间相对较长)或采用热浴加热的方法(可显著缩短反应的时间)。其次，该方法中所采用的催化剂和配体均为商业可得，无需合成，且价廉、稳定、易于得到。此外，此反应以水作为溶剂，与文献中报道的同类型反应相比，有效的改善了反应的环境友好性，更加符合绿色化学发展的要求，尤其是其底物适用范围广，在天然产物、药物及农药制备方面具有广阔的前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明内容做进一步说明。

实施例1：对甲氧基苯胺的合成

将4mg(0.025mmol)CuO，24mg(0.2mmol)草酰肼，57mg(0.5mmol)2，5-己二酮，187mg(1.0mmol)对甲氧基溴苯，840mg(6.0mmol)氨水，112mg(2.0mmol)KOH，81mg(0.25mmol)TBAB，1ml水加入10ml反应管中，室温条件下搅拌72h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，再分别用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去除溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得到对甲氧基苯胺107mg，收率87％。

ESI-MS：m/z＝124[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.24(br s，2H)。

实施例2：对硝基苯胺的合成

将63mg(0.25mmol)CuSO₄·5H₂O，59mg(0.5mmol)草酰肼，200mg(2.0mmol)2-己酮，202mg(1.0mmol)对硝基溴苯，560mg(4.0mmol)氨水，168mg(3.0mmol)KOH，32.2mg(0.1mmol)TBAB，1ml H₂O加入10ml反应管中，普通油浴加热90℃下搅拌反应30min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，再分别用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]，得到对硝基苯胺112mg，收率81％。

ESI-MS：m/z＝139[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.90(d，J＝9.2Hz，2H)，6.67(s，2H)，6.56(d，J＝9.2Hz，2H)。

实施例3：对氯苯胺的合成

将19mg(0.1mmol)CuI，59mg(0.5mmol)草酰肼，57mg(0.5mmol)2，5-己二酮，192mg(1.0mmol)对氯溴苯，1.6g(10.0mmol)氨水，56mg(1.0mmol)KOH，PEG400(0.2ml)，2.0ml H₂O加入10ml反应管中，普通油浴加热120℃条件下搅拌反应5min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得到对氯苯胺104mg，收率82％。

ESI-MS：m/z＝128[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，3.68(br s，2H)。

实施例4：对乙酰基苯胺的合成

将3.2mg(0.05mmol)Cu，35mg(0.3mmol)草酰肼，100mg(1.0mmol)环己酮，246mg(1.0mmol)对乙酰基碘苯，560mg(4.0mmol)氨水，424mg(2.0mmol)K₃PO₄，136mg(0.5mmol)SDS-Na，2ml H₂O加入10ml反应管中，普通油浴加热60℃下搅拌反应60min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，再分别用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]，得到对乙酰基苯胺81mg，收率60％。

ESI-MS：m/z＝136[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，4.09(br s，2H)，2.47(s，3H)。

实施例5：对三氟甲基苯胺的合成

将2mg(0.025mmol)CuO，30mg(0.25mmol)草酰肼，87mg(1.5mmol)丙酮，113mg(0.5mmol)对三氟甲基溴苯，700mg(5.0mmol)氨水，272mg(1.0mmol)Cs₂CO₃，8.05mg(0.025mmol)TBAB，1.5ml H₂O加入10ml反应管中，普通油浴加热100℃条件下反应20min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得到对三氟甲基苯胺103mg，收率64％。

ESI-MS：m/z＝162[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，6.64(d，J＝8.3Hz，2H)，3.90(br s，2H)。

实施例6：间甲氧基苯胺的合成

将14mg(0.1mmol)Cu₂O，30mg(0.25mmol)草酰肼，108mg(1.5mmol)丁酮，187mg(1.0mmol)间甲氧基溴苯，560mg(4.0mmol)氨水，207mg(1.5mmol)K₂CO₃，70mg(0.25mmol)TBAC，1ml H₂O加入10ml反应管中，室温下搅拌反应72h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得到间甲氧基苯胺114mg，收率93％。

ESI-MS：m/z＝124[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.26(m，3H)，3.73(s，3H)，3.45(br s，2H)。

实施例7：间氯苯胺的合成

将4mg(0.05mmol)CuO，24mg(0.2mmol)草酰肼，58.8mg(0.6mmol)环己酮，238mg(1.0mmol)间氯碘苯，1.12g(8.0mmol)氨水，112mg(2.0mmol)KOH，32mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml H₂O加入8ml反应管中，室温条件下搅拌反应24h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得到间氯苯胺108mg，收率85％。

ESI-MS：m/z＝128[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.01(t，J＝7.9Hz，1H)，6.70-6.62(m，2H)，6.51-6.48(m，1H)，3.68(br s，2H)。

实施例8：邻甲氧基苯胺的合成

将19mg(0.1mmol)CuI，24mg(0.2mmol)草酰肼，86.4mg(1.2mmol)丁酮，234mg(1.0mmol)邻甲氧基碘苯，1.60g(10.0mmol)氨水(比例超出权利要求书范围)，112mg(2.0mmol)KOH，140mg(0.5mmol)TBAC，1.0ml H₂O加入10ml反应管中，普通油浴加热在120℃条件下搅拌反应120min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得到邻甲氧基苯胺103mg，收率84％。

ESI-MS：m/z＝124[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.78(m，4H)，3.87(s，3H)，3.80(br s，2H)。

实施例9：苯胺的合成

将4mg(0.05mmol)CuO，59mg(0.5mmol)草酰肼，86mg(1.0mmol)甲基异丙基甲酮，204mg(1.0mmol)碘苯，980mg(7.0mmol)氨水，138mg(1.0mmol)K₂CO₃，57mg(0.25mmol)TEBAC，1.0ml H₂O加入10ml反应管中，室温下搅拌反应36h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得到苯胺79mg，收率85％。

ESI-MS：m/z＝94[M+H]^+ 1H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.18-7.09(m，2H)，6.74-6.71(m，lH)，6.69-6.62(m，2H)，3.46(br s，2H)。

实施例10：3，5-二甲基苯胺的合成

将5mg(0.025mmol)CuI，36mg(0.3mmol)草酰肼，84mg(1.0mmol)环戊酮，232mg(1.0mmol)3，5-二甲基碘苯，840mg(6.0mmol)氨水，276mg(2.0mmol)K₂CO₃，255mg(0.5mmol)正十六烷基三正丁基溴化膦，1.0ml H₂O加入10ml反应管中，室温下搅拌反应54h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得到3，5-二甲基苯胺97mg，收率80％。

ESI-MS：m/z＝122[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.41(s，1H)，6.32(s，2H)，3.37(br s，2H)，2.22(s，6H)。

实施例11：间胺基吡啶的合成

将13mg(0.05mmol)CuSO₄·5H₂O，59mg(0.5mmol)草酰肼，168mg(2.0mmol)环戊酮，158mg(1.0mmol)间溴吡啶，560mg(4.0mmol)氨水，276mg(2.0mmol)K₂CO₃，70mg(0.3mmol)TEBAC，1.0ml H₂O加入10ml反应管中，室温下搅拌反应48h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(5∶1)]，得到间氨基吡啶81mg，收率86％。

ESI-MS：m/z＝95[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.07-7.96(m，2H)，7.05-6.93(m，2H)，3.49(br s，2H)。

实施例12：1-萘胺的合成

将24.16mg(0.1mmol)CuNO₃·3H₂O，236mg(2mmol)草酰肼，673mg(6.0mmol)1，4-环己二酮，207mg(1.0mmol)1-溴萘，280mg(2.0mmol)氨水，489mg(1.5mmol)Cs₂CO₃，PEG800(5ml)，1.0ml H₂O加入10ml反应管中，普通油浴加热60℃条件下搅拌反应100分钟。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]，得到1-萘胺100mg，收率70％。

ESI-MS：m/z＝144[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.08(d，1H)，7.74(d，1H)，7.42(m，2H)，7.23(t，1H)，7.09(d，1H)，6.70(d，1H)，5.68(s，2H)。

实施例13：4-联苯胺的合成

将32mg(0.5mmol)Cu，118mg(1mmol)草酰肼，241mg(2.0mmol)苯乙酮，233mg(1.0mmol)4-溴联苯，420mg(3.0mmol)氨水，637mg(3mmol)K₃PO₄，14mg(0.05mml)TBAC，1.0ml H₂O加入10ml反应管中，室温条件下搅拌反应12h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]，得到4-联苯胺139mg，收率82％。

ESI-MS：m/z＝170[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.62-7.50(m，1H)，7.47-7.35(m，2H)，7.33-7.21(m，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，3.73(s，1H)。