用于包括灌注成像在内的应用的造影剂

摘要

本发明部分涉及使中枢神经系统或癌症成像的化合物和方法，其包括将包含结合MC-1的化合物和成像部分的造影剂给予对象并采用诊断成像扫描该对象。

说明书

相关申请

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2008年2月29日提交的共同待批美国临时申请序列号61/067,593的优先权，其内容通过引用纳入本文。

发明领域

本发明涉及包含成像部分的化合物和它们在成像和/或诊断对象的某些疾病中的应用。

发明背景

线粒体是遍布大多数真核细胞细胞质的膜封闭细胞器。在需要更多能量以发挥功能的组织中线粒体水平升高。此类组织的例子包括脑、中枢神经系统和癌症组织。

复合物1(“MC-1”)是46个不同亚基的膜结合蛋白复合物。该酶复合物是构成哺乳动物线粒体呼吸链的三种能量转移复合物之一。该NADH-泛醌氧化还原酶是通过该呼吸链，最终导致氧还原成水的大多数电子进入点(Q.Rev.Biophys.1992，25，253-324)。

MC-1的已知抑制剂包括鱼藤素、杀粉蝶菌素A、ubicidin-3、罗林素(rolliniastatin)-1、罗林素-2(布拉他辛(bullatacin))、辣椒碱、哒螨灵(pyridaben)、唑螨酯(fenpyroximate)、阿密妥、MPP+、喹啉类和喹诺酮类(BBA 1998，1364，222-235)。

以前的工作显示可利用¹⁸F-氟去氧葡萄糖(FDG)使对象的癌症成像。例如，组织对能量的需求升高可优先将¹⁸F-氟去氧葡萄糖保留在癌细胞中。然而，由于¹⁸F-氟去氧葡萄糖摄取的机制，在使用FDG时不是所有癌症是“PET活性的”

发明概述

本发明涉及以下认识，即妨碍线粒体的正常功能可有利于在线粒体中以及由此在富含线粒体的组织中浓缩某些化合物。可用至少一个成像部分标记本文所述的此类化合物，从而可测定线粒体累积，藉此为脑和癌症成像提供有价值诊断标记。就本说明书而言，当成像部分与某化合物连接(例如，结合)时，称该化合物为“标记的”。

在一些实施方式中，本发明提供使脑(例如，脑组织)、中枢神经系统或癌症的至少一部分成像的方法，其包括给予对象包含成像部分和与该成像部分结合的化合物的造影剂，所述化合物选自哒螨灵、喹螨醚(fenazaquin)、哒螨灵类似物、嘧螨醚(pyridimifen)类似物、吡螨胺(tebufenpyrad)类似物和喹螨醚类似物；并采用诊断成像扫描该对象以产生脑、中枢神经系统(CNS)或癌症(例如，非-CNS癌症)的至少一部分的图像。可利用该图像诊断对象，或测定疾病阶段。

在一些实施方式中，本发明提供包含成像部分和与该成像部分结合的化合物的造影剂，所述化合物选自哒螨灵、喹螨醚、哒螨灵类似物、嘧螨醚类似物、吡螨胺类似物和喹螨醚类似物。在一些实施方式中，本发明提供包含成像部分和与该成像部分的化合物结合的造影剂，所述化合物选自哒螨灵、喹螨醚、哒螨灵类似物和喹螨醚类似物。在一些实施方式中，所述成像部分是用于核医学成像的放射性同位素。

在一些实施方式中，用于核医学成像的放射性同位素是¹¹C、¹³N、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I。在一组实施方式中，所述成像部分是¹⁸F。

在一些实施方式中，所述造影剂包含成像部分和与该成像部分结合的化合物，所述化合物选自哒螨灵、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、嘧螨醚类似物、吡螨胺类似物和喹螨醚类似物，其中所述造影剂具有如式(I)所示的结构：

式中：

G是

m是0或1；

和各自独立表示单键或双键；

R²⁷、R³⁰、R³¹、R³²、R³³和R³⁴独立选自：氢、任选取代的烷基和成像部分；

R²⁸存在时，其选自氢和任选取代的烷基，条件是当是双键时，R²⁸不存在；

当R²⁹存在时，其是任选取代的烷基，条件是当是双键时，R²⁹不存在；

P是其中R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸和R³⁹独立选自：氢、任选取代的烷基和成像部分；

当P’存在时，其是氢，条件是当是双键时，P’不存在；

或者，P和P’一起形成氧代基团；

Q是卤素或卤代烷基；

J选自：N(R²⁷)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH₂CH₂O、键和C(＝O)N(R²⁷)；

当K和L存在时，二者独立选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基(alkyloxy)、芳基、烷基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代；

M选自氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、烷基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代，或者

L和M与和它们相连的原子一起形成任选取代的环；

n是0、1、2或3；

R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶独立选自：氢、任选取代的烷基和成像部分，它们各自被任选取代；和

Y选自：键、碳和氧；条件是当Y是键时，K和L不存在并且M选自各自任选被取代的芳基和杂芳基；以及条件是当Y是氧时，K和L不存在并且M选自：氢、烷氧基烷基、芳基、烷基和杂芳基，它们各自被任选取代，

其中至少一个成像部分存在于式(I)中。

在一组实施方式中，当K和L存在时，二者独立选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自任选被取代。在一组实施方式中，M选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自任选被取代。在一组实施方式中，L和M与和它们相连的原子一起形成任选取代的3-或4-元碳环。

在一组实施方式中，J选自N(R²⁷)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH₂CH₂O、键、和C(＝O)N(R²⁷)，条件是当J是C(＝O)O时，J的碳原子与G连接并且J的氧原子与R²¹和R²²取代的碳连接；当J是NHCH₂CH₂O时，J的氮原子与G连接并且J的氧原子与R²¹和R²²取代的碳连接；以及，当J是C(＝O)N(R²⁷)时，J的碳原子与G连接并且J的氮原子与R²¹和R²²取代的碳连接。

在一组实施方式中，R²⁹是C₁-C₆烷基。例如，C₁-C₆烷基可以是叔丁基。

在一组实施方式中，R²⁸是C₁-C₆烷基。例如，C₁-C₆烷基可以是甲基。

在任何前述实施方式中，任何基团可被成像部分任选取代。在一些实施方式中，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或杂芳基。在一组实施方式中，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基。

在一组实施方式中，M是被成像部分任选取代的烷氧基烷基。

在一些实施方式中，所述造影剂包含成像部分和与该成像部分结合的化合物，所述化合物选自：鱼藤素、哒螨灵、嘧螨醚、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、嘧螨醚类似物、吡螨胺类似物和喹螨醚类似物，其中所述造影剂具有式(II)所示结构，

式中：

J选自N(R²⁷)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH₂CH₂O、键或C(＝O)N(R²⁷)；

当K和L存在时，二者独立选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、烷基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代；

M选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、烷基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代，或

L和M与和它们相连的原子一起形成任选取代的环；

Q是卤素或卤代烷基；

n是0、1、2或3；

R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷独立选自：氢、任选取代的烷基和成像部分；

R²⁹是任选取代的烷基；和

Y选自：键、碳和氧；条件是当Y是键时，K和L不存在并且M选自各自任选取代的芳基和杂芳基；和条件是当Y是氧时，K和L不存在并且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、烷基和杂芳基，它们各自被任选取代，

其中至少一个成像部分存在于式(II)中。

在一组实施方式中，当K和L存在时，二者独立选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自任选被取代。在一组实施方式中，M选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自任选被取代。在一组实施方式中，L和M与和它们相连的原子一起形成任选取代的3-或4-元碳环。

在一组实施方式中，J选自：N(R²⁷)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH₂CH₂O、键和C(＝O)N(R²⁷)，条件是当J是C(＝O)O时，J的碳原子与G连接并且J的氧原子与R²¹和R²²取代的碳连接；当J是NHCH₂CH₂O时，J的氮原子与G连接并且J的氧原子与R²¹和R²²取代的碳连接；以及当J是C(＝O)N(R²⁷)时，J的碳原子与G连接并且J的氮原子与R²¹和R²²取代的碳连接。

在一组实施方式中，J是O并且R²⁹是C₁-C₆烷基。例如，C₁-C₆烷基可以是叔丁基。

在前述任一实施方式中，任何基团可被成像部分任选取代。在一些实施方式中，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或杂芳基。在一组实施方式中，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基。

在一组实施方式中，M是被成像部分任选取代的烷氧基烷基。

在一组实施方式中，所述造影剂选自下组：

在具体的实施方式中，所述造影剂是

在一些实施方式中，所述造影剂包含成像部分和与该成像部分结合的化合物，所述化合物选自鱼藤素、哒螨灵、嘧螨醚、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、嘧螨醚类似物、吡螨胺类似物和喹螨醚类似物，其中所述造影剂具有式(III)所示结构，

式中：

J选自：N(R²⁷)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH₂CH₂O、键和C(＝O)N(R²⁷)；

K选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、烷基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代；

当L存在时，其选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、烷基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代；

当M存在时，其选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、烷基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代，或者

L和M与和它们相连的原子一起形成任选取代的环。

T和U独立选自：氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、卤素和成像部分，它们各自被任选取代，或者T和U与和它们相连的原子一起形成任选取代的含有0-2个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元芳族或非芳族环，其中所述环被1、2或3个取代基任选取代，所述取代基独立选自任选取代的烷基和成像部分；

n是0、1、2或3；和

R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R³⁴独立选自：氢、任选取代的烷基和成像部分；和

Y选自：键、碳和氧，条件是当Y是键时，K和L不存在并且M选自各自任选取代的芳基和杂芳基；以及条件是当Y是氧时，K和L不存在并且M选自：氢、烷氧基烷基、芳基、烷基和杂芳基，它们各自被任选取代，

其中至少一个成像部分存在于式(III)中。

在一组实施方式中，当K和L存在时，二者独立选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代。在一组实施方式中，M选自：氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代。在一组实施方式中，L和M与和它们相连的原子一起形成任选取代的3-或4-元碳环。

在一组实施方式中，J选自：N(R²⁷)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH₂CH₂O、键和C(＝O)N(R²⁷)，条件是当J是C(＝O)O时，J的碳原子与G连接并且J的氧原子与R²¹和R²²取代的碳连接；当J是NHCH₂CH₂O时，J的氮原子与G连接并且J的氧原子与R²¹和R²²取代的碳连接；并且当J是C(＝O)N(R²⁷)时，J的碳原子与G连接并且J的氮原子与R²¹和R²²取代的碳连接。

在一组实施方式中，J是O。

在前述任一实施方式中，任何基团可被成像部分任选取代。在一些实施方式中，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或杂芳基。在一组实施方式中，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基。

在一组实施方式中，M是被成像部分任选取代的烷氧基烷基。

在一些实施方式中，所述造影剂选自下组：

在前述任一方面和实施方式中，烷基可以是任选取代的C_1-20烷基、C_1-10烷基或C_1-6烷基。在一些实施方式中，所述烷基是任选取代的C_1-6烷基。在一些实施方式中，所述烷基是被成像部分任选取代的C_1-6烷基。

在前述任一方面和实施方式中，可以在有药学上可接受的盐存在下提供所述造影剂，如本文公开的。

在前述任一方面和实施方式中，可以在有抗衡离子存在下或在没有抗衡离子存在下(例如，作为游离碱)提供造影剂。

在一些实施方式中，本发明提供方法以合成根据本文所述方法的任何前述造影剂。在一些实施方式中，该方法可包括使化合物与成像部分前体反应以形成造影剂。在另一实施方式中，该方法可包括使中间体分子反应以产生本发明造影剂。在一些实施方式中，该方法还可包括分离和/或纯化中间体分子和/或造影剂。该方法也可包括表征中间体分子和/或造影剂。

在一些实施方式中，本发明还提供用于以下的方法：医学成像；成像的静脉内应用；使对象的脑、中枢神经系统或癌症的至少一部分成像；输注或注射；将显像剂递送给脑或肿瘤；在身体区域或结构(例如，脑、CNS、肿瘤)中的成像灌注；测定对象或对象一部分中的线粒体水平和/或线粒体密度；诊断对象的疾病，包括诊断疾病的发作、进展和/或消退；测定对象的疾病阶段；使本发明造影剂通过对象的血脑屏障；监测本发明造影剂在对象脑中的累积；或治疗肿瘤，例如实体瘤。在一些实施方式中，本发明方法可用于评估治疗效力，例如可在病症治疗影响对象脑、CNS或癌症之前、期间和/或之后利用本发明造影剂目测观察脑、CNS或癌症。该方法可包括将本文所述造影剂给予对象。在一些实施方式中，该方法包括使本发明造影剂通过对象的血脑屏障。在一些实施方式中，该方法包括监测对象脑中本发明造影剂的累积。说明书中公开的所有特征可与所述方法联用。

在一些实施方式中，本发明提供用于以下领域的药物组合物：医学成像；成像的静脉内应用；使对象的脑、中枢神经系统或癌症的至少一部分成像；输注或注射；将显像剂递送给脑或肿瘤；在身体区域或结构(例如，脑、CNS、肿瘤)中的成像灌注；测定对象或对象一部分中的线粒体水平和/或线粒体密度；诊断对象的疾病，包括诊断疾病的发作、进展和/或消退；测定对象的疾病阶段；使本发明造影剂通过对象的血脑屏障；监测本发明造影剂在对象脑中的累积；或治疗肿瘤，例如实体瘤。在一些实施方式，该药物组合物包含如本文所述的造影剂，和一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂。说明书公开的所有特征可与此类药物组合物联用。

在一些实施方式中，本发明涉及本文所述任何造影剂在制备用于以下领域的药物中的应用：医学成像；成像的静脉内应用；使对象的脑、中枢神经系统或癌症的至少一部分成像；输注或注射；将显像剂递送给脑或肿瘤；在身体区域或结构(例如，脑、CNS、肿瘤)中的成像灌注；测定对象或对象一部分中的线粒体水平和/或线粒体密度；诊断对象的疾病，包括诊断疾病的发作、进展和/或消退；测定对象的疾病阶段；使本发明造影剂通过对象的血脑屏障；监测本发明造影剂在对象脑中的累积；或治疗肿瘤，例如实体瘤。本文所述的任何应用可包括本发明造影剂的应用。说明书公开的所有特征可与此类应用联用。在一些实施方式中，本发明提供治疗患者的方法。该方法可包括给予患者前述任何实施方式的造影剂；和通过诊断成像技术获取患者中该造影剂浓缩部位的图像的步骤。

本发明还提供获取对象的脑、中枢神经系统或癌症的至少一部分的图像或构建该图像的方法。

任何前述方面和实施方式可包括使对象的脑、中枢神经系统或癌症的至少一部分接触本发明造影剂。在某些实施方式中，可将所述造影剂给予所述对象来进行所述接触。在一组实施方式中，可将所述造影剂静脉内给予所述对象进行所述接触。

在任何前述方面和实施方式中，所述疾病可以是本文所述的CNS疾病或病症。

在任何前述方面和实施方式中，所述对象可以没有灌注成像的适应症，例如心肌灌注成像。

本发明的其它方面可包括本文所述各实施方式和方面的合适组合。

附图简述

图1显示非人灵长类脑的(a)横切面、(b)冠状面和(c)矢状面的代表性图像，其中2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[¹⁸F]氟-乙氧基甲基)-苄氧基(benzyloy)]-2H-哒嗪-3-酮在正常NHP中，其中较白的部分表明造影剂的位置。

图2A显示利用2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-(¹⁸F)氟乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮(试剂2)成像的大鼠脑的横切(左图)和矢状(右图)切片的代表性图像，其中较白的部分表明造影剂的位置。

图2B显示利用2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-(¹⁸F)氟丙氧基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮(试剂3)成像的大鼠脑的横切(左图)和矢状(右图)切片的代表性图像，其中较白的部分表明造影剂的位置。

图3A显示利用试剂2成像的NHP脑的横切(左图)和矢状(右图)切片的代表性X射线断层图像图像，其中较白的部分表明造影剂的位置。

图3B显示利用2-叔丁基-4-氯-5-[4-(4-[¹⁸F]氟-丁基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮(试剂1)成像的NHP脑的横切(左图)和矢状(右图)切片的代表性X射线断层图像，其中较白的部分表明造影剂的位置。

图4显示利用试剂2成像的c-neu ONCO小鼠的代表性的横切(左图)和冠状(右图)图像，其中较白的部分表明造影剂的位置。

详述

本发明总体上涉及在包括灌注成像在内的成像中利用造影剂的方法。在一些实施方式中，本发明方法可用于使对象(例如，哺乳动物)内的位置，包括脑、中枢神经系统、癌症或它们的一部分成像。除了各种摄取机制外，本发明的一些实施方式可提供对象内的高能量需求组织的选择性造影剂和相关方法。在一些情况中，本文所述造影剂和方法对胞内靶标有利地表现出解离速率较低的高亲和性，从而可用于靶向线粒体相关的过程。

成像部分

适用于本发明的核医学造影剂的例子包括但不限于：¹¹C、¹³N、¹⁸F、¹²³I和¹²⁵I。在一些情况中，¹¹C-棕榈酸盐可用于探查脂肪酸氧化，¹¹C-乙酸盐可用于评估心肌内的氧化代谢(Circulation 1987，76，687-696)。在一些情况中，基于¹⁸F的试剂可用作缺氧和癌症的显像剂(Drugs of the Future 2002，27，655-667)。在一组实施方式中，本发明造影剂中所用的成像部分是¹⁸F。在一些实施方式中，本发明成像部分可包含一个或多个原子数为20或更高的X-射线吸收或“重”原子。在一些情况中，所述造影剂还可包含任选的连接部分，L，其位于母体分子部分和一个或多个X-射线吸收原子之间。用作X-射线造影剂的重原子的非限制性例子是碘。

本发明的一些实施方式可用于使对象中存在的癌症成像。许多恶性癌症的特征在于快速未分化细胞生长。促进该生长的能量很高，但治疗性中断能量消耗对于该对象可能是致死性的。本发明的一些实施方式能在痕量水平使此类能量消耗成像，从而提供高能需求组织的X射线断层图像。此外，本发明方法能使原发性肿瘤以及转移瘤成像。

在一些情况中，提供了使消耗不成比例的能量的中枢神经系统组织成像的方法。血脑屏障(BBB)是能阻止试剂无差别地进入脑的物理实体。能使线粒体密度成像的当前试剂是亲脂性单阳离子，BBB通常排除其摄入CNS。在一些情况中，本文所述的方法提供能使脑组织选择性成像并穿过血脑屏障的试剂。此类方法可用于使脑中的形态和流向脑的血流成像以及灌注成像。

本文所述的造影剂通常能使组织中的线粒体密度和功能成像和作图。线粒体功能已表明是以下疾病的原因或与之有关：阿尔茨海默病(AD；Wang等，Free Radical Biology and Medicine，2007，43，1569-1573，其全文通过引用纳入本文)、帕金森病(Higgin和Greenamyre，Journal of Neuroscience，1996，16(12)，3807-3816，其全文通过引用纳入本文)以及神经元机能障碍和颞叶性癫痫(Kann和Kovacs，Am.J.Physiol.Cell Physiol.2007，292，C641-C657，其全文通过引用纳入本文)。诸如本文所述的那些试剂可用于疾病诊断，包括但不限于发作、进展、消退和分阶段的成像。

在一些实施方式中，所述造影剂包含成像部分和与该成像部分结合的化合物。该显像剂可通过键，例如共价键、离子键、氢键、配价键(例如，在金属离子和单配位配体或多配位配体之间的络合或螯合)等与化合物结合。在该非限制性例子中，所述显像剂可以是与化合物共价结合的¹⁸F原子。所述化合物可选自，例如哒螨灵、喹螨醚、哒螨灵类似物、嘧螨醚类似物、吡螨胺类似物和喹螨醚类似物。

合成造影剂的方法

通常可通过使至少第一组分和第二组分反应从而在其间形成键来合成本文所述的造影剂。例如，可通过与至少一组分相关的合适离去基团的S_n2置换使该两组分反应来合成¹⁸F标记的化合物。此类离去基团的例子包括磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，TsO-)、甲磺酸酯(甲磺酸酯，MsO-)或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯，TfO-)。该离去基团还可以是卤化物、氧化膦(通过Mitsunobu反应)、或内部离去基团(例环氧化物或环状硫酸酯)。在一些实施方式中，可从高度活化的干燥K¹⁸F合成此类化合物，通过加入钾螯合性穴状配体，例如氨基聚醚(krytofix)[2.2.2]使得K¹⁸F更具反应活性。通常通过反相层析(SepPak^TM)除去盐进行纯化。

以下实施例描述了制备造影剂的代表性方法。可将本领域普通技术人员公知的技术与本文所述的教导联用进行前述化学转化。在一些情况中，合成造影剂的方法可包括利用一种或多种反应溶剂。代表性反应溶剂包括，例如DMF、NMP、DMSO、THF、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。可通过加入胺，例如三乙胺或DIEA使得反应溶液维持中性或碱性。在一些情况中，可在室温下进行该化学转化(例如，反应)，用氮、氩或氦气气氛保护免于接触氧和水。

在一些实施方式中，可利用临时保护基团阻止其它反应活性官能团，例如胺、硫醇、醇、酚和羧酸参与或干扰反应。代表性的胺保护基团包括，例如叔丁氧基羰基和三苯甲基(温和酸性条件下除去)、Fmoc(利用仲胺，例如哌啶除去)和苄氧基羰基(通过强酸或催化氢解除去)。三苯甲基还可用于保护硫醇、酚和醇。在某些实施方式中，羧酸保护基团包括，例如叔丁基酯(通过温和酸除去)、苄基酯(通常通过催化氢解除去)和烷基酯，例如甲基或乙基(通常通过温和碱除去)。可在合成结束时采用以上所述对各保护基团的条件除去所有保护基团，可将本领域普通技术人员公知的技术与本文所述的教导联用纯化终产物。

造影剂的使用

本发明的造影剂可用于成像方法，包括在对象中成像的方法。例如，该方法可包括通过注射(例如，静脉内注射)、输注或任何其它已知的方法将造影剂给予对象，并使对象中感兴趣事件所定位的区域成像。

待给予的有用剂量和具体给予模式根据本领域普通技术人员熟知的以下因素变化：诸如年龄、体重和待成像具体区域以及所用的具体造影剂、考虑的诊断用途和制剂形式，例如悬液、乳液、微球、脂质体等。

通常给予较低水平的剂量并增加直至获得所需的诊断效应(例如，产生图像)。在一个实施方式中，可通过静脉内注射给予上述造影剂，通常是盐溶液，剂量为约0.1-约100mCi/70kg体重(和剂量范围的所有组合和亚组合及其中具体剂量)，或者，在一些实施方式中，剂量为约0.5-约50mCi。采用普通技术人员熟知的技术进行成像。

在一些情况中，对于用作核医学造影剂，通过静脉内注射给予的本发明组合物剂量可以是约0.5μmol/kg-约1.5mmol/kg(和剂量范围的所有组合和亚组合及其中具体剂量)，在一些实施方式中，约0.8μmol/kg-约1.2mmol/kg。

本发明的另一方面提供诊断试剂盒，以制备诊断试剂供测定(例如，检测)、成像和/或监测脑、中枢神经系统或癌症的至少一部分。本发明的诊断试剂盒可装有一个或多个含有无菌、无热原制剂的小瓶，上述制剂含有预定量的本发明试剂(例如，造影剂前体)和任选的其它组分，例如下文更全面描述的螯合剂、溶剂、缓冲剂、中和助剂、冻干助剂、稳定助剂、增溶助剂和抑菌剂。

可用于制备造影剂和试剂盒的缓冲剂的一些非限制性例子包括，例如磷酸盐、柠檬酸岩、磺基水杨酸盐和乙酸盐缓冲剂。更完整的清单可见美国药典。

可用于制备造影剂和试剂盒的冻干助剂的一些非限制性例子包括，例如，甘露醇、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖、聚合物和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

可用于制备造影剂和试剂盒的稳定助剂的一些非限制性例子包括，例如，乙醇、抗坏血酸、乙醇、半胱氨酸、硫代甘油、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、龙胆酸和肌醇。

可用于制备造影剂和试剂盒的增溶助剂的一些非限制性例子包括，例如，乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物和卵磷脂。

可用于制备造影剂和试剂盒的抑菌剂的一些非限制性例子包括，例如，苄醇、苯扎氯铵、氯丁醇和对羟基苯甲酸甲酯、丙酯或丁酯。

本发明诊断试剂盒中的组分还可起到多个作用。例如，增溶助剂可用作稳定剂。

本文所述化合物中可存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，本发明考虑了所有此类稳定的异构体。

为简明起见，连接点(“-”)未示出。当描述原子或化合物以限定某变量时，应该理解该变量的替代方式应满足该原子或化合物的化合价。例如，如果某变量“A”标示为“C(R⁸⁰)＝C(R⁸⁰)”，两个碳原子均形成链的一部分以满足它们各自的化合价。

当任一取代基或任一分子式中多次出现任何变量时，各情况中其定义不依赖于其在每一其它情况中的定义。因此，例如，如果某基团或多个基团显示被0-2个R⁸⁰取代，则所述基团可任选被多达两个R⁸⁰取代，并且各基团中每种情况的R⁸⁰独立选自可能的R⁸⁰的所限定清单。再例如，对于基团-N(R⁸¹)₂，N上两个R⁸¹取代基各自独立选自可能的R⁸¹的所限定清单。如果取代基和/或变量的各种组合产生稳定的化合物，则此类组合是可能的。当取代基的键显示跨过连接环中两个原子的键时，此类取代基可与该环上的任何原子结合。

检测癌症和CNS疾病和病症的成像方法

可采用本发明的成像方法，根据进行体内成像的组织、组织区域和对象中的线粒体水平和/或密度的测定来诊断和评估癌症和CNS疾病或病症。测定对象组织中的线粒体水平和/或线粒体密度能诊断和评估与线粒体水平或线粒体密度改变相关的疾病。与正常组织(例如，未患病的组织)中线粒体水平和/或线粒体密度相比，对象组织中线粒体水平和/或线粒体密度的差异可用于诊断或帮助诊断对象中表现出(例如，与之相关)线粒体水平和/或线粒体密度改变的疾病或病症。可采用本发明成像方法评估的具体类型的疾病和病症包括癌症和CNS疾病和病症。可将本发明成像方法单独用于诊断方法中或与本领域已知的其它诊断方法联用。本发明的一个方面涉及利用包含成像部分和选自哒螨灵、喹螨醚、哒螨灵类似物、嘧螨醚类似物、吡螨胺类似物或喹螨醚类似物化合物的造影剂以供检测对象的线粒体水平。该方法包括给予对象定位于线粒体中的造影剂，因此能检测对象中线粒体水平改变或异常的区域或组织。

可采用本发明方法评估或筛选患者中与组织中存在线粒体水平升高或降低相关的疾病。本文所用的术语“升高”表示较高，例如与对照水平相比较高。本文所用的术语“降低”表示较低，例如与对照水平相比降低。可采用本发明方法鉴定组织或区域中与线粒体水平异常相关的疾病状态。与对照相比，组织或区域中的线粒体量可用于测定是否存在特定CNS疾病或癌症。可采用本发明方法，通过提供对象中CNS疾病或癌症的指征而获得有用的预后信息，可利用该信息为对象选择疗法。

可采用本发明成像方法检测已诊断出患有癌症或CNS疾病或病症的对象中线粒体水平和/或线粒体密度。在其它例子中，可采用本发明方法获得提供癌症或CNS疾病或病症的诊断或有助于提供该诊断的检测。在一些例子中，对象可已经历癌症或CNS疾病或病症的药物治疗，而在其它例子中，对象可未进行癌症治疗或CNS疾病或病症治疗。在一些实施方式中，可采用该方法评估疗效。例如，可在疾病治疗影响对象的脑、CNS或癌症之前、期间和/或之后利用本发明的造影剂目测观察脑、CNS或癌症。

根据本发明，一些对象可以不具有症状否则需要用特定疗法治疗，本发明成像方法可鉴定需要治疗的对象。这表示如果缺乏本发明成像方法以评估线粒体水平和/或线粒体密度，到本申请提交日为止，根据惯例，对象将不具有需要特定疗法的症状。由于采用本发明方法测定对象的组织或身体区域的线粒体水平和/或线粒体密度，该对象成为用特定疗法治疗的候选对象。因此，例如，可将采用本发明成像方法测定到组织或身体区域中线粒体水平和/或线粒体密度超过正常水平的对象确定为具有癌症，可利用这些结果选择或帮助选择癌症的治疗方法。

本领域普通技术人员应理解，采用本发明方法的成像可包括对象的全身成像或感兴趣的特定身体区域或组织的成像。例如，如果已知或怀疑某对象在肺中具有实体瘤，可采用本发明方法使该肿瘤和肺成像。在一些实施方式中，成像可局限于CNS和/或CNS的特定区域。例如，在患有颞叶性癫痫的对象中，可采用本发明方法使颞叶成像，对于怀疑或确认患有中风或脑梗塞的对象，成像可包括使完整的脑成像。

在本发明的一些方面，成像方法可包括使特定组织、区域或结构(例如，肿瘤)成像，在一些方面，可包括身体区域或结构的灌注成像。例如，本发明方法可用于使对象中的肿瘤或癌症成像，还可用于脑或脑的一部分，例如一个或多个脑结构的灌注成像。本领域普通技术人员知道脑灌注反映流向脑的血流。采用本发明方法的脑灌注可用于使脑损伤区域或以前受损脑的恢复区域成像。本发明灌注方法的使用的非限制性例子包括其在脑中血管阻塞所致血流降低或阻塞的脑区域成像中的应用，还包括其在血流过量，例如出血事件所致的脑区域成像中的应用。

本发明的一些方面包括将造影剂给予对象的方法，所述造影剂的给予量能使该对象中的癌症有效成像。本发明的一些方面包括将造影剂给予对象的方法，所述造影剂的给予量能使该对象中的特定CNS区域有效成像。当将本发明的造影剂给予对象时，其优先定位于线粒体。造影剂定位于线粒体能测定对象组织和区域中的线粒体相对水平。与定位于组织或区域中线粒体水平和/或线粒体密度较低的组织或区域中的造影剂量相比，定位于线粒体水平和/或线粒体密度较高的组织和/或区域中的本发明造影剂的量升高。在本发明方法中，给予造影剂后定位于对象的组织或身体区域的成像信号的水平或强度表明该组织或身体区域中的线粒体水平和/或线粒体密度。类似地，与定位于线粒体水平和/或线粒体密度较高的组织或区域中的造影剂量相比，定位于线粒体水平和/或线粒体密度较低的组织和/或区域中的本发明造影剂的量降低。在本发明方法中，给予造影剂后定位于对象的组织或身体区域的成像信号的水平或强度表明该组织或身体区域中的线粒体水平和/或线粒体密度。PET的物理特性本身能定量感兴趣组织中药剂的摄入量，从而与显像剂的注射剂量相比，能较为确切而精准地计算组织中的摄入量。比较该摄入量与正常组织的预计水平能评估和诊断对象。

采用本发明成像方法获得的组织或身体区域中线粒体水平的信息可用于诊断或帮助诊断CNS疾病或病症。还可利用此类信息诊断或帮助诊断对象的癌症。在以相比于健康组织，组织中线粒体水平或密度升高为特征的疾病中，采用本发明成像方法时组织中成像强度升高可表明存在该疾病。类似地，在以相比于健康组织，组织中线粒体水平或密度降低为特征的疾病中，采用本发明成像方法时组织中成像强度降低可表明存在该疾病。本领域普通技术人员会知道可采用本发明方法评估特征在于线粒体密度升高的疾病和特征在于线粒体密度降低的疾病。

可采用本发明方法评估癌症或CNS疾病或病症并为对象选择合适的治疗方法。此外，本文所述成像方法还可用于监测对象中关于癌症或CNS疾病或病症随时间的改变；例如，评估一段时期内对象中癌症或CNS疾病或病症的发作、进展或消退。可在1、2、3、4或更多个不同时间，采用本发明成像方法测定患有CNS疾病或癌症的对象的组织中的线粒体水平。可比较不同时间对象特定CNS区域或癌症的线粒体水平，线粒体水平随时间的改变可用于评估该对象中癌症或CNS疾病或病症的状态和阶段和/或治疗方案对该对象中癌症或CNS疾病或病症的作用。还可采用本发明成像方法评估对象中癌症或CNS疾病或病症的治疗。可采用治疗导致组织中线粒体水平或线粒体密度的升高或降低来评估疗效。

在本发明的一些方面，可采用本发明方法测定对象中CNS疾病或癌症的治疗所导致的对象中癌症或CNS疾病或病症的改变，以测定治疗方法或治疗方案在对象中的效力。例如，可在治疗方案开始前(CNS疾病或病症的预防性或治疗方法)；该治疗方案期间；和/或治疗方案之后采用本发明成像方法获得CNS区域中的线粒体水平和/或线粒体密度，因此提供治疗期间该CNS疾病或病症状态改变的信息。类似地，在癌症治疗之前、期间和/或之后在两个或更多个时间点采用本发明成像方法作出的测定可用于评估该癌症治疗方案的效力。

应该了解治疗方案可为对象中癌症或CNS疾病或病症的预防或治疗。因此，本发明方法可用于监测对象对提供给患有CNS疾病或癌症或具有患该病风险的对象的预防性治疗和/或治疗的反应。

还可依据组织或区域中线粒体的检测水平将本发明方法用于各种测定。测定的非限制性例子包括(1)评估对象中CNS疾病或癌症的治疗；(2)至少部分根据该对象的组织或身体区域中线粒体水平的成像选择CNS疾病或癌症的治疗；和(3)测定该对象中CNS疾病或癌症的状态。因此，可采用本发明方法表征对象、监测治疗方案、选择治疗并更好地理解疾病状态。

本文所述方法包括利用本发明的造影剂，可包括测定对象的组织和/或区域中的线粒体水平或线粒体密度。当实施本发明各种方法时，可采用许多方式测定对象组织或区域中的线粒体水平和线粒体密度。在一个尤其重要的测定中，检测与对象的组织或区域中的对照线粒体水平和/或密度有关的线粒体水平和/或线粒体密度。线粒体水平和/或线粒体密度的一种可能的测定是绝对线粒体水平和/或线粒体密度的测定。这可表示为，例如细胞或组织的线粒体和/或线粒体密度单位。线粒体水平和/或线粒体密度的另一测定是线粒体水平和/或线粒体密度随时间改变的测定。这可表示为绝对量，或可表示为随时间的升高或降低百分比。

对照

重要的是，可采用本发明成像方法测定线粒体水平和/或线粒体密度，并有利地按照本发明与对照比较。对照可以是可采取各种形式的预定值。其可以是单截断值，例如中值或平均值。其可根据比较组建立，例如在线粒体水平和/或线粒体密度正常的组和线粒体水平和/或线粒体密度异常的组中建立。比较组的另一例子可以是具有癌症或癌症症状的组和不具有癌症或癌症症状的组，或具有CNS疾病或病症症状的组和不具有CNS疾病或病症症状的组。另一比较组可以是具有癌症或CNS疾病或病症家族史的组和不具有此类家族史的组。可以设置预定值，例如当测试群体平均(或非平均)地分成多组，例如低风险组、中等风险组和高风险组时或分成四组quadrant)或五组(quintile)时，最低四分之一或五分之一是风险最低(例如，癌症或CNS疾病或病症的风险)和线粒体水平和/或线粒体密度最低的个体，最高四分之一或五分之一是风险最高(例如，癌症或CNS疾病或病症的风险)和线粒体水平和/或线粒体密度最高的个体。本领域普通技术人员将理解一些CNS疾病或病症与较高的线粒体水平和/或线粒体密度相关，其它CNS疾病或病症与较低的线粒体水平和/或线粒体密度相关。本领域普通技术人员能根据感兴趣的具体CNS疾病或病症指定群体和风险分组。

预定值当然取决于选择的特定群体。例如，明显健康的群体具有的“正常”范围与已知具有线粒体和/或线粒体密度异常相关病症的群体不同。因此，选择的预定值可考虑个体或组织所属的类别。可由本领域普通技术人员采用常规实验即可选择合适的范围和类别。本文所用的“异常”表示与对照相比不正常。异常地高表示高于选择的对照。异常地低表示低于选择的对照。对照通常是依据合适年龄范围的明显健康组织或个体，或明显健康组织。除预定值外，应该知道本发明对照可以是在与测试对象基本上相似的条件下成像的对象。在本发明的一些方面，对象的对照图像可以是同一对象以前的图像。

如上所述，还可能采用本发明成像方法，通过监测线粒体的量和/或线粒体密度随时间的变化来表征线粒体和/或线粒体密度水平。例如，预计在一些疾病或病症中，线粒体和/或线粒体密度降低与该疾病或病症的改善相关，而在其它疾病或病症中，线粒体和/或线粒体密度升高与该疾病或病症的改善相关。因此，可随时间监测线粒体水平和/或线粒体密度以测定对象的疾病或病症状态是否有改变。线粒体水平和/或线粒体密度的改变高于0.1％可表明异常。优选地，表明异常的线粒体和/或线粒体密度的改变(一些疾病中升高，其它疾病中降低)是高于0.2％、高于0.5％、高于1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、7.0％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或更高的改变。线粒体量和/或线粒体密度随时间的改变可表明对象的疾病或病症状态的改变。

还可将本发明成像方法用于诊断方法以测定癌症或CNS疾病或病症的疗效。本文所用的“评估治疗”表示在不同成像时间，优选至少间隔一天检测的对象的线粒体水平和/或线粒体密度比较。在一些实施方式中，给予对象造影剂和采用本发明方法成像的时间是从该对象获得第一份样品后的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、36、48、72、96、120、或更多小时(包括其间的所有时间)。在一些实施方式中，给予对象造影剂和采用本发明方法成像的时间是前一次成像后的至少5、10、15、20、30、50、80、100、200、500、1000、或更多天(包括其间的所有时间)。

可采用本发明成像方法比较不同时间获得的两份或更多份样品中线粒体水平和/或线粒体密度，从而可用于检测对象中癌症或CNS疾病或病症的状态并评估癌症的治疗或CNS疾病或病症的治疗。比较在不同时间和/或不同天采用本发明方法测定的对象的线粒体水平和/或线粒体密度能检测癌症或CNS疾病或病症的状态，从而可用于测定对象中该癌症或CNS疾病或病症的任何治疗的效力。

试剂盒

本发明的一些方面提供试剂盒。可制备装有本发明造影剂和显像剂的试剂盒以便采用本文所述方法进行体内诊断、预后和/或监测组织和/或对象中线粒体水平和/或线粒体密度。可将试剂盒的诸组分包装成纯固体或液体、在水性介质、有机溶液中或冻干形式。当试剂盒中使用其中连接了成像部分，例如放射性元素的偶联物形式的本发明造影剂时，提供的此类偶联物的诸组分可以是完全偶联形式、中间体形式或由使用者或试剂盒偶联的独立部分。

试剂盒可包含载体，其经隔室化以便在其中的封闭空间接受一个或多个容器器件或一系列容器器件，例如试管、小瓶、烧瓶、瓶、注射器等。所述容器器件或一系列容器器件的第一容器可含有造影剂前体。第二容器可含有促进造影剂前体转化成造影剂以及随后将其制作成合适剂型的辅助剂。

本发明试剂盒还可包含使用说明书。使用说明书可以是打印形式，并为利用试剂盒进行显像剂合成和从所述合成结果配制合适剂量提供指导。

定义

为方便起见，本文列出了说明书、实施例和随附的权利要求书中使用的某些术语。

任何具体基团中碳原子的数目标注在该基团表述之前。例如，术语“C₆-C₁₀芳基”表示含有6-10个碳原子的芳基，术语“C₆-C₁₀芳基-C₁-C₁₀烷基”指通过1-10个碳原子的烷基与母体分子部分连接的6-10个碳原子的芳基。

本文所用的术语“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。

本文所用的术语“烷氧基”指通过氧原子与母体分子部分连接的C₁-C₆烷基。

本文所用的术语“烷氧基烷基”指被1、2或3个烷氧基取代的C₁-C₆烷基。

本文所用的术语“烷基”指衍生自直链或支链饱和烃的基团。

本文所用的术语“烷基芳基”指通过芳基与母体分子部分连接的烷基。

本文所用的术语“亚烷基”指衍生自直链或支链饱和烃的二价基团。

本文所用的术语“烷基氧基”指通过氧原子与母体分子部分连接的C₁-C₆烷基。

本文所用的术语“类似物部分”指排除一个或多个成像部分的本发明化合物。

本文所用的术语“芳基”指苯基或双环稠环系统，其中一个或多个环是苯基。双环稠环系统由与单环环烯基、单环环烷基或另一苯基稠合的苯基构成。本发明的芳基可通过该基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分连接。芳基的代表性例子包括但不限于：蒽基、azulenyl、芴基、2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。

本文所用的术语“芳基烷基”指被1、2或3个芳基取代的烷基。

本文所用的术语“芳基亚烷基”指二价芳基烷基，其中与母体分子部分连接的一个点在芳基部分上，另一个点在烷基部分上。

本文所用的术语“亚芳基(arylene)”指二价芳基。

“抑菌剂”是在制剂使用前的储存期间或利用诊断试剂盒合成放射性药物后抑制其中细菌生长的组分

本文所用的术语“脑”和“中枢神经系统”可互换使用，不应理解为互相排斥。

本文所用的术语“癌症”指瘤形成、肿瘤生长、恶性肿瘤、良性肿瘤、转移瘤或未分化的细胞生长。

本文所用的术语“造影剂”指用于突出显示特定区域从而可采用诸如等方法使得器官、血管和/或组织更可见。通过增加所研究表面的可见度，可以测定疾病和/或损伤的存在和程度。

本文所用的术语“环烯基”指具有3-14个碳原子和0个杂原子的非芳族、部分不饱和的单环、双环或三环环系统。环烯基的代表性例子包括但不限于：环己烯基、八氢萘基和降冰片烯基。

本文所用的术语“环烷基”指具有3-14个碳原子和0个杂原子的饱和的单环、双环或三环烃环系统。环烷基的代表性例子包括但不限于：环丙基、环戊基、双环[3.1.1]庚基和金刚烷基。

本文所用的术语“C₃-C₁₀环亚烷基”指含有3-10个碳原子的二价环烷基。

本文所用的术语“测定”通常指种类或信号(例如图像)的分析，例如定量或定性分析，和/或检测该种类或信号存在或不存在。“测定”还可指分析两种或更多种种类或信号之间的相互作用，例如定量或定性分析，和/或检测该相互作用存在或不存在。

本文所用的术语“诊断性成像”指用于检测造影剂的方法。

“诊断试剂盒”或“试剂盒”包含在一个或多个小瓶中称为制剂的组分集合，临床或药学机构中的开业终端用户利用这些制剂合成诊断性放射性药物。在一些实施方式中，除了开业终端用户常规可用的那些，例如注射用水或盐水、放射性核素溶液、在放射性药物的合成和操作期间加工试剂盒的设备(如果需要的话)、将放射性药物给予对象的必需设备，例如注射器、屏蔽罩、成像设备等，该试剂盒可提供全部所需组分以合成和利用诊断性药物。在一些实施方式中，提供给最终用户的造影剂可以是通常包含在一个小瓶或注射器中的制剂的最终形式，例如冻干的固体或水性溶液。

本文所用的术语“卤代”和“卤素”指F、Cl、Br或I。

本文所用的术语“卤代烷基”指被1、2、3或4个卤素原子取代的C₁-C₆烷基。

本文所用的术语“杂芳基”指芳族5-或6-元环，其中至少一个原子选自N、O或S，其余原子是碳。术语“杂芳基”还包括双环系统，其中杂芳基环与含有0、1或2个选自N、O或S的额外杂原子的4-6元芳族或非芳族环稠合。杂芳基通过该基团中任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连接。杂芳基的代表性例子包括但不限于：苯并二唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异唑基、异喹啉基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、二唑基、唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基和三嗪基。

本文所用的术语“杂环基”指含有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-、6-或7-元环。所述5-元环具有0-2个双键，所述6-和7-元环具有0-3个双键。术语“杂环基”还包括双环基团，其中所述杂环基环与苯基、单环环烯基、单环环烷基或另一单环杂环基稠合。本发明的杂环基可通过该基团中的碳原子或氮原子与母体分子部分连接。杂环基的例子包括但不限于：苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基和硫代吗啉基。

本文所用的术语“杂环基烷基”指被1、2或3个杂环基取代的烷基。

本文所用的术语“杂环基亚烷基”指二价杂环基烷基，其中与母体分子部分连接的一个点在杂环基部分上，另一个点在烷基部分上。

本文所用的术语“亚杂环基”指二价杂环基。

本文所用的术语“羟基”指-OH。

本文所用的术语“成像部分”指分子中能用于检测、成像和/或监测一种或多种病症、一种或多种病理学紊乱和/或一种或多种疾病的存在和/或进展的一个或多个部分。

本文所用的术语“连接基团”指分子中用作该分子的其它两个部分之间的间隔物的部分。连接基团还可用于本文所述的其它功能。连接基团的例子包括直链、支链或环状烷基、芳基、醚、多羟基、聚醚、聚胺、杂环、芳族、酰肼、肽、类肽或其它生理学上相容的共价连接键或它们的组合。

“冻干辅助剂”是具有有利于冻干的物理特性，例如玻璃转化温度的组分，通常将其加入制剂中以改善该制剂所有组分的组合的物理特性以便冻干。

本文所用的术语“氧代”指＝O。

本文所述的任何造影剂可以被以下的一个或多个任选取代：烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、氨基、硫醇、-OH、磷酸酯基、-CO₂H、＝O、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、酯(基)、醛(基)、酰胺(基)、酮基、叠氮基、硫醇、亚氨基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚(基)、烷硫基、磺酰基或亚磺酰氨基，它们各自可以是任选取代的。在一些实施方式中，该造影剂可被显像剂取代。

术语“哒螨灵”给予其在本领域中的常规意义，指具有以下结构的化合物：

术语“哒螨灵类似物”指哒螨灵的类似物，包括但不限于本文所述式(II)所示的造影剂。

术语“喹螨醚”给予其在本领域中的常规意义，指具有以下结构的化合物：

术语“喹螨醚类似物”指喹螨醚的类似物，包括但不限于本文所述式(III)所示的造影剂。

本文所用的短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内，适用与人和动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比例相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”代表水或油可溶或可分散的本发明化合物的盐或两性离子形式，其在合理医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比例相称，并对于其所需用途有效。可在化合物的最终分离和纯化期间制备盐或单独将合适的氮原子与合适的酸反应来制备盐。代表性的酸加成盐包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸和有机酸，无机酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，有机酸的例子有草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。

本文所用的“脑的一部分”指脑的特定区域、脑中的位置或脑的结构。

本文所用的“CNS的一部分”指CNS的特定区域、CNS中的位置或CNS的结构。

本文所用的“对象的一部分”指对象的特定区域、该对象中的位置或该对象的结构。例如，该对象的一部分可以是对象的脑。

本文所用的短语“保护基团”指保护可能有反应活性的官能团免于发生不需要的化学转化的临时取代基。此类保护基团的例子分别包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚和醛及酮的缩醛和缩酮。保护基团化学的领域已有综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis(有机化学中的保护基团)，第2版；Wiley：纽约，1991)。

“试剂”表示能直接转化成本发明金属药物(metallopharmaceutical)的本发明化合物。试剂可直接用于制备本发明金属药物，或可以是本发明试剂盒的组分。

本文所用的术语“反应”指在两个或更多个组分之间形成键，从而产生稳定的可分离的化合物。例如，第一组分和第二组分可反应以形成一种包含通过共价键相连的该第一组分和第二组分的实质性部分或整体的反应产物(例如，造影剂)。即，术语“反应”不指溶剂、催化剂、碱、配体或可用于促进与诸组分发生反应的其它材料的相互作用。

“稳定的可分离化合物”指分离的反应产物，不指不稳定的中间体或过渡状态。

“稳定助剂”是通常加入金属药物或加入诊断试剂盒以稳定该金属药物或延长该试剂盒在必须使用前的保存期的组分。稳定助剂可以是抗氧化剂、还原剂或自由基清除剂，它们可通过优先与降解其它组分或该金属药物的物质反应而改善稳定性。

“稳定化合物”或“稳定结构”在本文表示该化合物足够稳固从而能经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效的药物试剂。

“增溶助剂”是改善配制所需介质中一种或多种其它组分的溶解度的组分。

本文所用的术语“硫醇保护基团”指用于保护硫醇以免在合成过程中发生不需要的反应的基团。可利用本领域已知的任何硫醇保护基团。硫醇保护基团的例子包括但不限于：乙酰胺基甲基、苯甲酰胺基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基和三苯基甲基。

本文所用的术语“对象”指人或非人哺乳动物或动物。非人哺乳动物包括家畜、陪伴动物、实验室动物和非人灵长类。非人对象还特别包括但不限于：马、牛、猪、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、仓鼠、水貂和兔。本文所用的术语“患者”指在医师或其他卫生保健工作者照料下的对象，包括但不限于与医师或其他卫生保健工作者咨询，从其获得建议或接受处方或其它建议的人。患者通常是具有癌症或CNS疾病或病症或具有癌症或CNS疾病或病症风险的对象。

可应用本发明的一些对象是患有CNS疾病或病症的对象或患有癌症的对象。本文所用的术语“患有癌症的对象”或“患有CNS疾病或病症的对象”表示在成像时分别诊断出患有癌症或CNS疾病或病症的个体。还可采用本发明方法检测尚未诊断出癌症或CNS疾病或病症的对象的组织或区域中线粒体的异常水平或密度，因而可用于对象的癌症或CNS疾病或病症的初步或确认性诊断。

本文所用的术语“CNS疾病或病症”包括但不限于：癫痫、衰老、应激疾病、精神分裂、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺氧、中风相关的脑梗塞和/或神经细胞损伤、格林-巴利综合征(Guillian Barre)、蛛网膜炎、脑脓肿、CNS感染、大脑性瘫痪、皮质基底节变性(corticobasal ganglionic degeneration)(CBGD)、克-雅综合征、丹迪-沃克综合征、痴呆、脑炎、单纯型疱疹、脑脊髓炎、特发性震颤、弗里德赖希共济失调、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、脑积水、致命性家族性失眠症、库鲁病、癫痫发作诱发失语综合征(Landau-Kleffner Syndrome)、卢伊体病(Lewy Bodydisease)、马-约病、美格综合征(Meige Syndrome)、脑膜炎(病毒性或细菌性)、偏头痛、运动障碍(movement disorders)、多系统萎缩症、脊髓炎、橄榄体脑桥小脑萎缩、泛酸盐激酶相关神经退化(pantothenate kinase-associatedneurodegeneration)、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征(postpoliomyelitissyndrome)、朊病毒病、脑假瘤、夏-德综合征、脊髓病、核上性麻痹、脊髓空洞症、丘脑病、抽动障碍(tic disorders)、图雷特综合征、葡萄膜脑膜脑炎综合征。

CNS疾病或病症种类的例子包括但不限于中枢(包括脊髓、脑)或外周神经系统损伤，例如：(1)缺血性损伤，其中神经系统的一部分中缺氧导致神经元损伤或死亡，包括脑梗塞或局部缺血，或脊髓梗塞或局部缺血；(2)外伤损伤，包括物理伤害导致或外科手术相关的损伤，例如切断神经系统一部分的损伤或挤压性损伤；(3)恶性损伤，其中神经系统的一部分被恶性组织破坏或损害，所述恶性组织是恶性肿瘤相关的神经系统或衍生自非神经系统组织的恶性肿瘤；(4)感染性损伤，其中感染导致神经系统的一部分破坏或受损，例如脓肿所致或与人免疫缺陷病毒、带状疱疹病毒或单纯疱疹病毒感染相关或与莱姆病、结核病、梅毒相关的破坏或受损；(5)退行性损害，其中变性过程导致神经系统的一部分破坏或受损，包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病或肌萎缩侧索硬化(ALS)相关的变性；(6)营养性疾病、紊乱或病症相关的损伤，其中营养性疾病或代谢疾病破坏或损害神经系统的一部分，其包括但不限于维生素B12缺乏、叶酸缺乏、韦尼克病、烟草-酒精中毒性弱视、马-比二氏病(胼胝体的原发性变性)和酒精性小脑变性(alcoholic cerebellar degeneration)；(7)全身性疾病相关的神经学损伤，包括但不限于糖尿病(糖尿病性神经病、贝耳麻痹)、全身性红斑狼疮、肿瘤或结节病；(8)毒性物质，例如酒精、铅或特定的神经毒素造成的损伤；和(9)脱髓鞘损伤，其中脱髓鞘病破坏或损害神经系统的一部分，其包括但不限于多发性硬化症、人免疫缺陷病毒相关的脊髓病、横贯性脊髓病或各种病因、进行性多灶性白质脑病和脑桥中央髓鞘溶解。

本文所用的术语“癌症”指可能干扰身体器官和系统正常行使功能的细胞不受控生长，包括原发性肿瘤和转移性肿瘤。从其原发位置迁移并接种于极其重要器官的原发性肿瘤或癌症最终能通过受影响器官的功能退化而导致对象死亡。转移是癌细胞从原发性肿瘤扩散至身体其它部分导致的不同于原发性肿瘤位置的癌细胞或一组癌细胞。转移最终可导致对象死亡。本发明的成像方法还可用于评估癌前病变的状态(例如，如果不治疗可能在对象中导致癌症的病症)。

本文所用的术语“癌症”包括但不限于以下癌症类型：乳腺癌(包括原位癌)、胆管癌；膀胱癌；脑癌，包括成胶质细胞瘤和成神经管细胞瘤；子宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食道癌；胃癌；血液肿瘤，包括急性淋巴细胞性和髓性白血病；急性T细胞性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；毛细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤；AIDS-相关白血病和成人T细胞性白血病淋巴瘤；上皮内肿瘤，包括博温病和佩吉特病；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括霍奇金病和淋巴细胞性淋巴瘤；间皮瘤、成神经细胞瘤；口腔癌，包括鳞状细胞癌；卵巢癌，包括从上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间充质细胞产生的那些；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肉瘤，包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、和骨肉瘤；皮肤癌，包括黑色素瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、基底细胞癌、和鳞状细胞癌；头和颈癌、睾丸癌，包括生殖细胞瘤，例如精原细胞瘤、非-精原细胞瘤(畸胎瘤、绒毛膜癌)、间质肿瘤和生殖细胞肿瘤；甲状腺癌，包括甲状腺腺癌和髓样癌；和肾癌，包括腺癌和维尔姆斯瘤。癌前病变的非限制性例子包括：发育异常、恶化前病损、腺瘤结肠息肉和原位癌，例如原位导管癌(DCIS)等。本领域普通技术人员知道可用本发明方法成像的其它癌症。

实施例

现在将结合某些实施方式描述本发明，这些实施方式不意味着限制本发明范围。相反，本发明涵盖属于权利要求范围内的所有替代形式、改型和等价形式。因此，以下实施例描述了本发明的一种实践，应该理解，这些实施例是为了描述某些实施方式并为其过程和各方面提供了据信最有用和易于理解的描述。

实施例1：合成喹螨醚类似物

实施例1A

合成4-[4-(2-羟乙基)苯基]-4-氧代-丁酸甲酯

在氮气气氛下，向干燥的250mL烧瓶中加入苯乙醇(2.50g，0.02mol)、无水二氯甲烷(150mL)和甲基-4-氯-4-氧代丁酸酯(6.02g，0.04mol)。用冰浴将烧瓶的内含物冷却至0℃。向该溶液中按份加入氯化铝(25g，0.2mol)，小心以免剧烈放热。搅拌得到的淡黄色混合物3小时。此时用冰水猝灭反应。用二氯甲烷稀释该混合物，将其转移至分液漏斗。用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。减压过滤和浓缩滤液得到黄色粗制油状物。将该油状物悬浮在无水甲醇中(100mL)，向混合物中加入金属钠直至pH为9。搅拌该混合物3小时。减少体积，然后用乙酸乙酯稀释。将溶液转移至分液漏斗，用0.05N盐酸水溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩该溶液得到5.88g黄色粗制油状物。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(3∶2)]得到所需产物(2.69g，57％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：2.65(t，2H)；2.81(t，2H)；3.19(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(t，2H)；7.22(d，2H)；7.81(d，2H).¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：27.76，33.03，38.66，51.52，62.68，127.97，128.99，134.47，144.78，173.21，197.64。

实施例1B

合成4-[4-(2-羟乙基)苯基]丁酸甲酯

首先使实施例1A(2.50g，11mmol)、10％Pd/C(0.25g，0.23mmol金属Pd)在无水甲醇(25mL)中的混合物脱气以除去空气(两次真空/H₂循环)，然后加盖，对其应用充满H₂的气球12小时。然后，将反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液得到2.32g粗制物质。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(2∶1)]获得所需产物(0.92g，39％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.91-1.96(m，2H)；2.32(t，2H)；2.62(t，2H)；2.83(t，2H)；3.66(s，3H)；3.85(t，2H)；7.11-7.15(m，4H)。

实施例1C

合成4-{4-[2-(喹唑啉-4-基氧基)乙基]苯基}丁酸甲酯

给干燥的50mL烧瓶装上加料漏斗。向该烧瓶中加入4-氯喹唑啉(592mg，3.6mmol)、无水四氢呋喃(10mL)和60重量％氢化钠(187mg，4.7mmol)。利用加料漏斗滴加实施例1B(800mg，3.6mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。搅拌反应物3.5小时。用乙酸乙酯稀释反应物，加入0.1N盐酸水溶液猝灭。将混合物转移至分液漏斗，用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤和浓缩。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(4∶1)]获得所需产物(538mg，43％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.92-1.98(m，2H)；2.33(t，2H)；2.64(t，2H)；3.19(t，2H)；3.66(s，3H)；4.79(t，2H)；7.15(d，2H)；7.27(d，2H)；7.57(t，1H)；7.83(t，1H)；7.94(d，1H)；8.15(d，1H)；8.80(s，1H).26.68，33.59，34.93，35.03，51.67，67.89，116.48，123.72，127.23，127.82，128.87，129.24，133.74，135.76，139.90，151.08，154.56，166.89，174.10。

实施例1D

合成4-{4-[2-(喹唑啉-4-基氧基)乙基]苯基}丁-1-醇

向干燥的15mL烧瓶中加入氢化铝锂(233mg，6.0mmol)和无水乙醚(3mL)。用冰浴冷却混合物。缓慢加入实施例1C(538mg，1.54mmol)的无水乙醚(3mL)溶液并剧烈搅拌。撤去冰浴，搅拌浆液15分钟。用水(0.233mL)、15％氢化钠水溶液(0.233mL)和水(0.699mL)猝灭反应。过滤白色固体，硫酸镁干燥滤液，过滤并减压浓缩得到清澈的油状物。然后将该油状物溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，并向溶液中加入氧化锰(IV)(500mg，5.8mmol)。搅拌混合物12小时。硅藻土过滤，然后减压浓缩滤液获得395mg粗产物。柱层析[硅胶；洗脱剂戊烷-乙酸乙酯(2∶3)]获得所需产物(225mg，49％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.55-1.61(m，2H)；1.65-1.68(m，2H)；2.61(t，2H)；3.17(t，2H)；3.64(t，2H)；4.79(t，2H)；7.12(d，2H)；7.23(d，2H)；7.56(t，1H)；7.82(t，1H)；7.93(d，1H)；8.14(d，1H)；8.77(s，1H).¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：27.52，32.31，34.89，35.21，62.81，67.74，116.67，123.54，127.08，127.49，128.63，128.98，133.61，135.23，140.64，150.68，154.29，166.79。

实施例1E

合成甲苯-4-磺酸4-{4-[2-(喹唑啉-4-基氧基乙基]苯基}丁酯

向干燥的10mL烧瓶中加入对-甲苯磺酰氯(32.5mg，0.17mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(20.7mg，0.17mmol)、实施例1D(50.0mg，0.16mmol)、无水二氯甲烷(1mL)和三乙胺(17.2mg，0.17mmol)。搅拌得到的溶液2小时，减压浓缩，经柱层析纯化[硅胶；洗脱剂戊烷-乙酸乙酯(1.86∶1)]得到所需产物(52mg，70％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.64-1.68(m，4H)；2.44(s，3H)；2.56(t，2H)；3.19(t，2H)；4.04(t，2H)；4.78(t，2H)；7.08(d，2H)；7.26(d，2H)；7.57(t，1H)；7.78(d，2H)；7.84(t，1H)，8.14(d，1H)；8.80(s，1H)。

实施例1F

合成4-{2-[4-(4-氟丁基)苯基]乙氧基}喹唑啉

给干燥的5mL烧瓶装上回流冷凝器。向该烧瓶中加入氯化钾(6.1mg，0.1mmol)、kryptofix(40mg，0.1mmol)和无水乙腈(0.5mL)。向得到的溶液中加入实施例1E(25mg，0.05mmol)的无水乙腈(1mL)溶液。将烧瓶置于90℃油浴中。搅拌溶液1小时。冷却后，用乙醚稀释反应混合物，转移至分液漏斗，依次用0.1N盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(3∶1)]获得所需产物(10.7mg，63％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.65-1.73(m，4H)；2.63(t，2H)；3.17(t，2H)；4.40(t，1H)；4.48(t，1H)；4.77(t，2H)；7.13(d，2H)；7.24(d，2H)；7.55(1H)；7.82(t，1H)；7.92(d，1H)；8.13(d，1H)；8.78(s，1H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：27.19(d，⁴J_CF＝4.5)，30.20(d，³J_CF＝19.5)，35.15(d，²J_CF＝27.0)，67.94，84.17(d，¹J_CF＝163.3)，116.93，123.75，127.26，127.84，128.82，129.23，129.42，133.77，135.62，138.21，140.54，151.08，154.59。¹⁹F(CDCl₃，CFCl₃内标)δ(ppm)：-218.59(三重三重峰(t of t)，J＝-27.6，-50.4)。

实施例2：合成哒螨灵类似物

合成丁酸4-苯基丁酯

向4-苯基-1-丁醇(7.0g，0.047mol)中加入无水二氯甲烷(20mL)。滴加丁酰氯(4.79g，0.045mol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液。搅拌溶液36小时。此时，减压浓缩反应物得到粗制油状物。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(3∶1)]获得清澈的粘稠液体状的所需产物(9.8g，94％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：0.94(t，3H)；1.61-1.71(m，6H)；2.27(t，2H)；2.64(t，2H)；4.08(t，2H)；7.16-7.19(m，3H)；7.25-7.29(m，2H)。

实施例2B

合成4-(4-羟基丁基)苯甲酸甲酯

在干燥的250mL圆底烧瓶中向氯化铝(6.7g，0.05mol)中加入无水二氯甲烷(100mL)。在0℃冰浴中冷却该烧瓶。向该烧瓶中滴加草酰氯(6.4g，0.05mol)。搅拌该混合物5分钟。然后滴加实施例2A(9.8g，0.044mol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液。0℃下搅拌混合物4小时。将反应混合物倒入含有冰和盐水的分液漏斗。用盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩得到9.1g黄色油状物。将9.0g该油状物悬浮于甲醇中，pH调节至2，搅拌48小时。减压浓缩反应混合物。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(2.57∶1)]获得清澈粘稠液体状的所需产物(2.80g，31％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.56-1.61(m，2H)；1.63-1.73(m，2H)；2.67(t，2H)；3.64(t，2H)；3.88(s，3H)；7.23(d，2H)；7.93(d，2H)。

实施例2C

合成4-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丁基]苯甲酸甲酯

向实施例2B(1.0g，4.8mmol)中加入无水二甲基甲酰胺(10mL)、咪唑(0.5g，7.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.08g，7.3mmol)。在水浴中搅拌溶液2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，倒入分液漏斗，依次用水(20mL，5x)和饱和的碳酸氢钠溶液(20mL，2x)洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩得到所需产物(1.17g，75％)，该产物无需纯化即可用于下一步骤。

实施例2D

合成{4-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丁基]苯基}-甲醇

向实施例2C(1.17g，3.6mmol)中加入无水乙醚(14mL)。用冰浴将溶液冷却至0℃。向溶液中按份加入氢化铝锂(0.28g，7.2mmol)。搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入蒸馏水(0.28mL)，搅拌混合物5分钟。然后加入15％氢氧化钠水溶液，搅拌混合物5分钟。最后加入蒸馏水(0.84mL)，搅拌混合物5分钟。过滤除去白色固体。硫酸镁干燥滤液，过滤并浓缩得到1.23g粗产物。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(4∶1)]获得清澈粘稠液体状的所需产物(1.02g，96％)。

实施例2E

合成2-叔丁基-5-{4-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丁基]苄氧基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮

向装有回流冷凝器的干燥25mL圆底烧瓶中加入实施例2D的产物(0.41g，1.4mmol)、2-叔丁基-4，5-二氯-2H-哒嗪-3-酮(0.93g，4.2mmol)、碳酸铯(1.37g，4.2mmol)和无水二甲基甲酰胺(11mL)。将反应烧瓶置于68℃油浴，搅拌反应12小时。从油浴中取出反应烧瓶，使之冷却。用乙酸乙酯稀释混合物，转移至分液漏斗并用水(25mL，5x)洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩得到1.3g粗产物。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(9∶1)]获得所需产物(594mg，89％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：0.05(s，6H)；0.90(s，9H)；1.64(s，9H)；2.65(t，2H)；3.64(t，2H)；5.23(s，2H)；7.23(d，2H)；7.33(d，2H)；7.74(s，1H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：18.57，26.19，27.75，28.09，32.58，35.61，63.14，66.57，72.14，118.46，125.41，127.44，129.23，132.38，143.72，154.02，159.30。

实施例2F

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(4-羟基-丁基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

向实施例2E(594mg，1.45mmol)的产物中加入无水四氢呋喃(3mL)和1.0M叔丁基氟化铵的四氢呋喃(2.9mL，2.9mmol)溶液。搅拌该溶液1小时，然后减压浓缩。柱层析[硅胶；洗脱剂戊烷-乙酸乙酯(1.8∶1)]获得所需产物(410mg，77％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.61-1.64(m，11H)；1.67-1.74(m，2H)；2.68(t，2H)；3.68(t，2H)；5.23(s，2H)；7.23(d，2H)；7.33(d，2H)；7.74(s，1H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：27.43，27.86，32.56，35.35，62.74，66.36，71.88，118.27，125.18，127.27，128.99，132.28，143.17，153.78，159.07。

实施例2G

合成甲苯-4-磺酸4-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧代-1，6--二氢-哒嗪-4-基氧基甲基)-苯基]-丁酯

向5mL圆底烧瓶中加入实施例2F的产物(200mg，0.55mmol)、对-甲苯磺酰氯(125mg，0.66mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(80mg，0.66mmol)、二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)和无水二氯甲烷(2mL)。搅拌得到的溶液2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，转移至分液漏斗并依次用0.1N盐酸水溶液和盐水洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩得到299mg粗产物。柱层析[硅胶；洗脱剂戊烷-乙酸乙酯(3∶1)]获得所需产物(197mg，69％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.62-1.70(m，13H)；2.43(s，3H)；2.58(t，2H)；4.03(t，2H)；7.15(d，2H)；7.29-7.33(m，4H)；7.72(s，1H)；7.77(d，2H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：21.63，26.98，27.86，28.34，34.80，66.37，70.23，71，81，118.25，125.12，127.32，127.87，128.93，129.82，132.48，133.15，142.40，144.72，153.75，159.05。

实施例2H

合成2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-氟丁基)苄基)氧基3(2H)哒嗪酮

将实施例2G的产物(57mg，0.10mmol)溶解于1mL乙腈，向其中加入溶解于1mL乙腈中的KF-K222(1∶1；0.164mmol)混合物。然后将整个混合物浸在90℃油浴中，加热回流15分钟，此时TLC显示反应完全。真空除去挥发性组分，快速硅胶层析纯化粗制油状物(己烷-乙酸乙酯(4∶1))得到28mg静置后固化的油状所需产物。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.6(s，9H)，1.7(m，4H)，2.6(t，2H)，4.44(双重三重峰(d of t)，2H，J＝47.4 & 6Hz)，5.2(s，2H)，7.2(d，2H，J＝8.4Hz)，7.3(d，2H，J＝8.4Hz)，7.71(s，1H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：26.8(³J_CF＝4.65Hz)，27.8，29.8(²J_CF＝19.8Hz)，35.1，66.3，71.8，83.8(¹J_CF＝163.8Hz)，118.2，125.1，127.2，128.9，132.3，142.8，153，159。¹⁹F(CDCl₃，CFCl₃作为内标)δ(ppm)：-218.6(三重三重峰，J＝-27.6，-50.4)。

实施例3.合成(±)-2-叔丁基-4-氯5-(4-(1-氟-丁-2-氧基)苄基)氧基-3(2H)-哒嗪酮

实施例3A

合成(±)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-羟基丁烷

给50mL圆底烧瓶加入(±)-1，2-丁二醇(1g，11.09mmol)，再依次加入二甲基甲酰胺(8mL)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.5g，16.64mmol)和咪唑(1.88g，27.7mmol)。搅拌反应混合物10小时，然后用二氯甲烷稀释，倒入分液漏斗，用水(80mL)和盐水洗涤，硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶快速层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化粗制油状物获得1gm所需的纯产物，产率为45％。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.4(m，1H)，2.4(s，1H)，1.44(m，2H)，0.99(t，3H)，0.9(s，9H)，0.06(s，6H)。

实施例3B

合成(±)-4-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁-2-氧基)甲基苯甲酸酯

将4-羟基甲基苯甲酸酯(1.1g，7.34mmol)、实施例3A的产物(0.75g，3.67mmol)和三苯基膦(1.972g，7.34mmol)加入圆底烧瓶，并加入8mL四氢呋喃。将该烧瓶在冰浴中冷却至0℃，然后经注射器加入偶氮二羧酸二异丙酯(diisopropylazodicarboxylate)(1.485g，7.34mmol)。搅拌该反应混合物2小时，然后通过薄层层析确定反应完全。减压除去所有溶剂，硅胶快速层析(己烷∶乙醚)直接纯化粗制油状物获得1.0gm(83％)稠的油状所需化合物。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：7.9(d，2H)，6.9(d，2H)，4.3(p，1H，J＝5.4Hz)，3.9(s，3H)，3.7(2H)，1.78(m，1H)，1.7(m，1H)，0.9(t，3H，J＝7.8Hz)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.01(s，3H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：166.8，162.8，131.5，122.3，115.2，80，64.5，51.7，25.8，24.1，18.2，9.5，-5.3。

实施例3C

合成(±)-4-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁-2-氧基)苄醇

向实施例3B的产物(1g，2.95mmol)的醚(15mL)溶液中加入氢化铝锂(0.336g，8.8mmol)，氮气气氛下搅拌该混合物1.5小时。此时TLC显示反应完全，并依次加入0.336mL水、0.336mL 15％NaOH溶液和1.00mL水进行猝灭。再搅拌得到的混合物20分钟，然后过滤形成的白色沉淀物并用醚洗涤。然后硫酸镁干燥滤液。过滤和除去溶剂得到0.50g(54％)白色固体状所需产物。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，4.3(p，1H)，3.77(d of d，1H)，3.66(d of d，1H)，1.77-1.72(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.5(t，1H，J＝5.4Hz)，0.9(t，3H，J＝7.8Hz)，0.89(s，9H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：158.5，133，128.4，116.1，80.1，65，64.5，25.8，24.1，18.2，9.5，-5.3。

实施例3D

合成(±)-2-叔丁基4-氯5-(4-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁-2-氧基)苄基)氧基3(2H)-哒嗪酮

将(±)-2-叔丁基-4-氯-5-羟基-3(2H)-哒嗪酮(0.48g，2.417mmol)装入100mL圆底烧瓶并加入四氢呋喃(40mL)。溶液变清澈后，将实施例3C(0.5g，1.611mmol)和三苯基膦(0.633g，2.417mmol)加入烧瓶，将该烧瓶冷却至0℃。然后经注射器加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.488g，2.417mmol，0.468mL)，搅拌反应两小时，随后TLC显示反应完全。然后真空浓缩烧瓶的内含物，利用硅胶(己烷∶乙酸乙酯)通过快速层析纯化所得的粗制油状物，获得0.33g油状所需化合物。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，5.2(s，2H)，4.2(p，1H)，3.75(d of d，1H)，3.68(d of d，1H)，1.75(m，2H)，1.65(m，1H)，1.6(s，9H)，0.99(t，3H)，0.85(s，9H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：159.6，159.3，154，129，126.9，125，118.5，116.5，80.3，72.1，66.5，64.8，28.1，26，24.4，18.4，9.6，-5.3。

实施例3E

合成(±)-2-叔丁基-4-氯-5-(4-(1-羟基-丁-2-氧基)苄基)氧基-3(2H)-哒嗪酮

在10mL圆底烧瓶中向实施例3D的产物(0.3g，0.6mmol)中加入四氢呋喃(2mL)，溶解后，加入四丁基氟化铵(1.8mmol，1.8mL，1M在THF中配制的溶液)，搅拌该反应混合物90分钟。然后减压浓缩内含物，利用硅胶(己烷∶乙酸乙酯)通过快速层析纯化粗制混合物获得185mg(80％)纯的所需产物。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：7.74(s，1H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，5.2(s，2H)，4.3(m，1H)，3.81-3.77(两个宽的单峰，2H)，1.84(宽t，1H)，1.77-1.69(m，2H)，1.64(s，9H)，0.98(t，3H)；¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：159.2，158.9，153.9，129.2，127.5，125.4，116.6，80.4，71.9，66.5，64.2，28，23.5，9.7。

实施例3F

合成(±)-2-叔丁基4-氯5-(4-(1-甲苯磺酰基氧基-丁-2-氧基)苄基)氧基3(2H)-哒嗪酮

向10mL圆底烧瓶中依次加入实施例3E的产物(0.05g，0.13mmol)和二氯甲烷(2mL)。然后向反应混合物中依次加入甲苯磺酰氯(0.075g，0.39mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.048g，0.39mmol)和二异丙基乙胺(0.05g，0.39mmol，68.7μl)，搅拌35分钟。然后将水加入混合物，将溶液倒入分液漏斗并分层。用水和盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。通过硅胶快速层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化过滤和浓缩后获得的粗制油状物得到54mg(77％)稠的无色油状所需化合物。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：7.74(3H，两个单峰)，7.3(m，4H)，6.8(d，2H)，5.2(s，2H)，4.38(p，1H)，4.15(m，2H)，2.44(s，3H)，1.72(m，2H)，1.6(s，9H)，0.95(t，3H)；¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：159.2，158.5，153.9，145.1，133，130，129，128.1，127.2，125.4，118.5，116.5，71.9，70.2，66.6，28.1，24.2，21.8，9.4。

实施例3G

合成(±)-2-叔丁基-4-氯5-(4-(1-氟-丁-2-氧基)苄基)氧基-3(2H)-哒嗪酮

在5mL烧瓶中将实施例3F的产物(28mg，52.4μmol)溶解于0.5mL乙腈中，向其中加入氟化钾(4.5mg，78.6μmol)和Kryptofix 222(29.6mg，78.6μmol)的0.5mL乙腈溶液。然后将上述溶液浸在预热至90℃的油浴中。搅拌反应90分钟，然后减压除去所有挥发物，通过制备型薄层层析纯化粗制混合物得到13mg(65％)纯的所需化合物。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，5.23(s，2H)，4.57-4.59(m，2H)，4.4(m，4H)，1.74(m，2H)，1.6(s，9H)，1.0(t，3H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：159，158.7，153.7，129，127.5，125.2，118.3，116.4，83.85(d，¹J_CF＝172.2)，78，71.1，66.3，27.8，23.2，9.48。¹⁹F(CDCl₃，CFCl₃作为内标)δ(ppm)：-228(双重三重峰，J＝-19，-60Hz)。

实施例4：合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-氟丙氧基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

实施例4A

合成4-(3-羟基丙氧基)-苯甲酸甲酯

向250mL烧瓶中加入3-溴-1-丙醇(4.17g，0.03mol)、无水二甲基甲酰胺(40mL)、甲基-4-羟基苯甲酸酯(3.0g，0.02mol)和碳酸钾(4.15g，0.03mol)。将该烧瓶置于50℃油浴中，搅拌12小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应，转移至分液漏斗，依次用0.1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩得到5.14g粗制油状物。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(1.68∶1)]获得白色粉末状的所需产物(1.25g，30％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：2.04-2.08(m，2H)；3.86-3.88(m，5H)；4.17(t，2H)；6.91(d，2H)；7.98(d，2H)；¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：31.89，51.81，59.88，65.50，114.06，122.67，131.57，162.60，166.84。

实施例4B

合成4-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯

向50mL烧瓶中加入实施例4A(300mg，1.4mmol)、无水二甲基甲酰胺(4mL)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(317mg，2.1mmol)和咪唑(146mg，2.1mmol)。搅拌得到的溶液2小时。此时用乙酸乙酯稀释反应物，转移至分液漏斗。依次用0.1N盐酸水溶液(2x)、水(2x)和盐水洗涤有机相。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(9.5∶1)]获得所需产物(413mg，91％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：0.03(s，6H)；0.87(s，9H)；1.97-2.01(m，2H)；3.79(t，2H)；3.87(s，3H)；4.11(t，2H)；6.90(d，2H)；7.97(d，2H)；¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：18.30，25.89，32.3，51.78，59.27，64.67，114.08，122.43，131.56，162.90，166.90。

实施例4C

合成{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]苯基}甲醇

将实施例4B(396mg，1.22mmol)连同无水乙醚(10mL)加入干燥的50mL烧瓶。将烧瓶降入冰浴。将氢化铝锂(93mg，2.44mmol)按份加入反应烧瓶。在冰浴中搅拌该混合物2小时。依次用水(0.093mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.093mL)和水(0.279mL)猝灭反应。滤出白色固体，硫酸镁干燥滤液，过滤并浓缩得到所需产物(291mg，80％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：0.04(s，6H)；0.88(s，9H)；1.95-1.99(m，2H)；3.79(t，2H)；4.05(t，2H)；4.60(s，2H)；6.88-6.89(m，2H)；7.25-7.27(m，2H)；(CDCl₃)δ(ppm)：18.30，25.91，32.41，59.50，64.57，65.10，114.59，128.60，132.97，158.75。

实施例4D

合成2-叔丁基-4-氯-5-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙氧基]苄氧基}-2H-哒嗪-3-酮

向干燥的25mL烧瓶中加入实施例4C(211mg，0.71mmol)和无水四氢呋喃(3mL)。在冰浴中冷却该烧瓶。向该烧瓶中加入三苯基膦(187mg，0.71mmol)和2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(142mg，0.71mmol)。最后加入偶氮二羧酸二异丙酯(144mg，0.71mmol)。在冰浴中搅拌反应混合物1小时。此时用乙醚稀释混合物，转移至分液漏斗。依次用水和盐水洗涤有机溶液，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。柱层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(9∶1)]获得所需产物(106mg，31％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：0.03(s，6H)；0.87(s，9H)；1.62(s，9H)；1.95-1.99(m，2H)；3.79(t，2H)；4.06(t，2H)；5.23(s，2H)；6.91-6.92(m，2H)；7.30-7.31(m，2H)；7.72(s，1H)；¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：18.29，25.90，27.87，32.34，59.41，64.63，66.30，71.89，114.90，118.34，125.34，126.68，128.92，153.79，159.07，159.55。

实施例4E

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-羟基丙氧基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

向干燥的10mL烧瓶中加入实施例4D(100mg，0.21mmol)和无水四氢呋喃(2mL)。向该烧瓶中加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃(0.42mL，0.42mmol)溶液。搅拌该溶液2小时。此时减压浓缩反应物。通过制备型薄层层析[硅胶；洗脱剂己烷-乙酸乙酯(1∶1)]获得所需产物(57.8mg，76％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.62(s，9H)；2.02-2.06(m，2H)；3.86(t，2H)；4.13(t，2H)；5.30(s，2H)；6.92-6.93(m，2H)；7.31-7.32(m，2H)；7.71(s，1H)；¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：27.87，31.97，60.24，65.67，66.34，71.81，114.91，118.37，125.31，127.06，128.98，153.76，159.07，159.27。

实施例4F

合成甲苯-4-磺酸3-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基氧基甲基)苯氧基]丙酯

向干燥的5mL烧瓶中加入实施例4E(40mg，0.11mmol)、4-甲基-苯磺酰氯(31mg，0.16mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(20mg，0.16mmol)、二异丙基乙胺(16.6mg，0.16mmol)和无水二氯甲烷(0.6mL)。搅拌得到的溶液1小时。减压浓缩反应混合物。制备型薄层层析[硅胶；洗脱剂戊烷-乙酸乙酯(3∶2)]获得所需产物(18.6mg，33％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.62(s，9H)；2.09-2.13(m，2H)；2.37(s，3H)；3.95(t，2H)；4.23(t，2H)；5.22(s，2H)；6.78(d，2H)；7.23(d，2H)；7.29(d，2H)；7.73-7.75(m，3H)。¹³C(CDCl₃)δ(ppm)：21.60，27.85，28.81，63.15，66.35，66.87，71.75，114.76，118.27，125.18，127.11，127.83，128.94，129.80，132.79，144.80，163.72，158.90，159.03。

实施例4G

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-氟丙氧基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

向含有实施例4F(4.5mg，8.64×10^-3mmol)的无水乙腈(0.25mL)悬液的闪烁瓶中加入氟化钾(1.6mg，4.07×10^-2mmol)和kryptofix(15.0mg，4.07×10^-2mmol)的无水乙腈(0.25mL)溶液。给小瓶加盖，降入90℃油浴。搅拌反应物40分钟。冷却反应物并减压浓缩。通过制备型薄层层析[硅胶；洗脱剂戊烷-乙酸乙酯(3∶2)]获得所需产物(0.8mg，25％)。¹H(CDCl₃)δ(ppm)：1.62(s，9H)；2.14-2.20(m，2H)；4.09-4.11(m，2H)；4.60(t，1H)；4.68(t，1H)；5.24(s，2H)；6.92(d，2H)；7.32(d，2H)；7.72(s，1H)；¹⁹F(CDCl₃，CFCl₃作为内标)δ(ppm)：-222.66(三重三重峰，J＝28.2，-50.4)。

实施例5：合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-氟-乙氢基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

实施例5A

合成4-(2-羟基乙氧基甲基)苯甲酸甲酯

将装有杜瓦冷凝器的两颈圆底烧瓶中的4-羟基甲基苯甲酸甲酯(2.50g，0.015mol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液在盐/冰浴中冷却至-10℃。向搅拌的冷却溶液中滴加环氧乙烷(1.10mL)，然后加入醚合三氟化硼乙(0.51ml)。搅拌反应混合物45分钟，然后升温至室温，持续30分钟以除去反应混合物中任何过量的环氧乙烷。然后用盐水稀释反应混合物。用二氯甲烷萃取水层(3次)。合并所有的有机层，Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以提供油状物。采用硅胶层析(4∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质以提供所需产物(537mg，2.56mmol)，产率为17％。¹H(CDCl₃，600MHz)：δ(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，4.62(3H，s)，3.92(2H，s)，3.78(m，2H)，3.63(2H，m)；¹³C(CDCl₃167.1，143.5，130.0，129.8，127.5，72.9，72.0，150MHz)：δ62.1，52.3。

实施例5B

合成4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯

向实施例5A的产物(544.5mg，2.59mmol)的无水DMF(26mL)溶液中加入咪唑(264mg，3.89mmol)和TBDMS-Cl(586mg，3.89mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜，用水猝灭。用乙酸乙酯(3x)萃取水层。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩。采用硅胶层析(4∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质得到所需产物(677.5mg，2.19mmol)，产率为84％。¹H(CDCl₃，600MHz)：δ(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，4.63(2H，s)，3.91(2H，s)，3.82(2H，t，J＝5.0)，3.58(2H，t，J＝5.1Hz)，0.91(9H，s)，0.07(6H，s)；¹³C(CDCl₃166.5，143.5，129.2，128.8，126.5，72.1，71.6，150MHz)：δ62.3，51.5，25.4，17.9，-5.8。

实施例5C

合成{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基甲基]苯基}甲醇

向溶解于无水THF(22mL)的实施例5B产物(670mg，2.18mmol)的溶液中滴加LAH溶液(在THF中配制的1.0M溶液，2.18mL，2.18mmol)。加料完成后，室温下搅拌反应混合物3小时。用水稀释该反应混合物。用乙酸乙酯(3x)萃取水层。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物(587mg，1.98mmol)，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步骤(91％产率)。¹H(CDCl₃7.34(4H，s)，4.68(2H，s)，4.57(2H，s)，3.80，600MHz)：δ(2H，t，J＝5.2Hz)，3.56(2H，t，J＝5.3Hz)，1.69(1H，宽s)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s)；¹³C(CDCl₃140.4，138.3，128.0，127.2，73.2，71.9，65.4，150MHz)：δ63.0，26.2，18.6，-5.0。

实施例5D

合成2-叔丁基-5-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基甲基]苄氧基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮

向溶解于无水THF(12mL)的实施例5C产物(437mg，1.48mmol)和2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(250mg，1.23mmol)溶液中加入固体PPh3(485mg，1.85mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，0.358mL，1.85mmol)。加料完成后，室温下继续搅拌反应混合物。20小时后，用水稀释反应混合物。分离水层，用乙酸乙酯(3x)萃取。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物。采用硅胶层析(4∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗物质得到所需产物528mg，1.10mmol)，产率为89％。¹H(CDCl₃7.70(1H，s)，7.38(4H，m)，5.30(2H，s)，4.58，600MHz)：δ(2H，s)，3.80(2H，t，J＝5.4Hz)，3.57(2H，t，J＝5.4Hz)，1.63(9H，br s)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s)；¹³C(CDCl₃159.0，153.7，138.8，134.4，128.3，127.3，150MHz)：δ125.1，118.5，72.8，71.7，71.6，66.4，61.9，29.7，27.9，25.6，-5.1；C₂₄H₃₇ClN₂O₄Si的计算HRMS：481.228389，实测值481.2282。

实施例5E

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-羟基乙氧基甲基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

向溶解于无水THF(11mL)中的实施例5D产物(528mg，1.09mmol)的溶液中滴加TBAF溶液(在THF中配制的1.0M溶液，1.65mL，1.65mmol)。加料完成后，室温下搅拌反应混合物1小时，然后用水猝灭，分离水层，用乙酸乙酯(3x)萃取。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物。采用硅胶层析(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质得到所需产物(311mg，0.850mmol)，产率为78％。¹H(CDCl₃，600MHz)：δ7.70(1H，s)，7.38(4H，m)，5.30(2H，s)，4.56(2H，s)，3.76(2H，t，J＝4.9Hz)，3.60(2H，t，J＝4.8Hz)，2.00(1H，br s)，1.61(9H，br s)；¹³C(CDCl₃159.0，153.6，150MHz)：δ138.8，134.4，128.2，127.2，125.1，118.3，72.8，71.6，71.6，66.4，61.9，27.8；C₁₈H₂₃ClN₂O₄的计算HRMS：367.141911，实测值367.1419。

实施例5F

合成甲苯-4-磺酸2-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基氧基甲基)-苄氧基]-乙酯

向溶解于无水二氯甲烷(5.50mL)的实施例5E产物(200mg，0.546mmol)的溶液中加入TsCl(125mg，0.656mmol)、DMAP(100mg，0.819mmol)和三乙胺(0.091mL，0.656mmol)。室温下继续搅拌反应混合物。22小时后，用水稀释反应混合物，分离水层，用乙酸乙酯(3x)萃取。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物。采用硅胶层析(3∶2戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质得到所需产物(232mg，0.447mmol)，产率为82％。¹H(CDCl₃7.79，600MHz)：δ(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(4H，m)，5.30(2H，s)，4.50(2H，s)，4.21(2H，m)，3.69(2H，m)，2.43(3H，s)，1.63(9H，br s)；¹³C(CDCl₃159.0，153.7，144.8，138.8，150MHz)：δ134.4，133.1，129.8，128.1，128.0，127.2，125.1，118.4，72.8，71.7，69.2，67.8，66.4，27.9，21.6；C₂₅H₂₉ClN₂O₆的计算HRMS：521.150762，实测值521.1503。

实施例5G

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-氟-乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

向实施例5F产物(50mg，0.096mmol)的无水乙腈(1.0mL)溶液中加入KF(11.2mg，0.192mmol)和Kryptofix(72.4mg，0.192mmol)。加料完成后，将反应混合物加热至90℃。10分钟后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释。分离水层，用乙酸乙酯(3x)萃取。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物。采用硅胶层析(4∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质得到所需产物(28mg，0.076mmol)，产率为79％。¹H(DMSO-d₆，600MHz)：δ8.22(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.20Hz)，7.39(2H，d，J＝8.24Hz)，5.42(2H，s)，4.60(1H，m)，4.54(2H，s)，4.52(1H，m)，3.71(1H，m)，3.66(1H，m)，1.57(9H，s)；¹³157.8，153.8，138.6，C(DMSO-d6，150MHz)：δ134.6，127.8，127.7，126.2，115.6，83.5(82.4)，71.6，71.2，69.1(69.0)，65.3，27.4；¹⁹F(DMSO-d₆-221.74(1F，m).，564MHz)：δC₁₈H₂₂ClFN₂O₃的计算HRMS：369.137575，实测值369.1377。

实施例6：合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-氟丙氧基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

实施例6A

合成1-(4-羟基甲基苯氧基)丙-2-酮

向搅拌的4-羟基苄醇(1.0g，8.06mmol)的丙酮(80mL)溶液中加入碳酸钾(1.34g，9.68mmol)和氯代丙酮(0.771mL，9.68mmol)。加料完成后，将反应混合物加热至回流。20小时后，将反应混合物冷却至室温，除去溶剂。向粗制物质中加入水和乙酸乙酯。分离水层，用乙酸乙酯(3x，100mL)萃取。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物。采用硅胶层析(4∶1-1∶1戊烷∶乙酸乙酯梯度)纯化粗制物质得到所需产物(0.981g，5.45mmol)，产率为98％。¹H(CDCl₃，600MHz)：δ7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，4.54(2H，s)，2.27(3H，s)，1.66(1H，t，J＝5.8Hz)；¹³C(CDCl₃，150MHz)：δ205.7，157.3，134.3，128.8，114.6，73.1，64.8，26.6。

实施例6B

合成1-(4-羟基甲基-苯氧基)-丙-2-醇

向溶解于甲醇(60mL)中的1-(4-羟基甲基苯氧基)-丙-2-酮(1.26g，6.99mmol)溶液中加入固体NaBH₄(0.32g，8.39mmol)。加料完成后，室温下搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3x)萃取水层。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物(1.24g，6.81mmol)，其无需任何进一步纯化即用于下一步骤(98％产率)。¹H(CDCl₃7.29，600MHz)：δ(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，4.62(2H，s)，4.21(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，3.82(1H，m)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)。

实施例6C

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-羟基丙氧基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

向溶解于无水THF(18.5mL)的实施例6B产物(269mg，1.48mmol)和2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(250mg，1.23mmol)溶液中加入固体PPh₃(485mg，1.85mmol)和DIAD(0.358mL，1.85mmol)。加料完成后，室温下继续搅拌反应混合物。20小时后，用水稀释反应混合物。分离水层，用乙酸乙酯(3x)萃取。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物。采用硅胶层析(1∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质得到所需产物(234mg，0.634mmol)，产率为51％。¹H(CDCl₃7.71(1H，s)，7.33(2H，d，600MHz)：δJ＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，5.24(2H，s)，4.19(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，3.81(1H，dd，J＝9.2，7.7Hz)，1.62(9H，s)1.29(3H，d，J＝6.4Hz)。

实施例6D

合成甲苯-4-磺酸2-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基氧基甲基)-苯氧基]-1-甲基-乙酯

向溶解于无水二氯甲烷(6.0mL)的实施例6C产物(200mg，0.546mmol)溶液中加入TsCl(125mg，0.656mmol)、DMAP(100mg，0.819mmol)和三乙胺(0.0914mL，0.656mmol)。室温下继续搅拌反应混合物。22小时后，用水稀释反应混合物。分离水层，用乙酸乙酯(3x)萃取。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物。采用硅胶层析(70∶30戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质得到所需产物(166mg，0.319mmol)，产率为58％。¹H(CDCl₃7.80(2H，d，600MHz)：δJ＝8.3Hz)，7.72(1H，s)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，6.74(2H，d，J＝8.7Hz)，5.22(2H，s)，4.19(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝10.4，6.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝10.4，4.5Hz)，2.44(3H，s)，1.63(9H，s)1.42(3H，d，J＝6.5Hz)；¹³C(CDCl₃158.9，150MHz)：δ158.3，153.6，144.6，133.8，129.6，128.8，127.8，127.4，125.1，118.0，114.7，76.8，71.5，69.7，66.2，27.7，21.5，17.6；C₂₅H₂₉ClN₂O_6S的计算HRMS：521.150762，实测值521.1505。

实施例6E

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-氟丙氧基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

向实施例6E产物(50mg，0.096mmol)的无水乙腈(1.0mL)溶液中加入KF(11.2mg，0.192mmol)和Kryptofix(72.4mg，0.192mmol)。加料完成后，将反应混合物加热至90℃。40分钟后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释。分离水层，用乙酸乙酯(3x)萃取。Na₂SO₄干燥所有合并的有机层，过滤并浓缩得到油状物。采用制备型硅胶薄层层析板(4∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质以分离所需产物(12.5mg，0.034mmol)，产率为41％(依据回收的起始物质)，还有未反应的起始物质(5.8mg，0.011mmol)。¹H(CDCl₃，600MHz)：δ7.73(1H，s)7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，5.25(2H，s)，5.06-4.96(1H，m)，4.06(2H，m)，1.63(9H，s)1.47(3H，dd，J＝6.4，23.6Hz)；¹³C(DMSO-d₆，158.4，157.8，153.9，129.8，127.6，126.2，115.5，114.6，89.0150MHz)：δ(88.0)，71.2，70.4(70.3)，65.3，27.4，16.9(16.8)；¹⁹F(DMSO-d₆，-178.20(1F，m)；564MHz)：δC₁₈H₂₂ClFN₂O₃的计算HRMS：369.137575，实测值369.1370。

实施例7：合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-氟丁基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

实施例7A

合成4-(3-氧代丁基)苯甲酸甲酯

向甲基-4-溴苯甲酸酯(1.0g，4.65mmol)的三乙胺(13mL)溶液中加入3-丁-2-醇(1mL，11.63mmol)、乙酸钯(II)(0.104g，0.465mmol)，然后加入三苯基膦(0.244g，0.93mmol)。氮气气氛下，在75℃油浴中搅拌反应过夜。TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)监测显示有产物和芳基溴。将反应物冷却至室温，然后浓缩。随后加入水，再用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(5∶1-3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化粗产物得到产物(250mg，26％产率)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，3.90(s，3H)，2.95(t，2H，J＝7.45Hz)，2.77(t，2H，J＝7.68Hz)，2.14(s，3H)。

实施例7B

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-羟基丁基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

0℃下，向实施例7A产物(505mg，2.447mmol)的THF(19mL)溶液中滴加1M氢化铝锂溶液(在THF中配制)(12.2mL，12.237mmol)。加料完成后，撤去冰浴，室温下在氮气气氛中搅拌反应物1小时。然后，依次加入水(183μL)、15％NaOH溶液(183μL)和水(548μL)。再搅拌反应物15分钟，然后过滤并用THF洗涤。随后减压浓缩滤液获得棕色油状的4-(4-羟基甲基-苯基)丁-2-醇(314mg，71％产率)。然后向2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(234mg，1.155mmol)的THF(45mL)溶液中加入4-(4-羟基甲基苯基)丁-2-醇(312mg，1.732mmol)、三苯基膦(454mg，1.732mmol)，然后加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，335μL，1.732mmol)。室温下，在氮气气氛中搅拌反应过夜。薄层层析(100％乙酸乙酯)表明哒嗪酮起始物质消耗，浓缩反应物。通过快速柱层析(4∶1己烷∶乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)纯化粗制物质获得清澈油状物(200mg，48％产率)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ7.73(s，1H)，7.32(d，2H，J＝8.0)，7.24(d，2H，J＝8.0)，5.30(s，1H)，5.27(s，2H)，3.83(m，1H)，2.80-2.76(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)，1.63(s，9H)，1.23(d，3H，J＝6.2)；¹³C(CDCl₃159.3，153.9，143.2，132.5，129.2，127.6，125.4，150MHz)：δ118.5，73.4，67.6，66.6，40.9，32.0，28.1，23.9.C₁₉H₂₅ClN₂O₃的计算HRMS：365.162647，实测值365.1624。

实施例7C

合成甲苯-4-磺酸3-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基氧基甲基)-苯基]-1-甲基丙酯

向实施例7B产物(200mg，0.548mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入对-甲苯磺酰氯(209mg，1.096mmol)。室温下在氮气气氛中搅拌反应过夜。LC-MS监测显示有起始物质和产物的1∶1混合物。用乙酸乙酯稀释反应物，用5％CuSO₄洗涤直至维持淡蓝色的水溶液。然后Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速柱层析(3∶1己烷∶乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)纯化粗制物质以回收起始物质(90mg)和清澈油状产物(74mg，47％产率，依据回收的起始物质)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：7.80(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(d，2H，J＝8.1Hz)，5.27(s，2H)，4.66(m，1H)，2.65(m，1H)，2.54(m，1H)，2.45(s，3H)，1.94(m，1H)，1.81(m，1H)，1.63(s，9H)，1.26(s，3H)。

实施例7D

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-氟丁基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮

向实施例7C产物(18.2mg，0.035mmol)的乙腈(400μL)溶液中加入氟化钾(4.1mg，0.070mmol)和K222(26.4mg，0.070mmol)。90℃在氮气气氛下搅拌反应物20分钟，通过LC-MS监测。然后将反应物冷却至室温并减压浓缩。通过制备型薄层层析(4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化粗制物质获得油状产物(5mg，39％产率)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ7.70(s，1H)，7.34(d，2H，J＝7.9Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，5.28(s，2H)，4.71-4.60(m，2H)，2.84-2.80(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.63(s，9H)，1.35(dd，3H，J＝6.2和23.9Hz)；¹³C(CDCl₃159.1，153.8，150MHz)：δ142.4，132.5，129.0，127.4，125.2，118.3，90.4(89.3)，71.9，66.3，38.5(38.4)，31.1(31.0)，27.9，21.1(21.0)；¹⁹F(CDCl₃-174.7，564MHz)：δ(1F，m)；C₁₉H₂₃ClFN₂O₂的计算HRMS：367.158310，实测值367.1582。

实施例8：合成甲苯-4-磺酸2-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基氧基甲基)-苄氧基]乙酯六氘水合物

实施例8A

合成4-[2-羟基乙氧基甲基]苯甲酸甲酯四氘水合物

向火焰干燥的2-颈烧瓶中加入甲基-4-(羟基甲基)苯甲酸酯(2.5g，15mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。用氮气吹扫反应物，并使之冷却至-5℃。将含有干冰/丙酮浴(-78℃)的杜瓦冷凝器(也经火焰干燥)与该烧瓶连接，加入环氧乙烷-四氘水合物(约55滴)。然后滴加BF₃Et₂O(510μL，0.0041mmol)，-5℃在氮气气氛中搅拌反应物35分钟。通过TLC(100％乙酸乙酯)监测显示起始物质完全消耗。将反应物升温至室温，通气除去任何过量的环氧乙烷气体。然后用盐水稀释反应物，用二氯甲烷(2次)萃取。Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并减压浓缩获得粗制油状物。通过快速柱层析(4∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化获得清澈油产物(520mg，16％产率)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ8.02(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，4.62(s，2H)，3.92(s，3H)；¹³C NMR(150MHz，CDCl₃167.1，143.5，130.8，)δ129.9，127.5，72.8，52.4。

实施例8B

合成4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯四氘水合物

向实施例8A产物(500mg，2.334mmol)的DMF(23mL)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(528mg，3.501mmol)和咪唑(238mg，3.501)。室温下，在氮气气氛中搅拌反应物5小时，通过TLC(3∶1戊烷∶乙酸乙酯)监测。加入另一0.5当量部分的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(176mg)和咪唑(79mg)，室温下搅拌得到的混合物过夜。薄层层析显示大多数起始物质在16小时内消耗。用水稀释反应物，用乙酸乙酯(2次)萃取。Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩获得粗制油状物，该油状物流过硅胶厚垫(3∶1戊烷∶乙酸乙酯)纯化得到清澈油状物(602mg)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.40(d，2H，J＝8.5Hz)，4.62(s，2H)，3.90(s，3H)，0.90(s，9H)，0.06(s，6H)。

实施例8C

合成{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基甲基]苯基}甲醇六氘水合物

0℃下，向实施例8B产物(610mg，1.857mmol)的THF(19mL)溶液中滴加1M氘化铝锂溶液(在THF中配制)(1.9mL，1.857mmol)。加料完成后，撤去冰浴，室温下在氮气气氛中搅拌反应物3.5小时，通过TLC(3∶1戊烷∶乙酸乙酯)监测。然后用水稀释反应物，用乙酸乙酯(2次)萃取。Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并减压浓缩获得清澈油状物(482mg，86％产率)。该物质无需进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：7.33(s，4H)，4.56(s，2H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。

实施例8D

合成2-叔丁基-4-氯-5-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基甲基]苄氧基}-2H-哒嗪-3-酮六氘水合物

向2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(212mg，1.047mmol)的THF(15mL)溶液中加入实施例8C产物(475mg，1.570mmol)、三苯基膦(412mg，1.570mmol)，然后加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，304μL，1.570mmol)。室温下在氮气气氛中搅拌反应物2小时。薄层层析(1∶1己烷∶乙酸乙酯)表明哒嗪酮起始物质消耗，真空浓缩反应物。通过快速柱层析(90∶10戊烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质得到清澈油状物(336mg，66％产率)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：7.70(s，1H)，7.39(m，4H)，4.58(s，2H)，1.63(s，9H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)；C₂₄H₃₁D₆ClN₂O₄Si的计算HRMS：509.24738，实测值509.2480。

实施例8E

合成2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-羟基乙氧基甲基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮六氘水合物

向实施例8D产物(330mg，0.677mmol)的THF(7mL)溶液中滴加1M四丁基氟化铵溶液(THF配制)(1mL，1.016mmol)。室温下在氮气气氛中搅拌反应物2小时，通过TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯)监测。然后减压浓缩反应物，经过二氧化硅厚垫(100％乙酸乙酯)获得含有少量相应硅烷醇的油状产物。该物质无需进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：7.72(s，1H)，7.41(s，4H)，4.59(s，2H)，1.64(s，9H)；¹³C NMR(150MHz，室温，CDCl₃)：159.2，153.9，139.5，134.5，128.5，127.5，125.3，118.6，73.0，66.6，28.1；C₂₅H₂₃D₆ClN₂O₆S的计算HRMS：549.169754，实测值549.1705。

实施例8F

合成甲苯-4-磺酸2-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-基氧基甲基)-苄氧基]乙酯六氘水合物

向实施例8E产物(250mg，0.670mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入对-甲苯磺酰氯(153mg，0.805mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，98mg，0.805mmol)和三乙胺(140μL，1.005mmol)。室温下在氮气气氛中搅拌反应物过夜。薄层层析(1∶1己烷∶乙酸乙酯)表明醇几乎完全消耗。减压浓缩反应物，通过快速层析(2∶1己烷∶乙酸乙酯至1∶1己烷∶乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化粗制物质以回收起始物质(9mg)和清澈油状产物(261mg，77％产率，依据回收的起始物质)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(m，4H)，4.47(s，2H)，2.40(s，3H)，1.61(s，9H)；¹³C NMR(150MHz，室温，CDCl₃)：159.0，153.8，145.0，138.5，134.4，133.1，129.9，128.1，128.0，127.3，125.2，118.1，72.7，71.0，37.0，63.4，28.0，21.7。

实施例8G

向实施例8F产物(14mg，0.027mmol)的乙腈(300μL)溶液中加入氟化钾(3.1mg，0.053mmol)和K222(20mg，0.053mmol)。90℃下，在氮气气氛下搅拌反应物10分钟，通过TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯)监测。将反应物冷却至室温并减压浓缩。通过制备型TLC(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化粗制物质获得油状产物(6.2mg，62％产率)。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：7.70(s，1H)，7.40(s，4H)，4.61(s，2H)，1.63(s，9H)；¹³C NMR(150MHz，室温，CDCl₃)：158.5，153.1，138.2，133.8，127.7，126.8，124.6，117.8，72.4，65.9，27.3；¹⁹F NMR(564MHz，CDCl₃)：-225.2(m，1F)。

实施例9：制备氟-18放射性核素作放射性标记的喹螨醚和哒螨灵复合物的通用放射性合成和纯化方法

马萨诸塞州沃本市PETnet公司(PETnet，Woburn，MA)利用约10MeV的质子，通过质子轰击富集的氧-18(¹⁸O)，例如H₂¹⁸O产生这些实施例中所用的氟-18(¹⁸F)。该核反应表示为：

O¹⁸(p，γ)¹⁸F。

对于所有放射性合成反应(radiosynthetic reaction)采用相似的方法。硅烷化所有玻璃器皿以排除物质与器壁附着并优化转移。所有化合物的纯化利用专门的特定HPLC单元。终产物的放射性分析利用专门的特定HPLC单元。

自供应商处收到的¹⁸F通常沉积在包装在铅保护罩中的加工柱(¹⁸F柱)上。¹⁸F柱含有封装在玻璃柱中与氧化铝或季铵盐配位的钠盐。柱的两端连接于具有凸形和凹形Luer^TM锁闭配件的Tygon^TM管。采用以下方法除去柱中的¹⁸F。

1.将15mg碳酸钾(K₂CO₃)的1mL蒸馏水/去离子水(H₂O)溶液和溶解于4mL无水乙腈(CH₃CN)的90mg 4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(Kryptofix^TM；K222)的溶液混合，轻柔搅拌，确保各层不会分离，从而形成柱洗脱溶液(CES)。

2.利用3mL注射器从步骤3所述的小瓶中抽取1mL CES试样，将该注射器与和¹⁸F柱相连的Tygon^TM管的凸形Luer^TM锁扣连接。

3.将小针头与和¹⁸F柱相连的其它Tygon^TM管的凹形Luer^TM锁扣连接，将该针头插入装在15mL 24/40 Pyrex^TM梨形玻璃烧瓶上的橡胶隔片。

4.用针头对该15mL梨形烧瓶通气，用干燥氮气吹扫该烧瓶。将吹扫针头与真空管线连接，调节气流从而CES经¹⁸F柱缓慢抽至该15mL梨形烧瓶。

5.调节真空和N₂气流，从而该烧瓶的内含物减压干燥。采用真空驱动转移，通过注射器将无水CH₃CN(1mL)加入该烧瓶。使真空和N₂气流平衡以除去乙腈。该方法重复两次，然后撤去真空。

6.通过注射器取出烧瓶的内含物，定量测定放射性。¹⁸F溶液直接用于放射性标记合成。

下一步骤描述用¹⁸F放射性标记喹螨醚和哒螨灵类似物。如上所述，为各化合物重复这些步骤。虽然专门显示了哒螨灵类似物的合成，但以下反应方案描述的是所有¹⁸F-喹螨醚和哒螨灵类似物的代表性合成：

7.在具有磁力搅拌棒的锥形硅烷化5mL Wheaton^TM玻璃小瓶中将所需喹螨醚或哒螨灵类似物的甲苯磺酸酯前体(2.5mg)溶解于CH₃CN(0.5mL)。将该小瓶浸在90℃加热的油浴中。将上述¹⁸F的溶液加入反应小瓶，90℃下加热得到的混合物30分钟。

8.将内含物转移至含蒸馏水/去离子水(25mL)的50mL硅烷化圆底烧瓶，通过注射器取出该烧瓶的内含物，沉积在Waters^TM Oasis HLB(亲水性-亲脂性平衡)柱上，从而未反应的氟化物和不需要的盐随洗出液流出。

9.利用二氯甲烷，(3mL，CH₂Cl₂)将有机组分从柱上洗入锥形5mL小瓶中。通过制备型HPLC(Phenomenex LUNA C-18柱250×10mm，5u颗粒，100A孔。梯度洗脱90/10H₂O/CH₃CN-CH₃CN)纯化洗脱液。浓缩合适的组分，分析放射化学得率和放射化学纯度(分析型HPLC)。真空浓缩溶液至干，溶解于适当体积的10％乙醇性盐水(ethanolic saline)以供注射和/或生物学研究。

实施例10：合成2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-[¹⁸F]-氟丁基)苄基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮

将水性¹⁸F(16mCi，0.1ml)加入含有5μl四丁基氢氧化铵(40重量％溶液，在水中配制)的真空采血管(vacutainer)。在氮气气氛中用油浴浓缩该混合物。加入乙腈(250μl)，在氮气气氛下浓缩该混合物。然后将100μl THF加入混合物，然后加入5mg 2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-甲苯磺酰基氧基-丁基)苄基)硫代-3(2H)-哒嗪酮。然后70℃下在油浴中加热混合物30分钟。随后用水稀释得到的混合物，施加于C18 Sep-Pak，用乙腈洗脱得到标题化合物。

实施例11：合成2-叔丁基-4-氯-5-(2-[¹⁸F]-氟-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮

实施例11A

合成(4-叔丁基苯基)乙烷1，2二醇

向100ml圆底烧瓶中加入20ml叔丁醇、20ml水和5.6g AD-mix-β。搅拌该溶液并冷却至0℃。将叔丁基苯乙烯(0.64g，4mmol)加入该混合物，0℃下搅拌得到的溶液过夜。加入固体亚硫酸钠(6g)，再搅拌混合物30分钟。然后用乙酸乙酯萃取溶液，用水洗涤并干燥。然后通过快速层析(硅胶；乙酸乙酯/己烷)纯化粗品得到产物。

实施例11B

合成1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-羟基-2-(4-叔丁基苯基)乙烷

在25mL圆底烧瓶中将(4-叔丁基苯基)乙烷1，2二醇(0.5g，2.57mmol)溶解于DMF，向其中加入咪唑(0.210g，3.09mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.46g，3.09mmol)。搅拌该混合物6小时，然后用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机层并干燥。通过快速层析(硅胶；乙酸乙酯/己烷)纯化得到上述产物。

实施例11C

合成2-叔丁基-4-氯-5-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮

向2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮(0.5g，2.27mmol)的DMF(10ml)溶液中加入无水碳酸铯(0.74g，2.27mmol)和1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基2-羟基2-(4-叔丁基苯基)乙烷(0.7g，2.27mmol)。70℃下搅拌该混合物2小时，然后冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯。然后用水洗涤该溶液，干燥并浓缩，通过快速层析(硅胶；乙酸乙酯/己烷)纯化残留物获得上述化合物。

实施例11D

合成2-叔丁基-4-氯-5-(2-羟基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮

在25ml圆底烧瓶中加入2-叔丁基-4-氯-5-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮(0.5g，1.01mmol)，向其中加入5ml乙醇配制的1％浓盐酸。搅拌该溶液1小时，然后将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取。利用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯，利用硅胶和作为洗脱介质的乙酸乙酯/己烷化合物进行快速层析。

实施例11E

合成2-叔丁基-4-氯-5-(2-对-甲苯磺酰基氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮

向装有2-叔丁基-4-氯-5-(2-羟基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮(0.25g，0.66mmol)的15ml圆底烧瓶中加入吡啶。然后向其中加入甲苯磺酰氯(0.15g，0.79mmol)，搅拌混合物4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用5％硫酸铜溶液洗涤，然后用水洗涤并干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂后，利用乙酸乙酯-己烷作为洗脱混合物，通过快速层析纯化粗制物。

实施例11F

合成2-叔丁基-4-氯-5-(2-氟-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮

向装有2-叔丁基-4-氯-5-(2-对-甲苯磺酰基氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮(0.2g，0.375mmol)的15ml圆底烧瓶中加入3.75ml四丁基氟化铵溶液(1M，在THF中配制，3.75mmol)。首先在室温下搅拌该混合物15分钟，然后在100℃下加热15分钟。然后将溶液冷却至室温，向其中依次加入二氯甲烷和水。分离诸层，用水洗涤有机层，然后干燥。然后浓缩有机层，采用硅胶快速层析(乙酸乙酯/己烷)纯化得到以上化合物。

实施例11G

合成2-叔丁基-4-氯-5-(2-[¹⁸F]-氟-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮

将水性¹⁸F(16mCi，0.1ml)加入含有5μl四丁基氢氧化铵(40重量％溶液，在水中配制)的真空采血管。在氮气气氛中在油浴中浓缩该混合物，加入250μl乙腈，再次在氮气气氛下浓缩。然后将100μl THF加入其中，然后加入5mg 2-叔丁基-4-氯-5-(2-对-甲苯磺酰基氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮。然后在70℃下油浴中加热该混合物30分钟。随后用水稀释，施加于C18Sep-Pak，用乙腈洗脱得到上述化合物。

实施例12：合成喹螨醚类似物

实施例12A

合成4-氯喹唑啉

115-118℃下，将4-喹唑啉酮(5g，34.2mmol)、五氯化磷(10.26g，47.9mmol)和磷酰氯(40ml)回流2小时。真空除去磷酰氯，用醚萃取残留物。然后将所有混合物倒入含有碎冰的容器中，用醚再次萃取。然后用碳酸氢钠洗涤醚层并干燥。然后减压除去醚，己烷重结晶粗制物质得到产物。

实施例12B

合成4-(4-甲基苯基)丁醇

0℃下，在30分钟时间内向悬浮在干燥乙醚(5ml)中的氢化铝锂(427mg，11.2mmol)中加入溶解于干燥乙醚(10ml)的1g 4-(4-甲基苯基)丁酸(5.614mmol)。然后将反应混合物升温至室温，搅拌4小时。然后依次加入水(0.43ml)、NaOH(15％溶液，0.43g)和水(1.29ml)，搅拌得到的溶液30分钟。过滤得到的沉淀物，用乙醚洗涤并干燥。然后浓缩滤液，利用乙酸乙酯-己烷作为洗脱介质通过快速层析纯化。

实施例12C

合成4-(4-甲基苯基)丁基叔丁基二甲基甲硅烷基醚

将4-(4-甲基苯基)丁醇(0.5g，3.04mmol)溶解于5ml DMF，向其中加入咪唑(310mg，4.56mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(685mg，4.56mmol)。搅拌反应物4小时，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤以除去所有DMF。然后干燥并浓缩有机层。利用乙酸乙酯-己烷混合物作为洗脱介质，通过快速层析纯化粗制混合物获得上述产物。

实施例12D

合成4-(4-溴代甲基苯基)丁基叔丁基二甲基甲硅烷基醚

向50ml圆底烧瓶中加入4-(4-甲基苯基)丁基叔丁基二甲基甲硅烷基醚(0.25g，0.89mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.158g，0.89mmol)、过氧化苯甲酰(benzoyl peroxide)(2.17mg，0.0089mmol)和10ml四氯化碳。回流该混合物过夜，然后冷却并过滤。浓缩滤液，利用乙酸乙酯-己烷，通过快速层析纯化得到的粗制残留物获得产物。

实施例12E

合成4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基)苯基乙酸

将在干燥醚中配制的4-(4-溴代甲基苯基)丁基叔丁基二甲基甲硅烷基醚(0.2g，0.561mmol)滴加入Mg屑(13.77mg，0.561mmol)。然后加入少量碘晶体以引发反应，氮气气氛中回流混合物过夜。然后冷却溶液，CO₂气体鼓泡10分钟。再继续搅拌2小时，然后向反应混合物中加入水。然后用乙酸乙酯萃取混合物，洗涤并干燥。减压除去有机溶剂后，通过快速层析(硅胶；乙酸乙酯/己烷)纯化粗制物产生所需产物。

实施例12F

合成2-羟乙基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基)苯

将溶解于干燥醚的4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基)苯基乙酸(0.25g，0.775mmol)滴加入氢化铝锂在醚(44.2mg，1.16mmol)中的悬液。搅拌反应混合物5小时，然后依次加入水(45μl)、NaOH(15％溶液，45μl)和水(135μl)，再搅拌反应混合物30分钟。过滤得到的沉淀物，用醚洗涤。然后用水洗涤醚滤液并干燥。浓缩醚后，通过快速层析(硅胶；乙酸乙酯/己烷)纯化获得的产物。

实施例12G

合成4-(2-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉

将2-羟乙基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基)苯(0.3g，0.97mmol)溶解于干燥四氢呋喃，向其中加入氢化钠(24mg，1mmol)。室温下搅拌得到的溶液30分钟，然后将4-氯喹唑啉(0.164g，1mmol)加入上述溶液。然后搅拌该溶液6小时，随后向混合物中加入水。然后用二氯甲烷萃取溶液。洗涤有机层，干燥，然后浓缩以产生粗产物，通过快速层析(硅胶；乙酸乙酯/己烷)纯化得到产物。

实施例12H

合成4-(2-(4-(4-羟基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉

向4-(2-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(0.4g，0.916mmol)中加入四丁基氟化铵溶液(1M TBAF，在THF中配制，4.58ml，4.58mmol)。搅拌溶液2小时，然后向反应物中加入水并用乙酸乙酯萃取。然后用水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过快速层析(硅胶；乙酸乙酯/己烷)纯化得到的残留物。

实施例12I

合成4-(2-(4-(4-对-甲苯磺酰基氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉：

向15ml圆底烧瓶中装入溶解于吡啶(5ml)的4-(2-(4-(4-羟基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(0.25g，0.77mmol)。然后向其中加入对-甲苯磺酰氯(0.15g，0.79mmol)并搅拌该混合物4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用5％硫酸铜溶液和水洗涤并干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂后，利用硅胶(乙酸乙酯/己烷)通过快速层析纯化粗制物得到产物。

实施例12J

合成4-(2-(4-(4-氟丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉

将4-(2-(4-(4-对-甲苯磺酰基氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(0.3g，0.63mmol)加入在5ml THF中配制的氟化钾/Kryptofix 222溶液(1∶1比例，各3.15mmol)。室温下搅拌15分钟后，回流该溶液20分钟。然后冷却，向其中加入水。然后用二氯甲烷萃取溶液，用水洗涤并干燥。通过硅胶快速层析(乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到产物。

实施例12K

合成4-(2-(4-(4-[¹⁸F]-氟丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉：

向含有在300mg¹⁸O水中配制的100mCi¹⁸F的5ml反应小瓶中加入由10mg Kryptofix、1mg碳酸钾、0.005ml水和0.95ml乙腈构成的1ml溶液。加热该小瓶以除去所有溶剂，向该小瓶中加入干燥乙腈(1ml)。再通过蒸发除去乙腈。然后向其中加入在乙腈中配制的4-(2-(4-(4-对-甲苯磺酰基氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(5mg)。密封该小瓶，100℃下加热30分钟。用二氯甲烷稀释该混合物，使之流过Sep-Pak并用四氢呋喃洗脱。蒸发溶剂得到上述化合物。

实施例13.用2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[¹⁸F]氟-乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮在正常动物中成像

静脉内给予1、2和3mCi的¹⁸F标记2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-氟-乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮(本文也称为试剂2)后，在麻醉的大鼠、家兔和非人灵长类(NHP)中用microPET照相机(Focus220，MICROPET)进行成像。获取计数后，构建图像并手动重新定向为一系列X射线断层视图。图1显示在正常NHP中利用2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[¹⁸F]氟-乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的脑的(a)横切、(b)冠状和(c)矢状面的代表性图像。在5.1mCi 2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[¹⁸F]氟-乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的注射后30分钟(mpi)获取这些图像，并作衰减校正。静脉内注射2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[¹⁸F]氟-乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮未诱导心率和ECG波形改变，图像获取期间所有动物存活且没有不利影响。通过图像的提取和分解可知，试剂2有效转移入脑，从而提供有用的图像以评估线粒体密度功能和脑灌注。

实施例14：用各种造影剂在非人灵长类中成像

在本实施例中，利用下表1所列的3种造影剂进行成像研究。

表1.成像研究中利用的造影剂

麻醉后，将约1mCi试剂2或试剂3静脉内注射入大鼠，用microPET扫描仪对大鼠脑成像。图像获取后，将图像重新构建成X射线断层视图。

图2A显示利用试剂2成像的大鼠脑的横切(左图)和矢状(右图)切片的代表性图像，而图2B显示利用试剂3成像的大鼠脑的横切(左图)和矢状(右图)切片的代表性图像。结果提示，与试剂3不同，试剂2能通过血脑屏障并累积在脑中。

类似地，在非人灵长类(NHP)中，静脉内注射约3mCi试剂1或试剂2，用microPET扫描仪对NHP的脑成像。图3A显示用试剂2成像的NHP脑的横切(左图)和矢状(右图)切片的代表性X射线断层图像，而图3B显示用试剂1成像的NHP脑的横切(左图)和矢状(右图)切片的代表性X射线断层图像。用试剂1成像时NHP脑不可见。然而，用试剂2成像时，NHP脑可见，表明试剂2能通过血脑屏障并累积在脑中。

本实施例描述的构效关系(SAR)研究表明造影剂的侧链中杂原子(例如，氧原子)的存在和/或位置能影响其通过血脑屏障扩散的能力。虽然试剂1的侧链中省去杂原子增加了试剂1的亲脂性(利用安大略省多伦多市先进化学开发公司(Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON)的ACD/ChemSketch v.11.02软件计算试剂2的Log P值：4.84与2.73)，但与试剂2相比，其穿透脑的能力降低。

实施例15：用试剂2在小鼠肿瘤模型中成像

利用本文所述造影剂进行成像研究，这些研究采用几种小鼠肿瘤模型，包括c-neu ONCO小鼠、具有OVCAR肿瘤的nu/nu小鼠和具有HT1080肿瘤的nu/nu小鼠。将麻醉剂给予小鼠后，静脉内注射约500μCi的试剂2(见表1)，用microPET扫描仪使肿瘤成像。图像获取后，将图像重建成X射线断层视图。图4显示c-neuONCO小鼠的横切面(左图)和冠状面(右图)的代表性图像，其中用试剂2成像时肿瘤可见。此外，成像后在小鼠模型中测定肿瘤对试剂2的摄取。摄取的可检测范围是在每克组织1-4％注射剂量。

本领域技术人员应知道本发明不限于前述示范性例子，其可具体表现为其它特定形式而不脱离其基本属性。因此，需要将实施例的所有方面视作说明性而非限制性的，应参考所附的权利要求书而不是前述实施例，因此落在权利要求的等价方式的意义和范围内的所有改变包括于其中。