具有双侧药物释放性能的体内管腔内支架及其制备方法

摘要

一种医疗器械技术领域的具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架及其制备方法，该支架由裸金属支架、包膜组成，包膜包括外侧药物缓释层、隔离层、内侧药物缓释层三部分，外侧药物缓释层位于支架的最外侧，向内依次为隔离层和内侧药物缓释层。该支架的制备方法采用溶液浸渍法或者是融熔压膜包裹法，溶剂法为将药物和高分子材料溶于溶剂中，然后将裸金属支架依次浸渍于不同组成的溶液中覆膜；融熔压膜包裹法为在高温下将高分子材料和药物混合，热压成膜，再包裹于裸金属支架上。本发明的支架在植入人体后，能扩张狭窄的管路、向外侧方向释放抗肿瘤药物和向内侧方向释放抗生素药物，实现了长期的局部抗肿瘤治疗和防止引发感染和盐类淤积。

说明书

技术领域

本发明涉及一种医疗器械技术领域的支架及其制备方法，具体地说，是一种具有双侧药物释放性能的体内管腔内支架及其制备方法。

背景技术

尿道、前列腺道和胆道良、恶性狭窄或梗阻是临床上常见的严重病症。除了外科手术切除、放疗和化疗方法外，主要的治疗手段是支架置入术。该方法将管状支架通过手术或内窥镜术植入到体内病变的官腔部位，利用支架的机械支撑能力将狭窄或闭合的管腔撑开到所需的开放口径，保证人体管腔正常的生理功能，从而有效提高患者的生存质量，延长生存时间。尿道、前列腺道和胆道具有特殊的生理特征，如：长期寄生着不同种群的细菌、管路液体中含有各种无机或有机盐类。这些生理特征往往对传统的支架带来了巨大的威胁，如：细菌往往会粘附在支架的内壁，形成一层生物膜，该生物膜会进一步吸附各种盐类，从而形成一层细菌和盐类组成的矿化结壳层，这样原有支架的内径就会大大缩小从而丧失其开放管腔的功能；与此同时，过度粘附的细菌往往还会导致局部感染。

传统用于尿道、前列腺道和胆道的金属支架、覆膜金属支架至少还存在以下几点不足：(1)不具备真正的积极治疗作用，只起到机械支撑及短期维持腔管开放的姑息作用，对防止肿瘤向管腔内继续生长所致的再狭窄的发生无能为力；覆膜金属支架虽可在一定程度上防止肿瘤的内生长，但仍不能防止肿瘤的纵向过度生长和由此带来的支架压迫性再狭窄；(2)传统网状裸支架不能解决腔道壁穿孔成瘘的问题，从而导致腔道流体(如胆汁、尿液或前列腺液)的泄漏，覆膜支架虽可在一定程度上防止肿瘤通过支架网眼的向内生长，但仍不能防止肿瘤的纵向过度生长和压迫性再狭窄；(3)传统姑息支架植入人体后仍需配合全身给药治疗，但全身给药的肿瘤组织血药浓度低，难以达到有效的治疗浓度；若想达到治疗效果，就必须进行大剂量长期给药治疗，但多数抗癌药物毒副作用很大，对于多数已经出现器官病变或体质极度衰弱的中晚期患者来说，是不可取的；(4)尿道、前列腺道和胆道是细菌大量寄生的管腔部位，极易引发细菌感染；同时，尿液、前列腺液和胆汁中盐浓度很高，支架植入后容易诱发这些盐类在支架表面的矿化和淤积成壳，因此，临床上支架植入后其内壁频频发生细菌粘附，从而进一步吸附和淤积无机盐，最终在支架的内壁形成无机盐和细菌组成的生物矿化壳，导致人体腔道发生细菌感染、支架发生堵塞；(5)细菌感染和由细菌及无机盐组成的生物壳迫使支架必须频繁更换以保证管腔畅通，这大大提高了治疗成本，阻遏了传统支架在尿道、前列腺道和胆道的长期应用。

经过对现有技术文献的检索发现：

中国专利ZL 200820031156.6发明了一种“胆道防反流支架”，该支架由金属镍钛合金支架内表面或外表面覆有医用硅胶膜或PTFE膜层，在网络状圆柱体支撑架指向十二指肠的一端上安装有防返流膜瓣。其不足之处在于该支架为金属覆膜支架，没有释放药物的功能，不能起到积极治疗管道疾病或抗再狭窄的作用。

中国专利号为CN 1194653C的发明专利公开了一种具有防治再狭窄药物涂层的体内腔管内支架及其制造方法，该支架以金属支架为骨架，洗脱涂层为载体向病变体内腔管部位局部施药的治疗支架，以及根据所使用的药物的特征制造本发明的支架的方法。该支架的不足在于只适用于血管领域，不适合于尿道、前列腺道和胆道。此外，该支架采用的多层载药层均只载有一种药物，不能更好防治需要多种药物相结合进行治疗的腔管疾病。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种具有双侧药物释放性能的体内管腔内支架及其制备方法。本发明的支架植入人体腔管内后，不仅具有机械性扩张狭窄管腔的作用，其位于支架外侧的外侧药物缓释层向支架四周缓慢释放抗肿瘤药物，对支架植入部位的腔道肿瘤产生积极的治疗作用，其位于支架内侧的内侧药物释放层向支架内腔缓慢释放抗生素药物，在支架的内表面产生一定的抗生素药物浓度，杀死或抑制支架内表面或人体腔管流体中的细菌，从而有效防治细菌感染并积极预防了细菌在支架内表面的粘附，以及由此带来的盐类淤积。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及具有双侧药物释放性能的体内管腔内支架，由裸金属支架、包膜组成，包膜包括外侧药物缓释层、隔离层、内侧药物缓释层三部分，包膜裹覆在裸金属支架外表面或裸金属支架嵌入在包膜的以上三部分的一个或多个之中，外侧药物缓释层位于支架的最外侧并向支架外侧方向单向释放抗肿瘤药物，内侧药物缓释层位于支架最内侧并向支架管腔内侧方向单向释放抗生素药物，隔离层位于外侧药物缓释层和内侧药物缓释层之间阻挡药物透过。

所述外侧药物缓释层由高分子材料和抗肿瘤药物组成；所述内侧药物缓释层由高分子材料和抗生素药物组成；所述隔离层由高分子材料组成。

所述抗肿瘤药物为以下几类抗肿瘤药物中的一种或几种：烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、天然植物提取物、二氧哌嗪类、甾体激素类、铂类、抗体治癌药物、基因药物、蛋白质药物。

所述抗生素药物为以下几类抗生素中的一种或几种：沙星类、大环内酯类、四环素类、霉素类、硝酸银盐类、β内酰胺类。

所述高分子材料是下列材料的一种或两种以及两种以上的混合物：聚乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚苯乙烯-异丁烯共聚物、聚氨酯、聚丙烯酸酯及其衍生物。

所述的包膜，其厚度为0.1μm-1cm。

本发明还涉及具有双侧药物释放性能的体内管腔内支架的制备方法，该制备方法是溶液浸渍法或者融熔压膜包裹法。

所述溶液浸渍法包括如下步骤：

(1)将抗肿瘤药物、高分子材料与溶剂充分拌匀制成抗肿瘤药物高分子溶液，其中抗肿瘤药物和高分子材料在溶剂的质量体积浓度分别为0.01μg/mL-10g/mL和0.5μg/mL-500g/mL；

(2)将抗生素药物、高分子材料与溶剂充分拌匀制成抗生素药物高分子溶液，其中抗生素药物和高分子材料在溶剂的质量体积浓度分别为0.01μg/mL-10g/mL和0.5μg/mL-500g/mL；

(3)高分子材料与溶剂充分拌匀制成高分子溶液，其中高分子材料在溶剂的质量体积浓度分别为0.5μg/mL-500g/mL；

(4)将裸金属支架在步骤(3)的高分子溶液中浸渍1-100次，每次浸渍时间为0.1-1000秒，取出，挥干溶剂，制成含隔离层支架；

(5)在步骤(4)的含隔离层支架的内表面通过喷涂或内腔灌注的方法涂覆步骤(2)的抗生素药物高分子溶液，制成含内侧药物缓释层和隔离层支架；

(6)在步骤(5)的含内侧药物缓释层和隔离层支架的外表面通过喷涂或浸渍的方法涂覆步骤(1)的抗肿瘤药物高分子溶液，制成含内侧药物缓释层、外侧药物缓释层和隔离层支架；

(7)在20-90℃下干燥1-5天，即为具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架。

所述溶剂为下列中的一种：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、正己烷和异丙醇。

所述融熔压制包裹法包括如下步骤：

(1)将抗生素药物和高分子材料按质量比0.01-100的比例投料，在50-290摄氏度的温度范围内进行混匀操作，然后在热压设备中压制成膜，制成内侧药物缓释层；

(2)将抗肿瘤药物和高分子材料按质量比0.01-100的比例投料，在50-290摄氏度的温度范围内进行混匀操作，然后在热压设备中压制成膜，制成外侧药物缓释层；

(3)将高分子材料在50-290摄氏度的温度范围内进行混匀操作，然后在热压设备中压制成膜，制成隔离层；

(4)在热压设备中将步骤(1)、(2)和(3)制备的内侧药物缓释层、隔离层和外侧药物缓释层按顺序压制贴合成具有三层结构的包膜；

(5)将步骤(4)中的包膜裁剪为裸金属支架的外表面大小，包裹在裸金属支架的外表面，即为具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架。

本发明与现有支架相比的有益效果是：具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架在发挥普通支架机械扩张狭窄腔道的同时，还能通过向支架的内侧和外侧同时释放抗生素药物和抗肿瘤药物。具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架在植入到尿道、前列腺道或胆道中后，抗生素药物从支架内腔侧释放出来抑制或杀灭细菌，从而预防细菌在支架内腔壁侧的粘附以及由此带来的感染和盐类淤积引发的支架内腔狭窄；具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架在植入到尿道、前列腺道或胆道中后，向外壁侧，即与生理管道壁接触的一侧释放抗肿瘤药物，从而对肿瘤进行长期的局部治疗。本发明中的制备方法采用溶液浸渍法或者是融熔压膜包裹法，操作简单，稳定可控，适合于规模化生产。

附图说明

图1是本发明的正面示意图.

图2是本发明的实施例1的横截面示意图。

图3是本发明的实施例1的双侧药物释放示意图。

图4是本发明的实施例2的横截面示意图。

图5是本发明的实施例2的双侧药物释放示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的实施例做详细的说明：实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。

实施例1

如图1、2、3所示，本发明由裸金属支架1、包膜2组成，其特征在于包膜2包括外侧药物缓释层3、隔离层4、内侧药物缓释层5三部分，包膜2裹覆在裸金属支架1外表面，外侧药物缓释层3位于支架的最外侧并向支架外侧方向7单向释放抗肿瘤药物，内侧药物缓释层5位于支架最内侧并向支架管腔内侧方向6单向释放抗生素药物，隔离层4位于外侧药物缓释层3和内侧药物缓释层5之间阻挡药物透过。所述外侧药物缓释层3由聚乙烯醋酸乙烯酯和天然植物提取物类抗癌药物紫杉醇组成；所述内侧药物缓释层5由聚乙烯醋酸乙烯酯和抗生素药物氧氟沙星组成；所述隔离层4由聚乙烯醋酸乙烯酯组成；包膜厚度为200μm。

制备方法采用融熔压膜包裹法，步骤如下：

(1)氧氟沙星和聚乙烯醋酸乙烯酯按质量比0.5的比例投料，在融熔混合设备内进行混匀操作，然后在热压设备中压制成含氧氟沙星的乙烯醋酸乙烯酯膜，制成内侧药物缓释层；

(2)将紫杉醇和聚乙烯醋酸乙烯酯按质量比1的比例投料，在融熔混合设备内进行混匀操作，然后在热压设备中压制成含紫杉醇的聚乙烯醋酸乙烯酯膜，制成外侧药物缓释层；

(3)将聚乙烯醋酸乙烯酯在融熔混合设备内进行混匀操作，然后在热压设备中压制成聚乙烯醋酸乙烯酯膜，制成隔离层；

(4)在热压设备中将步骤(1)、(2)和(3)制备的内侧药物缓释层、隔离层和外侧药物缓释层按顺序压制贴合成具有三层结构的包膜2；

(5)将步骤(4)中的包膜2裁剪为裸金属支架1的外表面大小，包裹在裸金属支架1的外表面，即为具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架。

具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架可以通过普通的金属支架输送器或外科手术植入在病变的尿道中，包膜材料的良好弹性能满足支架的伸缩和弯曲的要求。植入尿道后，本发明通过支架内部径向支撑力来抵抗尿道的狭窄；尿道内的尿液可从支架的内腔中自由流动；外侧药物缓释层与尿道内壁接触，通过缓慢释放抗肿瘤药物来进行长期的局部治疗尿道恶性狭窄；内侧药物缓释层位于支架最内侧并向支架管腔内侧方向单向释放抗生素药物，有效杀灭和抑制细菌，从而在防止细菌感染的同时又能避免细菌在支架内壁的粘附以及由此造成的盐类淤积和支架内腔狭窄。隔离层位于外侧药物缓释层和内侧药物缓释层之间阻挡药物透过，从而实现了双侧的单方向药物释放。

实施例2

如图1、4、5所示，本发明由裸金属支架1、包膜2组成，其特征在于包膜2包括外侧药物缓释层3、隔离层4、内侧药物缓释层5三部分，裸金属支架1嵌入在包膜2的隔离层4之中，外侧药物缓释层3位于支架的最外侧并向支架外侧方向7单向释放抗肿瘤药物，内侧药物缓释层5位于支架最内侧并向支架管腔内侧方向6单向释放抗生素药物，隔离层4位于外侧药物缓释层3和内侧药物缓释层5之间阻挡药物透过。所述外侧药物缓释层3由聚丙烯酸酯和伊立替康组成；所述内侧药物缓释层5由聚丙烯酸酯和环丙沙星组成；所述隔离层3由聚丙烯酸酯组成。所述的包膜的厚度为150μm。

制备方法采用溶液浸渍法，步骤如下：

(1)将伊立替康、聚丙烯酸酯与乙酸乙酯充分拌匀制成伊立替康/聚丙烯酸酯溶液，其中伊立替康和聚丙烯酸酯在溶剂中的质量体积浓度分别为1mg/mL和2mg/mL；

(2)将环丙沙星、聚丙烯酸酯与乙酸乙酯充分拌匀制成环丙沙星/聚丙烯酸酯溶液，其中环丙沙星和聚丙烯酸酯在溶剂的质量体积浓度分别为1mg/mL和3g/mL；

(3)高分子材料与溶剂充分拌匀制成高分子溶液，其中高分子材料在溶剂的质量体积浓度分别为1mg/mL；

(4)将裸金属支架浸渍在步骤(3)的高分子溶液中浸渍4次，每次浸渍时间为3秒，取出，挥干溶剂，制成含隔离层支架；

(5)在步骤(4)的含隔离层支架的内表面通过喷涂或内腔灌注的方法涂覆步骤(2)中环丙沙星/聚丙烯酸酯溶液，制成含内侧药物缓释层和隔离层支架；

(6)在步骤(5)的含内侧药物缓释层和隔离层支架的外表面通过喷涂或浸渍的方法涂覆步骤(1)的伊立替康/聚丙烯酸酯溶液；

(7)在50℃下干燥3天，即为具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架。

具有双侧药物释放性能的人体管腔内支架可以通过普通的金属支架输送器或外科手术植入在病变的胆道中，包膜的良好弹性能满足支架的伸缩和弯曲的要求。植入胆道后，本发明通过支架内部径向支撑力来抵抗胆道的狭窄；胆道内的胆汁可从支架的内腔中自由流动；外侧药物缓释层与胆道内壁接触，通过缓慢释放抗肿瘤药物来进行长期的局部治疗胆道恶性狭窄；内侧药物缓释层位于支架最内侧并向支架管腔内侧方向单向释放抗生素药物，有效杀灭和抑制细菌，从而在防止细菌感染的同时又能避免细菌在支架内壁的粘附以及由此造成的盐类淤积和支架内腔狭窄。隔离层位于外侧药物缓释层和内侧药物缓释层之间阻挡药物透过，从而实现了双侧的单方向药物释放。