一种新的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯的合成方法

摘要

一种2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法。包括的步骤：以4-羟基-5-乙氧基苯胺为原料与EMME缩合、与卤代正癸烷反应成醚得到产物。该方法采取了先缩合再成醚，反应条件温和，反应时间较短，操作简便，且中间体可不经分离直接进行反应，避免了损失。反应总收率高，可到89.2％。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯的合成方法。 

背景技术：

2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯(结构式I)可用于兽药地考喹酯(Decoquinate)的合成。地考喹酯由于其毒副作用小、停药代谢快、不易产生抗药性等优点而使得其在抗球虫药市场用量很大且前景广发。此外， 

该兽药属喹啉结构的衍生物，还具有抗病毒活性，特别对于引起流行性感冒的黏病毒系列具有很强的抵抗活性；同时对于球孢子类细菌也有很强的抗菌活性，如肠内的Eimeria brunetti菌和盲肠内的E.tenella和E.necatrix菌。 

结构式I 

关于2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯的合成，文献报道主要有以下合成方法： 

文献(Synthetic Communications，40：992-997，2010)报道了溴癸烷与偶氮化合物成醚，再保险粉还原偶氮化合物，最后与EMME缩合得到产物I。该合成方法采取先奎氧基化成醚再还原，在成醚反应中加入催化剂碘化钠，成醚过程反应时间较长。反应总收率72.8％。 

文献(同济大学学报，自然科学版(2007)，35(1)：116-118，123；CN101239946；CN101012195)报道的方法是以邻苯二酚为原料，经乙基化、硝化、脱去一分子乙基、与溴奎烷成醚、催化加氢还原硝基，再与EMME缩合得到产物I。反应总收率在50％以下。该方法步骤长，总收率低。 

综上所述，目前报道的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯合成方法，存在反应收率低等缺点。因而，研究2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯新的合成工艺，提高反应收率、降低成本十分必要。我们在上述文献基础上，设计了一条新的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯的合成方法，并经过工艺优化，提供了一种收率高的适于工业化生成的方法。反应总收率达89.2％。并且中间产物不经分离提纯，直接进行反应，不仅提高了反应收率，而且降低了生产成本。 

发明内容：

本发明的目的是提供一种新的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯的合成方法。 

实现本发明的技术方案如下： 

一种2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：(1)4-羟基-3-乙氧基苯胺(结构式II)与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME，结构式III)缩合得到2-(3-乙氧基-4-羟基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯(结构式IV)； 

结构式II    结构式III    结构式IV 

(2)结构式IV的所述化合物不经分离，直接与卤代正癸烷(结构式X)缩合得到2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯(结构式I)； 

结构式V    结构式I 

其中，X可以是溴或氯。 

在步骤(1)中，4-羟基-3-乙氧基苯胺(结构式VI)与EMME的用量比为1∶1-1∶1.5；反应温度为50～130℃，优选为60-100℃；反应时间为2～8小时。 

在步骤(2)中卤代癸烷的用量为4-羟基-3-乙氧基苯胺(结构式VI)的1-1.8当量。反应所用的溶剂可以是DMF、DMSO、环丁砜等非质子极性溶剂或乙醇、异丙醇极性质子溶剂等；反应温度为60-150℃，优选为80-130℃；反应时间为2-10小时。反应中加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐作为缚酸剂。缚酸剂的用量为4-羟基-3-乙氧基苯胺(结构式VI)的1-3摩尔当量。反应中加入少量水，可以使反应顺利进行，且可缩短反应时间。加入水后体系的含水量保持在1～20.0％，优选6.0～10.0％。 

在上述方法中，步骤(1)中间体2-(3-乙氧基-4-羟基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯(结构式IV)可不经分离，直接进行反应。反应总收率达89.2％ 

具体实施方式：

以下仅为本发明的部分实例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。 

实例1 

(1)N-甲叉丙二酸二乙酯-4-羟基-3-乙氧基苯胺的制备： 

三口瓶中加入46.7g3-乙氧基-4-羟基苯胺(0.305mol)、70.0gEMME(0.324mol)，氮气保护下，升温至120℃反应，反应6小时，反应中同时蒸出生成的乙醇。 

(2)N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的制备 

向上述反应瓶中加入500mlDMF、78g(0.565mol)无水碳酸钾、88g溴癸烷(0.398moL)、18mL水。将反应混合物升温到110℃反应3小时。冷却至室温，过滤，滤饼用DMF洗涤，得到N-甲叉丙二酸二乙酯-3-乙氧基-4-癸氧基苯胺，HPLC检测其含量为94％。滤液减压回收DMF。 

实例2 

步骤1与实例1相同，步骤2的制备如下： 

向上步的反应烧瓶中加入50mlDMF，无水碳酸钠(6.0g，0.0565mol)，溴癸烷(8.8g，0.0398mol)，加入少量水，使体系保持含水量在6.0～8.0％。加毕，升温到110℃反应约3小时，冷却至室温，过滤，滤饼用DMF洗涤，滤液减压回收DMF，蒸完DMF剩余物留着待用，HPLC含量为95％。 

实例3 

步骤1与实例1相同，步骤2的制备如下： 

向上步的反应烧瓶中加入50mlDMSO，无水碳酸钾(7.8g，0.0565mol)，溴癸烷(8.8g，0.0398mol)，加入少量水，使体系保持含水量在0.6～5.5％。加毕，升温到110℃反应约3小时，冷却至室温，过滤，滤饼用DMSO洗涤，滤液减压回收DMSO。产物HPLC含量88.0％。 

实例4 

步骤1与实例1相同，步骤2的制备如下： 

向上步的反应烧瓶中加入50ml异丙醇，无水碳酸钾(7.8g，0.0565mol)，溴癸烷(8.8g，0.0398mol)，加入少量水，使体系保持含水量在10～14.3％。加毕，升温至回流反应约3小时，冷却至室温，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤液减压回收异丙醇。产物HPLC含量85％。