与雌激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体组合的助孕剂用于无乳糖口服避孕药的用途

摘要

本发明涉及与雌激素，例如炔雌醇、17β-雌二醇或戊酸雌二醇以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体组合的助孕剂，优选地诺孕素、醋酸氯地孕酮或左炔诺孕酮，所述助孕剂用于无乳糖口服避孕。本发明使得在可能的促成因素方面改进对乳糖不耐受的预防成为可能，其部分是因为对于乳糖不耐受的检验是复杂的。本发明也适于长期施用。

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及与雌激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体组合的助孕剂用于制备无乳糖口服避孕用单相药物制剂的用途。这使得在可能的促成因素方面改进对乳糖不耐受的预防成为可能，其部分是因为对于乳糖不耐受的检验是复杂的。

现有技术

乳糖不耐受，即对乳糖的不耐受，是一种在德国主要影响约1000万人群的病症。取决于病症的严重性，在乳糖不耐受情况下的典型疾病是腹痛、膨胀感、肠胃气胀、恶心和腹泻。我们主要区分例如由先天性酶缺陷引起的遗传性乳糖不耐受和病因仍然普遍未知的获得性乳糖不耐受。乳糖不耐受的诊断需要测试呼吸的H₂或者对小肠进行活组织检查。乳糖(其为二糖并代表奶中的碳水化合物)被小肠中的乳糖酶裂解为单糖，其后这些单糖被粘膜细胞吸收并进一步随血液转运。此刻，如果由于乳糖酶的缺乏或活性降低，乳糖以未裂解或部分未裂解的状态到达结肠，那么乳糖在那里被常驻细菌(resident bacteria)分解为乳酸、乙酸、二氧化碳、氢和甲烷。结果是加剧肠蠕动的渗透压，以及随之发生的腹泻。同时，产生的气体引起肠胃气胀或肠痉挛。推荐患有乳糖不耐受的患者取决于其乳糖不耐受的严重程度而遵循无乳糖或低乳糖饮食(一天少于3mg乳糖)。正常饮食的健康成人具有每天20-30g的乳糖摄入。100g牛奶含有约5g乳糖。由于它们生产所使用的方法，各种类型的面包、烘焙食品、香肠、黄油、人造黄油、巧克力和甜味片剂(sweetener tablets)也含有乳糖。

推荐的疗法包括含乳糖酶的酶制剂，其将与食物一起摄入以激发乳糖的裂解。

US 6,881,428公开了通过在牛奶中掺入酶(乳糖酶)而制备无乳糖牛奶。

从制药工艺学已知专门用乳糖基质来制备口服避孕药(OCs)。由于乳糖的优异性质，其特别适于在这样的制剂中用作填充剂。由此获得的产品坚固而稳定，并具有所需的崩解特性。当将单独使用或组合使用的类固醇激素掺入乳糖颗粒中时，其对于各种颗粒部分(granulometric fractions)表现出非常良好的分布。该颗粒是否经过分层实际上是未知的，所述分层是一种意味着活性物质在数量上没有充分均匀地分布在片芯的过程。可以假定即使在极低剂量范围(低至每单位15μg炔雌醇)的情况下，活性物质在具有乳糖基质的口服避孕药中也均匀地分布。乳糖可以容易地粒化，并且可以毫无问题地将该颗粒制备为片剂。迄今为止还没有考虑也没有在实践中使用可利用专用乳糖实现的直接压片，因为各种剂型中的活性物质不会在数量上均匀地分布。迄今为止已通过造粒、随后的压片以及大多数情况下的包衣过程而生产含有低剂量活性物质的口服避孕药。

WO 2005/030,175公开了包含醋酸炔诺酮、雌二醇以及纤维素粘合剂的组合物，其中作为实施例给出的药物组合物包含45％的乳糖。

WO 2005/030,176公开了含有助孕剂和纤维素粘合剂的组合物，其中作为实施例给出的药物组合物类似地包含醋酸炔诺酮、雌二醇和45％的乳糖。

发明内容

本发明寻求解决的技术问题是使得患有乳糖不耐受的妇女以及由于她们的乳糖不耐受而不能使用口服避孕药的妇女使用口服避孕药成为可能。

同时也希望在可能的促成因素方面改进对乳糖不耐受的预防，其部分是因为对于乳糖不耐受的检验是复杂的。

现已发现根据本发明，这一技术问题通过与雌激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体组合的助孕剂用于制备无乳糖口服避孕用药物制剂的用途而得到解决。助孕剂优选为以2.0mg或1.5mg剂量使用的地诺孕素，或等效剂量的醋酸氯地孕酮或左炔诺孕酮，并且雌激素优选为0.030mg、0.020mg或0.015mg剂量的炔雌醇，或者其为等效剂量的雌二醇或戊酸雌二醇。炔雌醇也可以以包合物形式使用。

根据本发明，也可以使用其它助孕剂。

用纤维素基质制备本发明的无乳糖口服避孕药。通过造粒、压片或通常包衣来生产该制剂。

在此前尚未用于制备低剂量口服避孕药的这一方法中，使用纤维素作为填充剂，并用粘合剂对活性物质进行造粒。优选的粘合剂为用量1-5％(以芯质量计)的羟丙纤维素(HPC)。然而，羟丙甲纤维素、麦芽糊精、明胶或淀粉胶(starch mucilage)也可以被用作粘合剂。此前之所以没有考虑这一方法主要因为在具有极窄颗粒谱(granulometric spectrum)的纤维素的情况下发生的活性物质分布的问题。

为解决论及的这一技术问题而选择下列物质，也可能是其组合：在其堆积密度、粒度和含水量方面彼此不同的多种微晶纤维素(MCC)(例如Avicel PH 101、Avicel PH 102或Avicel PH 112)或者微晶纤维素与磷酸氢钙或甘露醇的组合，并同时选择粘合剂的量(1-5％)与制剂总质量(100％)之间的最佳比值，因为这些措施令人惊讶地确保了通常极低剂量的助孕剂和雌激素对各种颗粒部分以及随后在片剂中的均匀分布。就特别低剂量的炔雌醇而言(目前它的最低可能剂量为每片15μg)，为了改善活性物质的分布，在造粒过程中将其以炔雌醇的乙醇溶液形式在流化床中喷射。

还通过为制备无乳糖口服避孕用单相药物制剂而提出的方法来解决论及的技术问题，该方法通过使用助孕剂与雌激素的组合以制备n×21个日剂量单位，其后(n×21后)是至多7个停药日(pill-free days)或含安慰剂的剂量单位，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16和17。在权利要求18-27中详细说明了本发明的有益实施方案。

实施例

实施例1

活性物质组合：2.0mg地诺孕素(DNG)和0.030mg炔雌醇(EO)。

实施例2

活性物质组合：2.0mg醋酸氯地孕酮(CMA)和0.030mg炔雌醇。

实施例3

活性物质组合：0.125mg左炔诺孕酮(LNG)和0.030mg炔雌醇。

实施例4

具有改良配方(modified regime，MR)的活性物质组合：1.5mg地诺孕素和0.015mg炔雌醇，其中0.825mg前一活性物质和0.015mg后一活性物质存在于薄膜包衣中。

表1中给出了实施例中提及的制剂的详细组成。

表2表示依据纤维素类型以及所使用的粘合剂的量，不同的纤维素制剂在活性物质在颗粒和片芯中分布方面的比较。

通过测定活性物质在不同筛分部分(screening fractions)(小、中和大颗粒)中的量以及通过在压片过程的不同阶段(开始、中期和结束)测定片芯的CUT来确定这些物质的均匀分布。

图1表示含纤维素的组合(2.0mg地诺孕素和0.030mg炔雌醇)与含乳糖的组合(2.0mg地诺孕素和0.030mg炔雌醇)中的活性物质释放比较的曲线图，该数据已通过在带有搅拌器的药物释放试验装置中进行溶出试验而获得，该试验使用37℃的水作为溶出介质并且搅拌速度为100rpm。可以看出无乳糖、含纤维素的活性物质组合和含乳糖的活性物质组合具有同样的释放类型。

图2表示含纤维素的组合(2.0mg醋酸氯地孕酮和0.030mg炔雌醇)与含乳糖的组合(2.0mg醋酸氯地孕酮和0.030mg炔雌醇)中的活性物质释放比较的曲线图，该数据已通过在带有搅拌器的药物释放试验装置中进行溶出试验而获得，该试验使用37℃的十二烷基硫酸钠作为溶出介质并且搅拌速度为75rpm。可以看出无乳糖、含纤维素的活性物质组合和含乳糖的活性物质组合具有同样的释放类型。

表1

  配方  (芯)  1  2  3  4  (MR)＊  活性物  质  2mg DNG+  0.03mg EO  2mg CMA+  0.03mg EO  0.125mg LNG+  0.03mg EO  0.675mg  DNG  填充剂  43.52mg MCC  43.52mg MCC  45.395mg MCC  58.425mg  MCC  基质形  成剂  -  -  -  9mg羟丙甲  纤维素  崩解剂  1.95mg交联羧  甲纤维素钠  1.95mg交联羧  甲纤维素钠  1.95mg交联羧甲  纤维素钠  15mg玉蜀  黍淀粉  粘合剂  2mg HPC  2mg HPC  2mg HPC  6mg麦芽糊  精  润滑剂  0.5mg硬脂酸  镁  0.5mg硬脂酸  镁  0.5mg硬脂酸镁  0.9mg硬脂  酸镁

*将0.825mg DNG和0.015mg EO作为薄膜包衣组分另外引入到活性物质层中，并且MR的意思是“改良配方”。

表2

  批号550907  批号621007  批号631007  组成  2mg CMA、0.03  mg EO、44.52mg  Avicel PH 102、1  mg HPC、1.95mg  交联羧甲纤维素  钠和0.5mg硬脂  酸镁  2mg CMA、0.03  mg EO、28.52mg  Avicel PH 102、  15mg Avicel PH  112、2mg HPC、  1.95mg交联羧  甲纤维素钠和  0.5mg硬脂酸镁  2mg CMA、0.03  mg EO、36.02mg  Avicel PH 101、  7.5mg Avicel PH  112、2mg HPC、  1.95mg交联羧  甲纤维素钠和  0.5mg硬脂酸镁  在3种筛分部分  (小、中和大)中的  量  小：CMA 125％  和EO 148％  中：CMA 92％和  EO 93％  大：CMA 79％和  EO 52％  小：CMA 90.5％  和EO 104.9％  中：CMA 114.9％  和EO 118.5％  大：CMA125.9％  和EO 116％  小：CMA 99.4％  和EO 107.7％  中：CMA 97.3％  和EO 96.9％  大：CMA 111.9％  和EO 102.5％  芯在3个阶段中  的CUT(合格值)  理论值：＜15  开始：CMA 2.75  和EO 3.78  中期：CMA 4.59  和EO 5.33  结束：CMA 4.68  和EO 4.62  开始：CMA3.89  和EO 4.20  中期：CMA 7.15  和EO 8.59  结束：CMA 3.58  和EO 6.71  开始：CMA 2.27  和EO 9.65  中期：CMA 3.74  和EO 3.01  结束：CMA 7.12  和EO 9.24