一种治疗精神分裂症的含布南色林的口服制剂

摘要

一种治疗精神分裂症含布南色林的口服制剂，它以2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶为原料，包括一种或多种可药用的赋形剂，其制备方法是将2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶和可选择的稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂，加适量的润湿剂制成软材，过筛制成湿颗粒，将湿颗粒干燥，过筛整粒，将其制成口服制剂，其中布南色林占制剂重量百分比为0.1-30％，该制剂适于每天给予1-2次，每次1-2个制剂单位，以用于控制人体血浆中2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶的浓度，从而使2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶发挥其应有的治疗作用。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及含有2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶的口服制剂及其制备方法。服用该制剂使人体血浆中的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶维持在治疗水平。

背景技术

精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包括的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。

据统计，精神分裂症在全球的流行率为0.5％～1.5％，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，据Datamonitor的一项调查研究显示，超过1/3(38％)的精神分裂症患者要遭受至少一项或多项并发的精神病或认知障碍等疾病的困扰。因此，TB Ustun在1999年在针对精神障碍的全球负担进行的一项调查统计中，将精神分裂症列为全球第三大致残性疾病，其排名之靠前甚至超过了半身不遂和失明，从此，精神分裂症也成为了一个令人谈之色变、避之不及的疾病。

治疗精神分裂症药物自20世纪50年代初发现氯丙嗪的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表.主要作用机理为阻断多巴胺受体，它们对精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等)有较好疗效.同时锥体外系反应(EPS)常见，而对阴性症状(情感淡漠、思维贫乏、意志减退等)疗效差；非典型抗精分药，治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、哌罗匹隆等。

布南色林即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶是新一代非典型抗精神分裂症药物，最早为欧洲专利EP0385237公开，说明了其优越的医疗公嫩那个，公开了它用于治疗精神分裂症。目前本品国内无进口，也无生产该制剂。西班牙和美国正处于II期临床试验。2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶的通用名为布南色林(Blonanserin)，分子式：C₂₃H₃₀FN₃，分子量：367.5，其结构式如下：

它属于专一作用于5-HT2受体和D2受体的药物，是目前非典型抗精神病药物市场中最接近于选择性作用的药物。明显改善精神分裂症的阳性状(如幻觉、错觉等)和阴性症状(如情绪消沉、运动功能减退等)，减少锥体外系副反应发生率(帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等)及其他不良反应，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物。可以说它的出现是精神分裂症药物治疗史上的一大进步。作为治疗精神分裂症的一线用药.在我国必将具有广阔的应用前景。

因此有必要制备一种便于携带，服用方便的口服制剂填补国内空白。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种含有2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶的口服制剂及其制备方法。

本发明提供一种治疗精神分裂症的含2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶的口服制剂，该制剂含有0.1-30wt％的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶，该制剂具有优良的润湿、崩解性能，能快速而完全地释放药物，充分发挥活性成分的治疗作用，另一方面，本发明还提供了2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶的口服制剂的制备方法，该制剂适用于患者每天服用l-2次，每次1-2个制剂单位，以治疗精神分裂症。

“口服制剂”是指在胃肠内完全崩解，释放活性成分的制剂，该制剂适于患者方便地每天服用1-2次，每次1-2个制剂单位，以治疗精神分裂症。

本发明的口服制剂，它包含2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶和适宜的药用惰性赋形剂制成的一定性状的紧密混合物，如压制片或颗粒，也可以在紧密混合物外层覆盖胃溶性包衣层以改善制剂的外观和稳定性等，本发明的口服制剂是指活性成分在人工胃液内(通常的体外试验是制剂在0.1mol/L的盐酸溶液)30分钟内崩解释放不少于70％，即表明释放完全。表1综述了布南色林在不同pH值下的溶解性能(参照中国药典2000年版)

表1综述了布南色林在不同pH值下的溶解性能

为了使活性成分在人体内崩解释放完全，有必要选择一种或多种惰性赋形剂，该赋形剂既能保证活性成分崩解释放完全，又能符合我国工业化大生产实际，生产工艺简单易行。如果活性成分制剂在人体内不能完全溶出和被吸收，使得个体血浆中的活性成分浓度差异很大，不便于治疗，并有可能发生预料不到的不良反应。

因此本发明的治疗精神分裂症的口服制剂包括0.1-30wt％的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶和一种或多种可药用惰性赋形剂，所述的口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂；所述的惰性赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂；所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉、及其混合物；所述的粘合剂是选自羧甲基纤维素钠、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素、淀粉预胶化淀粉、及其混合物；所述的崩解剂是选自羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、预胶化淀粉、淀粉、及其混合物；所述的抗粘着剂是选自二氧化硅、微粉硅胶、三硅酸镁和滑石粉、及其混合物；所述的润滑剂是选自硬脂酸镁、滑石粉、及其混合物，所述的润湿剂是水溶液、乙醇水溶液。

本发明的口服制剂中含有：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶0.1-30wt％，稀释剂1-96wt％；粘合剂2-20wt％；崩解剂0.5-15wt％；抗粘着剂0-5wt％；润滑剂0.2-5wt％。

本发明的口服制剂优选组分组成：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶0.2-25wt％，稀释剂5-95wt％；粘合剂4-18wt％；崩解剂2-8wt％；抗粘着剂0.3-4wt％；润滑剂0.5-3wt％。

本发明的口服制剂的制剂中含有2-16mg的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶，适于患者每天服用1-2次，每次1-2个制剂单位。

本发明的口服制剂中优选的稀释剂为预胶化淀粉、乳糖和微晶纤维素的混合物；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为羟丙基甲基纤维素，抗粘着剂为微粉硅胶，润滑剂为硬脂酸镁。

也可以在本发明制剂外层覆盖胃溶性包衣层以改善制剂的外观，味觉和稳定性等，包衣增重与压制片的重量比为0.1-20％，优选0.5-18％，最佳为1.0-15％，特别优选的本发明口服制剂的由下述组分组成：

其中乙醇水溶液中的乙醇浓度为5-95wt％，优选20-75wt％。

本发明的治疗精神分裂的口服制剂按如下方法制备：

1)压制片：将活性成分和可选择的稀释剂、粘合剂和崩解剂置混合机中，加适量润湿剂制成软材，软材压过适宜的筛网制成颗粒，将其立即干燥，过筛整粒，将抗粘着剂和润滑剂和所得干颗粒混合均匀，压片即得片芯。本发明优选圆形片性状，优选的制粒方法是搅拌制粒或者沸腾干燥制粒。

2)胶囊：将活性成分和可选择的赋形剂置混合机中，加适量润湿剂制成软材，软材压过适宜的筛网制成颗粒，将其立即干燥，过筛整粒，将抗粘着剂和润滑剂和所得干颗粒混合均匀，装入明胶硬胶囊中。

3)颗粒剂：将活性成分和可选择的赋形剂和矫味剂置混合机中，加适量润湿剂制成软材，软材压过适宜的筛网制成颗粒，将其立即干燥，过筛整粒，分装在药用复合膜袋中。

上述制备方法的优点是：使用的润湿剂是乙醇水溶液，用量少，制备工艺简单，适合于国内生产技术和设备条件。

本发明制剂的优点是：

本发明药物制剂稳定，在水中溶解性好，便于贮藏、运输、携带和临床应用，临床使用安全有效。

本发明制备工艺简单，适合于国内生产技术和设备条件。

因此本发明对于企业和患者都是有利的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

活性成分为2mg压制片的组成和制备方法

将活性成分2.0g、微晶纤维素20.0g、预胶化淀粉15.0g、乳糖36.0g、交联羧甲基纤维素钠6.0g、羟丙基甲基纤维素4.0g，混合均匀，以50wt％乙醇水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶0.5g混匀，压得约1000圆型片，每片含活性成分2mg，即得压制片。

实施例2

活性成分为4mg压制片的组成和制备方法

将活性成分4.0g、微晶纤维素40.0g、预胶化淀粉20.0g、乳糖66.0g、交联羧甲基纤维素钠8.0g、羟丙基甲基纤维素8.0g，混合均匀，以50wt％乙醇水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁1g和微粉硅胶1g混匀，压得约1000圆型片，每片含活性成分4mg，即得压制片。

实施例3

活性成分为8mg压制片的组成和制备方法

将活性成分8.0g、微晶纤维素60.0g、预胶化淀粉30.0g、乳糖100.0g、交联羧甲基纤维素钠12.0g、混合均匀，以3wt％羟丙基甲基纤维素水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁2g和微粉硅胶1g混匀，压得约1000圆型片，每片含活性成分8mg，即得压制片。

实施例4

活性成分为4mg胶囊的组成和制备方法

将活性成分4.0g、微晶纤维素15.0g、预胶化淀粉15.0g、乳糖36.0g、交联羧甲基纤维素钠4.0g、置入快速搅拌制粒机中，喷洒40wt％乙醇水溶液为润湿剂制软材，40目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.5g和微粉硅胶0.5g混匀，灌装4号明硬胶囊，使每粒胶囊含活性成分4mg。

实施例5

活性成分为4mg薄膜包衣的组成和制备方法

将活性成分4.0g、微晶纤维素40.0g、预胶化淀粉20.0g、乳糖66.0g、交联羧甲基纤维素钠8.0g、羟丙基甲基纤维素8.0g，混合均匀，以50wt％乙醇水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁1g和微粉硅胶1g混匀压片，压制片包OPADAY膜，每片含活性成分4mg，即得薄膜衣片。

实施例6

活性成分为16mg胶囊的组成和制备方法

将活性成分16.0g、微晶纤维素25.0g、预胶化淀粉25.0g、乳糖72.0g、交联羧甲基纤维素钠10.0g、置入快速搅拌制粒机中，喷洒30wt％乙醇水溶液为润湿剂制软材，40目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入硬脂酸镁1g和微粉硅胶1g混匀，灌装2号明硬胶囊，使每粒胶囊含活性成分16mg。

实施例7

活性成分为8mg颗粒的组成和制备方法

将活性成分8.0g、甲级纤维素50.0g、预胶化淀粉150.0g、乳糖150.0g、明胶10.0g、阿司帕坦0.05g、交联羧甲基纤维素钠12.0g、混合均匀，以3wt％羟丙基甲基纤维素水溶液为润湿剂制软材，18目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，分装在PVC复合铝箔袋中，使每袋含活性成分8mg，即得。

实施例8

体外比较实施例1-4制得的制剂

本实施例详细描述了本发明实施例1-4制得的未包衣制剂按照中国药典2005年版二部附录中有关溶出度测定方法测试的相应结果。

溶出度：照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)以900ml，0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，续滤液10ml测定，表总结了本发明实施例1-4所制得的布南色林制剂的溶出度数据。

表实施例1-4体外溶出对比

上表试验数据表明，按本发明技术实施的实施例1-4在酸中45分钟基本释放完全，即释放不少于80％。