一种三段式脉冲释药控释片及其制备方法

摘要

本发明提供了一种美托洛尔脉冲渗透泵控释片及其制备方法。所述控释片由内至外包括：由含药层和助推层组成的片芯；时滞衣层；和带释药孔的控释衣层；其中，基于含药层的总重，所述含药层包含5～65重量％的作为活性物质的美托洛尔和35～95重量％的药学上可接受的载体；基于助推层的总重，所述助推层包含30～85重量％的膨胀剂和15～70重量％的渗透压促进剂；所述时滞衣层增重为片芯的5～50重量％；所述控释衣层增重为片芯的3～30重量％。本发明的美托洛尔脉冲渗透泵控释片具有三段式释药行为，其特征为口服后初期具有2～5小时的时滞，中期呈现递增释药，后期恒速释药。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种美托洛尔脉冲渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

近年来，随着我国人民生活水平不断提高以及老年人口的不断增加，高血压、心绞痛等心脑血管疾病的发病率正逐年增高。根据世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡率统计，以高血压、心绞痛等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的比例，由1997年的28.8％上升至2002年的36.0％，心脑血管疾病正成为严重危害人类健康的杀手。

最近的研究结果显示，心脑血管疾病的高死亡率，在一定程度上是由于人们没有意识到其背后隐藏的时间生物学，尤其是该类疾病的昼夜节律性，过去的观点通常认为，心血管疾病的发生率是随机地平稳分布在24小时周期里的，但是有研究表明，清晨6点到12点之间的发病率要比其他时间高30％～40％，且动态血压监测结果发现，血压在夜里比较低，而在清晨醒来后会升高10％～25％；心率在夜里处于低谷，苏醒前开始加快10％～20％左右。造成上述差异的原因可能是由于这段时间患者体内的儿茶酚胺水平增高，导致血压和心率达到高峰，从而导致此时病人的死亡率较高。

研究显示，一项对1022例慢性稳定型心绞痛患者共33999次发作的研究中，发现从12pm到6am时发作次数最少，6am以后增多，10～11am时达发作高峰，这一节律在劳累型心绞痛特别显著。由此可见，不管高血压还是心绞痛，其发病高峰均在清晨至12点，而夜间则处于生理低谷。所以该类疾病的治疗夜间则几乎不需要药物，而清晨至12点又需要及时的一定药物浓度供给，因此设计一种能够按预定的时间释放所需药物的传递系统是非常有意义的。

脉冲释药系统(Pulsed Release System)是根据人体的这些生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时、定量释药的一种新型给药系统。脉冲给药系统主要模式是2次脉冲控释制剂，目前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲释药系统，又称定时释药制剂、择时释药制剂。该类制剂能够在一定时间内很少释药或者不释药，而后在预定时间内释放所需要的剂量。利用该类技术所开发的具有代表性的产品有：1999年，FDA批准的Elan公司研制的用于治疗原发性高血压的维拉帕米脉冲制剂(商品名：)；2003年，美国FDA批准的信赖制药(Reliant Pharmaceuticals)公司盐酸普萘洛尔脉冲控释胶囊(商品名：)等。

美托洛尔(Metoprolol)属于第二代对心脏具有高度选择性β1受体阻滞剂。1975年，由ASTRA公司研制开发成功，是世界十大畅销药品之一，是治疗高血压、心绞痛的首选药物。美托洛尔主要通过阻滞人体β₁受体(心肌细胞中最多)，从而使心肌收缩力下降，心率减慢，总心输出量减少，最终达到使血压下降的目的。由于美托洛尔对于β₁受体具有高度的选择性(即对于β₁的作用大大多于β₂受体)，因此，它很少有其他非选择性β受体阻滞剂常存在的诸如诱发哮喘之类的副作用。美托洛尔不仅具有降血压作用，同时在治疗心绞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭等方面发挥重要的作用，是心脏保护的“多面手”。

目前，上市的美托洛尔剂型主要包括：普通片剂，注射剂，胶囊和缓释片等。传统的片剂、胶囊剂的血药浓度波动较大，很容易产生副作用；普通的缓释制剂虽能够提供较为平缓的血药浓度，但没有考虑心血管疾病的时辰节律性，不能针对心血管疾病的特点来有针对性地控制药物释放，且容易产生耐药性等缺点。因此，设计一种可以在睡前(9～10pm)服药，次日凌晨开始释药，早上达到稳定的有效血药浓度，使药物作用与发病规律一致，使患者安全度过心脑血管疾病高发时期的脉冲制剂，对于我国日益增多的心脑血管疾病患者意义重大。

美国专利5681584介绍了一种延迟释放结肠靶向的给药系统，该制剂由单层片芯以及三层包衣组成，三层衣膜分别为时滞衣，带有释药孔的半透膜和肠溶衣。该制剂在一定程度上解决了普通制剂对患者顺应差的问题，也有一定的时滞，但易受胃肠道pH值影响，若患者食用偏碱性食品，药物的释放行为将会受到严重影响，难以达到预定释放行为，且制备工艺较为复杂。

美国专利4871549介绍了一种含美托洛尔的爆破型控释系统，该系统用低取代羟丙基纤维素、淀粉、甘露醇钠和羧甲基纤维素钠作膨胀剂，以水不溶性包衣材料包衣，在一定时间后提供膜爆破来释放药物。该系统成功地实现了延迟脉冲释放，可在临睡前服用而早上达到治疗效果。但是，遗憾的是该系统在经一段时间后药物释放迅速，在很短时间内药物释放结束，血药浓度波动相对较大，且对于心血管系统疾病在下午3点至6点的另一发病高峰不能起到有效的预防作用。

中国专利200710056948.9公开了一种美托洛尔盐类脉冲微丸制剂及其制备方法，该制剂为多层包衣微丸，基本结构从内到外依次为20～100mg主药速释丸芯、碱性层、迟滞层。其中，迟滞层含有聚丙烯酸树脂III，其增重为速释丸芯的100～240％，碱性层为药用无机碱性辅料，重量为速释丸芯的10～30％。该制剂也可以达到给药后经3～4小时时滞后开始迅速释药，达到一次脉冲释放的效果。但是，由于其结构组成的缘故，该制剂仍然存在易受pH值、食物等因素的影响，血药浓度波动较大，维持时间短、剂量不易控制、工艺复杂等缺点。

对于美托洛尔的普通片，推荐的给药方案为每天服药2～3次，该方案体内血药浓度不稳定，谷峰浓度差值较大，治疗顺应性低。

美托洛尔缓释片改善了普通制剂血药浓度波动较大的问题，能够提供较低的Cmax和较高的Cmin，可以减少给药次数，增加患者用药的顺应性。但由于美托洛尔缓释片未能依据心血管疾病的昼夜节律性的特点，提供时辰药理所要求的释药曲线，即不能提供在心血管疾病发病高峰所需要的高浓度的血药浓度，易产生耐受性，降低疗效。

因此，需要研究一种具有长效控释释药行为、血药浓度平稳、患者顺应性好，同时符合心血管疾病的发病昼夜节律性的特点，使药物充分发挥治疗效果的新型控释制剂。

发明内容

本发明克服了美托洛尔现有制剂的不足，提供了一种给药方便、患者顺应性好，能够根据发病节律性特点脉冲释药，血药浓度平稳，且药效持久的美托洛尔脉冲渗透泵控释片及其制备方法。

本发明的一个目的是提供一种美托洛尔脉冲渗透泵控释片，该控释片由内至外包括：

由含药层和助推层组成的片芯；

时滞衣层；和

带释药孔的控释衣层；

其中，基于含药层的总重，含药层包含5～65重量％，优选10～60重量％，更优选20～50重量％的作为活性物质的美托洛尔；和35～95重量％，优选40～90重量％，更优选50～80重量％的药学上可接受的载体；

基于助推层的总重，所述助推层包含30～85重量％，优选40～80重量％，更优选45～75重量％的膨胀剂；和15～70重量％，优选20～60重量％，更优选25～55重量％的渗透压促进剂；

所述时滞衣层增重为片芯的5～50重量％，优选10～40重量％，更优选15～35重量％；

所述控释衣层增重为片芯的3～30重量％，优选5～20重量％，更优选5～15重量％。

所述具有药理作用的活性物质为美托洛尔或其生理上可接受的盐，所述生理上可接受的盐为富马酸盐、酒石酸盐和/或琥珀酸盐。

所述药学上可接受的载体为亲水性高分子材料。含药层中亲水性高分子材料的选择是关键，其种类和用量往往对药物的释放速率影响较大。所述的亲水性高分子材料可选自羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、黄原胶、卡波姆、羟丙基纤维素、阿拉伯胶和甲壳素中的一种或多种，优选分子量为30万到200万的羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、聚维酮和卡波姆中的一种或多种。

所述含药层可进一步包含选自稀释剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种。所述含药层中的稀释剂为选自淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、氯化钠、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种，用量为含药层的0～20重量％。所述含药层中的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种，用量为含药层的0～5重量％，优选为0.1～2重量％。所述含药层中的着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑中的一种或多种，其用量为含药层的0～5重量％，优选为0.05～2重量％。

助推层是渗透泵中药物释放所需的动力来源，所述片芯助推层中膨胀剂和渗透压促进剂是关键，其种类和用量的不同可改变药物的释放行为。膨胀剂的加入可使助推层水化后发生膨胀，推动含药层药物的释放；本发明助推层中膨胀剂为选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或多种，优选为选自聚氧乙烯和羟丙甲纤维素中的一种或两种。渗透压促进剂是渗透泵片芯内外渗透压差的来源，渗透压促进剂为选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖中的一种或多种，优选为氯化钠。所述助推层可进一步包含选自润滑剂和着色剂中的一种或两种，基于助推层的总重，润滑剂的含量为0～5重量％，优选为0.1～2重量％；着色剂的含量为0～5重量％，优选为0.05～2重量％。润滑剂可选种类与含药层中的相同。着色剂可选种类与含药层中的相同。

所述含药层和助推层的重量比优选在4∶1～1∶4之间。

所述时滞衣层包裹在片芯外，其由一种或多种水性高分子聚合物制成。所述水性高分子聚合物为选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯和聚乙二醇中的一种或多种，优选为选自羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或两种。时滞衣层的用量将直接影响时滞的长短，但对释放速率的影响较小。溶解所述水性高分子材料的溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的一种或多种。

所述带释药孔的控释衣层的组成包含：成膜材料以及非必须的增塑剂或致孔剂，所述释药孔位于毗邻片芯中含药层一侧的控释衣层上。

所述控释衣层所包含的成膜材料为选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂中的一种或多种。溶解成膜材料的溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的一种或多种。为增加控释衣层对水分的透过性，可以加入致孔剂进行调节，所述的致孔剂为选自聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种，其用量为控释衣层的0～50重量％，优选为1～20重量％；相反地，为减少控释衣层对水分的透过性，可以加入增塑剂进行调节，所述的增塑剂为选自邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、癸二酸二丁酯和乙酰基柠檬酸三丁酯中的一种或多种，其用量为控释衣层的0～20重量％，优选为1～10重量％。

所述美托洛尔渗透泵控释片的控释衣层上的释药孔可以采用激光打孔法或机械打孔法形成，其孔径大小为0.2mm～1mm，优选0.5～0.9mm。所述释药孔的数目优选为1～4个。

本发明的另一个目的是提供一种上述美托洛尔脉冲渗透泵控释片的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)含药层制粒

将含药层除润滑剂以外的各组分均匀混合，加入流化床中进行湿法制粒，充分干燥后，加入润滑剂，混匀，作为含药层颗粒；

(2)助推层制粒

将助推层除润滑剂以外的各组分均匀混合，加入流化床中进行湿法制粒，充分干燥后，加入润滑剂，混匀，作为助推层颗粒；

(3)双层片芯的压制

将含药层颗粒和助推层颗粒按照处方比例压制成双层片芯；优选采用双层压片机压制双层片芯。

(4)包时滞衣层

配制时滞衣层包衣液，用雾化包衣法对双层片芯进行包衣，至预定包衣增重；

(5)包控释衣层

配制控释衣层包衣液，用雾化包衣法在包裹有时滞衣的双层片外包控释衣层，至预定包衣增重；和

(6)打孔

在包衣片的控释衣层上制孔，优选在毗邻含药层一侧的控释衣层上制1～4个孔，更优选该孔在控释衣层的中央；优选采用机械钻孔法或激光制孔法。

本领域的技术人员应该理解，本发明中使用的术语“含药层”、“助推层”、“时滞衣层”、“控释衣层”既可以表示制备控释片之前的各相应组分的混合物，也可以表示制成控释片之后相应的各部分，笼统采用以上术语仅是为了描述上的方便。

本发明是基于时辰药理学原理的基础上，充分运用渗透泵控释技术和脉冲释药技术制备而成。本制剂以控释衣层内外的渗透压差为释药动力，能够在一定时间范围内以预定的释药速率释放出药物活性成分，一天服用一次，即可满足患者用药需求，实现长效控释；通过对本品隔离衣膜处方及用量的调节，实现了定时脉冲释药，即在血压最低的睡眠状态下尽量少的释放药物，使血压不至于过低，少量的血药浓度可防止午夜后心绞痛的发作；而当清晨睡醒时血药浓度达峰，有效控制清晨醒来后血压的升高，从而让血药浓度和血压保持同步；同时，本品在清晨血药浓度达峰还可以有效控制早晨6am～12am的心绞痛发作高峰，从而达到优化疗效，降低副作用的目的。具体而言，本发明所述的美托洛尔脉冲渗透泵控释片，具有独特的三段式药物释放行为，本品释药初期具有2～5小时的时滞，中期呈现递增释药(2～4小时)，后期具有恒速释药的特点(6～12小时)。所述的美托洛尔脉冲控释片这种药物释放的特征可以使活性药物美托洛尔的疗效得到充分的发挥，从而保证患者可于晚上临睡前服用，经2～5小时(时滞期)，于次日清晨异相睡眠期心绞痛易发作危险时段到来前，开始以递增的释放速率释放有效剂量的药物(加速期)，从而保证药物可以达到有效治疗浓度，快速起效；在达到有效治疗浓度后，可以在较长时间内维持平稳地释放药物(恒速期)；本品的药物释放行为可使药物作用时间与疾病的发病规律保持一致，使心绞痛及高血压患者安全度过心血管疾病的高发阶段，不但可以减少由于夜间血压过低导致的中风等心脑血管疾病的发生率，而且又能有效预防早上6～12点及下午3～6点的疾病发作。基于本品独特的释放行为，弥补了普通制剂和常规缓释制剂的缺点，实现了定时、脉冲释药，更加精确地满足冠心病患者治疗的临床需要，提高患者的顺应性。因此，总体概括本品具有以下几方面的优点：

(1)特殊的三段式的药物释放行为实现本品的时辰治疗性特点。根据高血压、心绞痛等心血管疾病的发病特点，临睡前服用，经过一定时间的时滞期后，中期呈现递增的释药速率，可使药物快速起效，从而对入睡后异相睡眠期心绞痛易发作危险时段提供及时治疗，有效血药浓度的持续时间覆盖冠心病患者易发作时段，从而更加精确、有效地提高美托洛尔的疗效。

(2)给药次数少、药效持久。每晚临睡前给药一次，即可满足患者用药需求，减少了给药次数，提高了患者的顺应性。

(3)血药浓度平稳、不良反应少。本品特殊的药物释放行为，可以明显减少血药波动大引起的头晕、呕吐等不良反应，适于高血压、心绞痛患者长期使用。

(4)良好的体内外相关性。本品药物的释放不受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，具有较好的体内外相关性。

附图说明

图1本发明的美托洛尔脉冲渗透泵控释片累积释药曲线图；

图2根据本发明实施例4制备的美托洛尔脉冲渗透泵控释片的释放速率柱状图；

图3市售美托洛尔缓释片(倍他乐克)的平均释放速率柱状图；

图4根据本发明实施例4制备的美托洛尔脉冲渗透泵控释片在四种不同介质中的累积释药曲线图；

图5根据本发明实施例4制备的美托洛尔脉冲渗透泵控释片在进食与空腹情况下的累积释药曲线。

具体实施方式

以下通过具体的实施例来举例说明本发明的美托洛尔渗透泵控释片及其制备方法，但不仅限于以下实施例。

实施例1

处方：(1000片量)

含药层：

助推层：

时滞衣层：

控释衣层：

制备方法：

(1)预处理  将原料各组分分别过80目筛，备用；

(2)含药层颗粒制备  按照实施例1处方，将含药层各组分(除硬脂酸镁外)采用等量递加法混合均匀，加入流化床，喷入95％的乙醇水溶液制粒；充分干燥后，过20目筛，整粒，然后，加入硬脂酸镁混匀，作为含药层颗粒，备用；

(3)助推层颗粒制备  按照实施例1处方，将助推层各组分(除硬脂酸镁外)按照处方量混合均匀，加入流化床，喷入95％的乙醇水溶液制粒；充分干燥后，过20目筛，整粒；加入硬脂酸镁混匀，作为助推层颗粒，备用；

(4)双层片芯制备  将制备好的含药层颗粒、助推层颗粒，采用双层压片机，压制成双层片芯，备用；

(5)时滞衣层的制备  按照处方制备时滞衣包衣液，采用高效包衣锅对双层片芯包时滞衣，包衣后的片芯在45℃条件下，干燥2h，备用；

(6)控释衣层的制备  按照处方制备控释衣包衣液，采用高效包衣锅在包裹有时滞衣的双层片外包控释衣，包衣后的片芯在45℃条件下，干燥2h，备用；

(7)包衣片的打孔  采用机械钻孔法或激光制孔法，在包衣片的含药层一侧的半透膜上制备1个孔径为0.8mm的释药孔。

释放度测定：取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)装置，释放介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液500ml，转速50rpm，温度37±0.5℃，依法操作，分别于1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20小时取溶液8ml，离心(8000rpm，15min)，同时补充相同温度、相同体积的释放介质。另取酒石酸美托洛尔对照品适量，用pH6.8的磷酸盐缓冲液，配制成每毫升溶液中含有酒石酸美托洛尔60mg的溶液，作为对照品溶液；分别取上述对照品和供试品溶液适量，采用紫外-可见分光光度法，在278nm波长处分别测定吸光度值；按外标法计算每片在不同时间的累积释放量。

结果见图1，药物释放具有2.5小时的时滞，递增释药时间为2小时，恒速释药的持续时间近7.5小时。

实施例2

处方：(1000片量)

含药层：

助推层：

时滞衣层：

控释衣层：

制备方法：除了时滞衣层和控释衣层按照实施例2处方外，制备方法同实施例1。

释放度测定方法：同实施例1。

结果见图1，药物释放具有约4小时的时滞，递增释药时间约为3小时，恒速释药持续时间为9小时。

实施例3

处方：(1000片量)

含药层：

助推层：

时滞衣层：

控释衣层：

制备方法：除了处方组成差异外，制备方法同实施例1。

释放度测定方法：同实施例1。

结果见图1，药物释放具有2小时的时滞，递增释药时间为2小时，恒速释药持续时间为8小时。

实施例4

处方：(1000片量)

含药层：

助推层：

时滞衣层：

控释衣层：

制备方法：除了处方组成差异外，制备方法同实施例1。

释放度测定方法：同实施例1。

结果见图1，药物释放具有3小时的时滞，递增释药时间为2.5小时，恒速释药持续时间为9.5小时。

实施例5

处方：(1000片量)

含药层：

助推层：

时滞衣层：

控释衣层：

制备方法：除了处方组成差异外，制备方法同实施例1。

释放度测定方法：同实施例1。

结果见图1，药物释放具有约4小时的时滞，递增释药时间为约3小时，恒速释药持续时间约为9小时。

实施例6

处方：(1000片量)

含药层：

助推层：

时滞衣层：

控释衣层：

制备方法：除了处方组成差异外，制备方法同实施例1。

释放度测定方法：同实施例1。

结果见图1，药物释放具有约5小时的时滞，递增释药时间为2小时，恒速释药持续时间为10小时。

实验实施例1：

按照实施例1的释放度测定方法测定本发明制剂与市售美托洛尔缓释片(倍他乐克)在各个时间点的释放度，经计算，以美托洛尔的平均释放速率和时间进行作图，实施例4和市售美托洛尔缓释片(倍他乐克)的平均释放速率柱状图分别见图2、3。比较图2、图3的药物平均释放曲线图，惊奇地发现，根据本发明的美托洛尔脉冲渗透泵控释片相对于市售的美托洛尔缓释片，具有较为明显的三段式释药行为：患者可于晚上临睡前服用，经2～5小时(时滞期)，于次日清晨异相睡眠期心绞痛易发作危险时段到来前，开始以递增的释放速率释放有效剂量的药物(加速期)，从而保证药物可以达到有效治疗浓度，快速起效；在达到有效治疗浓度后，可以在较长时间内维持平稳地释放药物(恒速期)，药物平均释放速率更加平稳，可以减少血药浓度的波动，降低药物不良反应的发生率。本品特殊的释放行为实现了定时、脉冲释药，可以更加精确地满足冠心病患者治疗的临床需要，提高了患者使用的安全性、有限性和顺应性。

在本发明中，采用释放度测定装置(天津大学无线电厂制造、型号：RCZ-8B)测定本发明制剂的药物释放特征(除释放介质外，测定方法同实施例1)。选择4种不同pH值的释放介质模拟体内的胃肠道环境，以实施例4的制剂为例来评价本制剂的药物释放特征受释放介质的影响情况(结果见图4)。由图4中可见，实施例4的制剂在四种不同pH值的释放介质中按照预定的释放速率释放药物，且释放特征受介质的影响很小。

同时，为进一步研究本品在空腹和进食条件下的药物释放情况差异，以实施例4的制剂为例，按照如下释放介质对本品的食物效应情况进行了评价(除释放介质外，测定方法同实施例1)。

由图5可见，实施例4的制剂在模拟肠液中，空腹和进食条件下药物的释放均未见明显的差异，可以预见本品在临床使用过程中，亦可按照预定的释放特征来释放药物，为患者提供更加平稳、持久的疗效。