一种新的利福霉素钠的生产工艺

摘要

本发明涉及一种原料药物的生产工艺，特别是一种新的利福霉素钠的生产工艺。利福霉素钠为利福霉素半合成品，目前的生产工艺落后，利福霉素钠收取率低。本发明为了克服目前的生产工艺利福霉素钠收取率低和生产工艺过程不稳定问题，而提供一种新的生产工艺。本发明是这样实现的，路线以利福霉素S为原料，经维生素C还原成利福霉素SV，再与碳酸氢钠成盐，制得利福霉素钠。其工艺还原-取精-干燥-包装，以及废液、废渣处理工艺过程都进行了革新。本发明生产工艺过程极其稳定，利福霉素钠收取率高，特别是成品中杂质利福霉素S的含量由以前的2％降到现在的0.8％，很大程度上提高了产品的纯度，从而生产出性能更加稳定的利福霉素钠。

说明书

技术领域

本发明涉及一种原料药物的生产工艺，特别涉及一种新的利福霉素钠的生产工艺。

背景技术

利福霉素钠，药物别名：利福霉素SV，英文名称：Rifamycin Sodium。抗生素类药物，用于结核杆菌感染的疾病和重症耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表面葡萄球菌以及难治军团菌感染的联合治疗，特别适用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染等。也可与其他抗生素联合应用治疗由敏感菌所致重症感染如败血症、腹膜炎、骨髓炎等。

利福霉素钠也为半合成利福霉素广谱抗菌药。用于金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新霉素株)，结核杆菌，革兰氏阳性细菌感染。利福霉素钠对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌具抗菌作用。对大肠埃希菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、弧菌属和气单胞菌属等革兰阴性菌也具有较强的抗菌活性。利福霉素钠可抑制细菌细胞壁的早期合成，其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，因此可与细菌竞争同一转移酶，使细菌细胞壁合成受到抑制而导致细菌死亡。利福霉素钠为红色结晶性粉末。

利福霉素钠的化学名(12Z、14E、24E)-(2S、16S、17S、18R、19R、20R、21S、22R、23S)-21-乙酰氧基-1、2-二氢、6、9、17、19-四羟基-23-甲氧基-2、4、12、16、18、20、22-七甲基-1、11-二氧-2、7-(十五碳环氧[1、11、B]-三烯亚胺)苯骈-[2、1-b]呋喃-5-酚的-钠盐。

理化性质利福霉素钠为红色结晶性粉末，无臭，味微苦；在甲醇、丙酮、醋酸乙酯易溶，在水中溶解。

利福霉素钠的化学结构为：

利福霉素钠为利福霉素半合成品，但目前的生产工艺比较落后，利福霉素钠收取率低不说，而且生产工艺过程还极不稳定。

本发明内容

综上所述，本发明为了克服目前的生产工艺利福霉素钠收取率和生产工艺过程不稳定问题，特提供一种新的利福霉素钠的生产工艺，路线以利福霉素S为原料，经维生素C还原成利福霉素SV，再与碳酸氢钠成盐，得利福霉素钠。

本发明是这样实现的，一种新的利福霉素钠的生产工艺，工艺过程为还原-精制-干燥-包装，以及废液、废渣处理，其中，所述的还原工艺的投料比为：利福霉素S∶乙酸丁酯∶纯化水∶维生素C∶碳酸氢钠∶硫酸∶硅藻土∶活性碳∶氢氧化钠＝40-70(kg)∶400-700(kg)∶80-130(kg)∶9-13(kg)∶8-12(kg)(+纯水80-100kg)∶2-5(L)(+纯水20-40kg)∶2-5(kg)∶1-3(kg)∶4-6(kg)(+纯水100-200kg)。

还原工艺过程为：

(1)向搪玻璃反应罐中加入乙酸丁酯和纯化水，搅拌下缓慢升温并缓慢加入维生素C，升温至25-35℃；

(2)待维生素C全溶后，缓慢地加入利福霉素S，加料过程中，温度控制在25-35℃，保温40-50分钟，用薄层层析检查反应终点，主斑点上端无红色斑点即反应完全；

(3)反应完全后，搅拌下将已配好的碳酸氢钠溶液缓慢加入，于30-40℃搅拌，保温90-120分钟；

(4)保温完毕，将已稀释好的酸液缓慢加入，于40-45℃搅拌30-70分钟后停搅拌，静置20-60分钟；

(5)静置后，分去下层水，搅拌下加入硅藻土和活性碳，继续搅10-20分钟后，放料抽滤；

所述的精制工艺为：

精制投料比为：

利福霉素S∶纯化水∶氢氧化钠：＝50-80(kg)∶90-120(kg)∶4-6(kg)(+纯化水40-80kg)；

精制工艺过程为：

(1)搅拌下将滤液、纯化水及氢氧化钠溶液抽入精制罐内，并于40-45℃搅拌下保温1-3小时后降温至8℃以下，静置；

(2)放料甩滤，用少量乙酸丁酯淋洗滤饼，分离40-60分钟后出料，称重，待烘，控制湿精品干燥失重≤30％。

所述的干燥工艺过程为：

将湿料装入烘盘内并摊匀，置入烘箱于≤80℃，真空度≤-0.085Mpa干燥60-90分钟，收料、打粉、称重；控制好干燥温度及时间，确保干燥失重在合格范围内；干品水分在12.0-17.0％。

所述的包装工艺过程为：

干品经检验合格后方可包装，每机最大量500kg最佳混合时间60分钟；标准量300kg最佳混合时间30分钟；最小量100kg最佳混合时间30分钟。双层塑料袋密封，每桶25kg或20kg，取样后，用扎口绳将塑料袋口分别扎紧包装。

本发明可以是这样实现的，所述的废液处理为：

先将丁酯母液收集，供利福霉素S-Na盐分厂套用，然后将各步废水收集于废水池，经氧化、沉淀，进入循环活性污泥系统CRD反应，第二次沉淀过滤，污泥干化掺煤燃烧，污水经过一系列处理后COD≤300mg/L，色度为80，pH为6～9。

本发明还可以是这样实现的，所述的废渣处理为：将母液经蒸馏后残液浓缩至稠状并趁热放下，待冷却凝固后集中焚烧。

本发明还可以是这样实现的，所述的还原工艺的投料比为：

利福霉素S∶乙酸丁酯∶纯化水∶维生素C∶碳酸氢钠∶硫酸∶硅藻土∶活性碳∶氢氧化钠＝50-70(kg)∶550-700(kg)∶90-120(kg)∶9-11(kg)∶8-11(kg)(+纯水90-100kg)∶2-4(L)(+纯水20-30kg)∶2-5(kg)∶2-3(kg)∶4-5(kg)(+纯水100-200kg)；

还原工艺过程为：

(1)向搪玻璃反应罐中加入乙酸丁酯和纯化水，搅拌下缓慢升温并缓慢加入维生素C，升温至30-35℃；

(2)待维生素C全溶后，缓慢地加入利福霉素S，加料过程中，温度控制在30-35℃，保温35-50分钟，用薄层层析检查反应终点，主斑点上端无红色斑点即反应完全；

(3)反应完全后，搅拌下将已配好的碳酸氢钠溶液缓慢加入，于35-40℃搅拌保温90-100分钟；

(4)保温完毕，将已稀释好的酸液缓慢加入，于40-45℃搅拌30-60分钟后停搅拌，静置30-60分钟；

(5)静置后，分去下层水，搅拌下加入硅藻土和活性碳，继续搅10-20分钟后，放料抽滤。

本发明还可以是这样实现的，所述的精制工艺为：

精制投料比为：

利福霉素S∶纯化水∶氢氧化钠：＝60-80(kg)∶90-100(kg)∶4-5(kg)(+纯化水40-70kg)；

精制工艺过程为：

(1)搅拌下将滤液、纯化水及氢氧化钠溶液抽入精制罐内，并于40-45℃搅拌下保温1-2小时后降温至8℃以下，静置；

(2)放料甩滤，用少量乙酸丁酯淋洗滤饼，分离40-50分钟后出料，称重，待烘。控制湿精品干燥失重≤30％。

本发明的有益效果

本发明工艺新颖简便，可操作性强，而且生产工艺过程及其稳定，利福霉素钠收取率高，特别是成品中杂质利福霉素S的含量由以前的2％降到现在的0.8％，很大程度上提高了产品的纯度，从而生产出性能更加稳定的利福霉素钠。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

本发明还原工艺的投料比为：

利福霉素S∶乙酸丁酯∶纯化水∶维生素C∶碳酸氢钠∶硫酸∶硅藻土∶活性碳∶氢氧化钠＝55(kg)∶550(kg)∶105(kg)∶9-11(kg)∶9-12(kg)(+纯水100kg)∶2(L)(+纯水35kg)∶3.5(kg)∶1.5(kg)∶4(kg)(+纯水130kg)；

还原工艺过程为：

(1)向搪玻璃反应罐中加入乙酸丁酯和纯化水，搅拌下缓慢升温并缓慢加入维生素C，升温至30℃；

(2)待维生素C全溶后，缓慢地加入利福霉素S，加料过程中，温度控制在25℃，保温40分钟，用薄层层析检查反应终点，主斑点上端无红色斑点即反应完全；

(3)反应完全后，搅拌下将已配好的碳酸氢钠溶液缓慢加入，于40℃搅拌保温90分钟；

(4)保温毕，将已稀释好的酸液缓慢加入，于40℃搅拌40分钟后停搅拌，静置30分钟；

(5)静置后，分去下层水，搅拌下加入硅藻土和活性碳，继续搅10分钟后，放料抽滤；

所述的精制工艺为：

精制投料比为：

利福霉素S∶纯化水∶氢氧化钠：＝50(kg)∶105(kg)∶4(kg)(+纯化水60kg)；

精制工艺过程为：

(1)搅拌下将滤液、纯化水及氢氧化钠溶液抽入精制罐内，并于40℃搅拌下保温1小时后降温至8℃以下，静置；

(2)放料甩滤，用少量乙酸丁酯淋洗滤饼，分离40分钟后出料，称重，待烘。控制湿精品干燥失重≤30％；

所述的干燥工艺过程为：

将湿料装入烘盘内并摊匀，置入烘箱于≤80℃，真空度≤-0.085Mpa干燥60分钟，收料、打粉、称重。控制好干燥温度及时间，确保干燥失重在合格范围内。干品水分在15％；

所述的包装工艺过程为：

干品经检验合格后方可包装，每机最大量500kg最佳混合时间60分钟；标准量300kg最佳混合时间30分钟；最小量100kg最佳混合时间30分钟。双层塑料袋密封，每桶25kg或20kg，取样后，用扎口绳将塑料袋口分别扎紧进行包装；

本发明的废液处理为：

先将将丁酯母液收集，供利福霉素S-Na盐分厂套用，然后将各步废水收集于废水池，经氧化、沉淀，进入循环活性污泥系统CRD反应，第二次沉淀过滤，污泥干化掺煤燃烧，污水经过一系列处理后COD≤300mg/L，色度为80，pH为6～9。

本发明的废渣处理为：将母液经蒸馏后残液浓缩至稠状并趁热放下，待冷却凝固后集中焚烧。

实施例2

本发明还原工艺的投料比为：

利福霉素S∶乙酸丁酯∶纯化水∶维生素C∶碳酸氢钠∶硫酸∶硅藻土∶活性碳∶氢氧化钠＝60(kg)∶500(kg)∶105(kg)∶10(kg)∶9(kg)(+纯水90kg)∶2(L)(+纯水35kg)∶3.5(kg)∶1.5(kg)∶4(kg)(+纯水130kg)

还原工艺过程为：

(1)向搪玻璃反应罐中加入乙酸丁酯和纯化水，搅拌下缓慢升温并缓慢加入维生素C，升温至30℃；

(2)待维生素C全溶后，缓慢地加入利福霉素S，加料过程中，温度控制在25℃，保温40分钟，用薄层层析检查反应终点，主斑点上端无红色斑点即反应完全；

(3)反应完全后，搅拌下将已配好的碳酸氢钠溶液缓慢加入，于40℃搅拌保温90分钟；

(4)保温毕，将已稀释好的酸液缓慢加入，于40℃搅拌40分钟后停搅拌，静置30分钟；

(5)静置后，分去下层水，搅拌下加入硅藻土和活性碳，继续搅10分钟后，放料抽滤；

所述的精制工艺为：

精制投料比为：

利福霉素S∶纯化水∶氢氧化钠∶＝60(kg)∶100(kg)∶5(kg)(+纯化水50kg)；

精制工艺过程为：

(1)搅拌下将滤液、纯化水及氢氧化钠溶液抽入精制罐内，并于40℃搅拌下保温1.5小时后降温至8℃以下，静置。

(2)放料甩滤，用少量乙酸丁酯淋洗滤饼，分离45分钟后出料，称重，待烘。控制湿精品干燥失重≤30％；

所述的干燥工艺过程为：

将湿料装入烘盘内并摊匀，置入烘箱于≤80℃，真空度≤-0.085Mpa干燥60分钟，收料、打粉、称重。控制好干燥温度及时间，确保干燥失重在合格范围内。干品水分在15％；

所述的包装工艺过程为：

干品经检验合格后方可包装，每机最大量500kg最佳混合时间60分钟；标准量300kg最佳混合时间30分钟；最小量100kg最佳混合时间30分钟。双层塑料袋密封，每桶25kg或20kg，取样后，用扎口绳将塑料袋口分别扎紧进行包装；

本发明的废液处理为：先将丁酯母液收集，供利福霉素S-Na盐分厂套用，然后将各步废水收集于废水池，经氧化、沉淀，进入循环活性污泥系统CRD反应，第二次沉淀过滤，污泥干化掺煤燃烧，污水经过一系列处理后COD≤300mg/L，色度为80，pH为6～9。

本发明的废渣处理为：将母液经蒸馏后残液浓缩至稠状并趁热放下，待冷却凝固后集中焚烧。