作为不需要任何蒸发步骤的适用于有效放射性标记的形式的捕集在阴离子交换相上的

摘要

本发明涉及一种不需要任何蒸发步骤从水溶液中提取、浓缩和/或再配制[18F]氟化物的方法，特征在于洗脱液是低水含量，优选＜3％水的至少包含以下组分的有机溶液：第一化合物(A)，其是带有叔醇官能的分子，第二化合物(B)，其是适用于放射性标记并且是阴离子交换过程必需的相转移剂。

说明书

技术领域

[0001]本发明涉及从水溶液中洗脱以适用于有效放射性标记的 不需要蒸发步骤的形式的捕集在阴离子交换树脂或相上的[18F]氟化 物活性物质的方法。

背景技术

[0002]通过用质子照射含有H₂¹⁸O的水导致反应¹⁸O(p，n)¹⁸F来制 得[18F]氟化物。仅有微小比例的[18O]转化。然后将[18F]同位素从水 中分离并且加工用于制备放射性药剂。

[0003]在现有的实践中，氟化物回收基于阴离子交换树脂的使 用。回收以两步-提取和洗脱进行：首先将阴离子(不仅是氟化物) 从富含[18O]的水中分离并且捕集在所述树脂上。然后将阴离子，包括 [18F]氟化物洗脱成含有水、有机溶剂、相转移剂或活化剂或相转移催 化剂例如络合碳酸钾-Kryptofix 222(K₂CO₃-K222)或四丁铵盐的混合 物。[18F]氟化物放射性化学回收产率非常有效，通常超过99％。

[0004]被已知为亲和性取代的最常用的示踪方法需要无水或非 常低的水含量的溶液。因此，在回收之后仍然需要蒸发步骤(或干燥 步骤)以除去过量的水。其通常在于乙腈或低沸腾温度有机溶剂的多 次共沸蒸发。这类蒸发需要几分钟。

[0005]制备用于医学成像的放射性药物的自动化的现有趋势是 开发“芯片上的实验室”设备。在该“芯片上的实验室”设备中，上 述蒸发步骤非常难以实施。

发明目的

[0006]本发明旨在避免在阴离子交换树脂或相上洗脱阶段的任 何蒸发的需要。

[0007]进一步地，本发明旨在减少制备持续时间，这使得总产率 增加。

[0008]本发明的仍然另一个目的是简化用于合成放射性示踪剂 的自动化设备。

[0009]进一步地，本发明旨在构造适用于在大系统和微系统，特 别是自动化的“芯片上的实验室”系统中实施的方法。

附图说明

[0010]图1A和图1B示意性表示分别用于洗脱液中的铵和磷鎓盐 分子。

[0011]可以是相同或不同的取代基的R1、R2、R3和R4可以是例 如氢原子、可以包含1-30个碳原子并且尤其为1-16个碳原子的烷 基链、芳基链例如苄基，环比如例如环己烷、环辛烷，或多环比如例 如萘，聚合物或者具有特定连接性能的化学官能的任何结构部分。如 果R1、R2、R3和R4是烷基链，则这些链中的一些也可以在所述烷基 链的一个或几个碳原子上支化。另外，在所述烷基链的一个或几个碳 原子上，该烷基链可以例如被卤原子取代。

发明内容

[0012]本发明与现有技术不同在于洗脱液的组成使得能够不需 要另外的蒸发步骤从阴离子交换树脂或相中释放[18F]活性物质，以使 得回收的溶液是活性的并且立即可用于示踪反应。

[0013]术语“阴离子交换树脂或相”是指在其上在交换相与正电 荷物类之间足够强的相互作用例如共价键、物理吸附、化学吸附和/ 或静电相互作用使得其上进行阴离子交换的正电荷物类例如铵、磷鎓 或锍类在整个提取过程期间能够保持被吸引的任何树脂或色谱相。即， 术语阴离子交换相还应该包括强的阴离子交换剂和起弱阴离子交换剂 作用的反相或正相(例如NH2-二氧化硅、DEAE-纤维素等)。

[0014]根据本发明，洗脱介质是低水含量，优选＜3％水的至少包 含以下组分的有机溶液：第一化合物(A)，其是带有叔醇官能的分子， 和第二化合物(B)，其是适用于放射性标记并且是阴离子交换过程必 需的相转移剂。通过相转移剂-其产生可与捕集在阴离子交换相上的 氟化物交换的阴离子，和第一化合物(A)带来的叔醇功能-其增强了 离子包括[18F]氟化物在有机介质中的溶解性的组合效应，使得洗脱过 程成为可能。在该过程中，[18F]活性物质在所有时间保留在溶液中， 这与其中由于蒸发步骤因此其以“干燥形式”回收在反应器表面上的 现有技术相反。另外，化合物(A)的存在使得反应对水的存在不太敏 感。

[0015]在本上下文中，已经由CHI，D.Y.等[A New Class of SN2 Reactions Catalyzed by Protic Solvents：Facile Fluorination for Isotopic Labeling of Diagnostic Molecules，J.Am.Chem.Soc.， Vol.128，50(2006)pp.16394-16397；WO-A-2006/065038]表明在洗脱 之后将一些叔醇加入通常由乙腈与相关的前体组成的反应混合物中不 会不利地影响随后的亲核取代反应(“SN2”反应)。

[0016]根据本发明，借助于使洗脱液通过含有阴离子交换相的固 相提取柱来进行所述的洗脱过程。在如上所述的洗脱介质中，[18F] 氟化物从相中释放并且立即可用于有效的放射性标记。

[0017]在本发明的一些实施方案中，在洗脱过程之前，将柱用有 机溶剂冲洗，这使得能够除去对于随后的化学加工可能不希望的残余 水，同时将提取的阴离子保持捕集在阴离子交换相上。

[0018]在本发明的一些实施方案中，该有机溶剂可以选自：乙腈 (ACN)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、 四氢呋喃(THF)、二乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、异丁腈、苄腈、 吡啶、碳酸二乙酯、环丁砜、六甲基磷三酰胺(HMPA/HMPT)等，或这 些溶剂的混合物。

[0019]在本发明的一些实施方案中，使非极性有机溶剂例如烃或 烷烃通过柱以除去大部分残余水，同时将提取的阴离子保持捕集在阴 离子交换相上。

[0020]在本发明的一些优选实施方案中，非极性有机溶剂选自戊 烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和环己烷。

[0021]在本发明的一些实施方案中，在洗脱过程之前，干燥步骤 包括可以使用气体流例如空气、氮气或氩气吹扫柱并且除去大部分残 余溶剂。

[0022]在本发明的一些实施方案中，该干燥步骤由通过冲洗的气 体直接或间接加热阴离子交换相辅助。

[0023]更具体地，根据本发明，洗脱介质是低水含量(＜3％)的 带有一个或一些叔醇或酚官能的第一化合物(A)、第二化合物(B) 的有机溶液，该第二化合物是适用于放射性标记并且阴离子交换所必 需的所述相转移剂。所有这些化合物以使得它们不对随后的示踪反应 的产率有不利影响的方式选择。此外，即使存在至多3％的水，由于由 化合物(A)带来的叔醇或酚官能的存在，因此有效的示踪也是可能的。

[0024]在本发明的一些实施方案中，用于洗脱阴离子交换相的溶 剂是第一化合物(A)。

[0025]在本发明的一些实施方案中，用于洗脱阴离子交换相的溶 剂是第二化合物(B)。

[0026]在本发明的一些实施方案中，用于洗脱阴离子交换相的有 机溶剂优选选自：乙腈(ACN)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、 二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二乙醚、二噁烷、乙酸乙 酯、丙酮、异丁腈、苄腈、吡啶、碳酸二乙酯、环丁砜、六甲基磷三 酰胺(HMPA/HMPT)等，和这些溶剂的混合物。

[0027]在本发明的一些实施方案中，将洗脱介质加热以增强洗脱 效率。

[0028]在本发明的一些实施方案中，洗脱介质中含有用于示踪反 应的前体。

[0029]在本发明的一些实施方案中，将洗脱的介质稀释在适用于 示踪步骤的溶剂例如乙腈(ACN)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰 胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙酸乙酯、环丁砜、六甲基 磷三酰胺(HMPA/HMPT)等和这些溶剂的混合物中。

[0030]在本发明的一些实施方案中，由化合物A和化合物B带有 的官能团可以在同一分子上，该分子用于洗脱介质中。这类化合物可 以是例如季铵化的3-己炔-2，5-二醇-2，5-二-3-吡啶基、季铵化的2- 壬炔-4-醇-8-甲氧基-4，8-二甲基-1-[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]等。

[0031]在本发明的一些实施方案中，用于洗脱过程的第一化合物 (A)优选选自具有1-20个叔醇官能的叔醇、二醇和多醇，例如叔丁 醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇、2，8-二甲 基癸二醇、2，8-二甲基-3-辛炔-2，5-二醇、1，1’-(1，2-乙炔二基)双 环己醇、1，1’-(1，2-乙炔二基)双环戊醇、2，5-二甲基-3-己烯-2，5- 二醇。

[0032]在本发明的一些实施方案中，用于洗脱过程的第一化合物 (A)优选选自具有1-20个酚官能的酚。

[0033]第二化合物(B)可以选自金属阳离子盐络合物。该络合 剂确保了有机溶剂溶解盐的能力。络合剂本身甚至可以起到第二化合 物(B)的作用。

[0034]金属盐阳离子优选选自由锂、钠、钾、铷和铯组成的碱金 属类，和由镁、钙、锶和钡组成的碱土金属类。阳离子也可以是铵 (NH₄+)。盐优选选自卤化物(F、Cl、Br、I)、氢氧化物、碳酸盐、 磷酸盐、硫酸盐、羧酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、醇合物和高氯酸盐。

[0035]适用于随后的化学加工的络合剂可以包括在以下类别中： 穴状配体，包括“kryptofix”，例如1，4，10-三氧杂-7，13-二氮杂环 十五烷、4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六 烷、4，7，13，16，21-五氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.5]二十三烷、 4，7，13，18-四氧杂-1，10-二氮杂双环[8.5.5]二十烷、5，6-苯并 -4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六碳-5-烯； 甘醇二甲醚(glyme)类，包括冠醚例如4’-氨基苯并-15-冠-5、4’ -氨基苯并-15-冠-5、4’-氨基苯并-15-冠-5盐酸盐、4’-氨基苯并 -18-冠-6、4’-氨基二苯并-18-冠-6、2-氨基甲基-15-冠-5、2-氨基 甲基-15-冠-5、2-氨基甲基-18-冠-6、4’-氨基-5’-硝基苯并-15- 冠-5、4’-氨基-5’-硝基二苯并-15-冠-5、1-氮杂-12-冠-4、1-氮杂 -15-冠-5、1-氮杂-15-冠-5、1-氮杂-18-冠-6、1-氮杂-18-冠-6、苯 并-12-冠-4、5，6-苯并-4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环 [8.8.8]二十六碳-5-烯、1-苄基-1-氮杂-12-冠-4、双[(苯并-15-冠 -5)-15-基甲基]庚二酸盐、4’-溴苯并-15-冠-5、4-叔丁基苯并-15- 冠-5、4-叔丁基环己醇(cyclohexano)-15-冠-5、4’-羧基苯并-15- 冠-5、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)。

[0036]在本发明的一些实施方案中，用于洗脱阴离子交换相的有 机溶剂是用于溶解金属盐的络合剂。

[0037]用于金属盐络合物的络合剂也可以在杯芳烃类中找到，例 如4-叔丁基杯[4]芳烃、4-叔丁基杯[4]芳烃、4-叔丁基杯[4]芳烃、 4-叔丁基杯[5]芳烃、4-叔丁基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[6]芳烃、4- 叔丁基杯[6]芳烃、4-叔丁基杯[8]芳烃、4-叔丁基杯[8]芳烃、4-叔丁 基杯[4]芳烃四乙酸四乙酯、4-叔丁基杯[4]芳烃四乙酸四乙酯、4-叔 丁基杯[4]芳烃四乙酸三乙酯、杯[4]芳烃、杯[6]芳烃、杯[8]芳烃、 4-(氯甲基)杯[4]芳烃、4-异丙基杯[4]芳烃、C-甲基杯[4]间苯二酚芳 烃、C-甲基杯[4]间苯二酚芳烃、中位-八甲基杯(4)吡咯、4-磺基杯[4] 芳烃、4-磺基杯[4]芳烃钠盐、C-十一烷基杯[4]间苯二酚芳烃一水合 物、C-十一烷基杯[4]间苯二酚芳烃一水合物。

[0038]第二化合物(B)可以在铵盐类并且更优选如图1A中所示 的季铵盐中选择。在该情形下，相转移剂和盐的作用由该铵盐实现。

[0039]第二化合物(B)可以在磷鎓盐类并且更优选如图1B中所 示的季磷鎓盐中选择。在该情形下，相转移剂和盐的作用由该磷鎓盐 实现。

[0040]第二化合物(B)可以在离子液体中选择，离子液体包括 1-乙基-3-甲基咪唑鎓溴化物、1-乙基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐、1- 乙基-3-甲基咪唑鎓六氟锑酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐、 1-乙基-3-甲基咪唑鎓三氟甲烷磺酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑鎓甲烷硫 酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑鎓甲苯磺酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑鎓双[水 杨酸根合(2-)]硼酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑鎓四羰基钴、1-丁基-3- 甲基咪唑鎓氯化物(FutureChem Co LTD)。

[0041]含有[18F]氟化物的洗脱的有机溶液可用于PET放射性示 踪剂的合成。[18F]氟化物然后对于亲核取代反应是有活性的。

[0042]在本发明的一些实施方案中，取代反应直接在被含有所述 第一化合物(A)和第二化合物(B)并且含有合适前体的洗脱有机溶 液润湿的、用于回收[18F]氟化物离子的所述阴离子交换相上进行。

关于水含量

[0043]在N.J.OSBORN等(WO-A-2006/054098)中披露了为了获 得高的并且可复制的示踪(亲核取代)产率，必须有一些水含量。实 际上，在示踪介质中需要0.1％-0.7％的水量。此外，水不足造成产率 从90％急剧降至40％。在本发明中，在洗脱介质中使用含有叔醇或酚的 化合物有利地改进了随后的示踪反应对缺乏或过量0％-3％的水的承受 能力。

本发明优选实施方案的描述

实施例

1.亲核取代对水存在的改进的承受能力

[0044]将约10mCi捕集在QMA药筒上(用K2CO3预处理、冲洗 并且干燥)。

[0045]用～400μL于50/50％水-乙腈中的Kryptofix溶液定量洗 脱药筒。

[0046]在V-小瓶中在～120℃下进行蒸发至干燥。

[0047]通过两次少量加入乙腈，每次之后完全蒸发来完成干燥。 然后加入溶于400μL乙腈中的20mgr甘露糖三氟甲磺酸盐(在分子筛 上干燥)。加入400μL t-BuOH，并且特意加入40μL水。

[0048]在100℃下进行加热15分钟。

[0049]通过加入2ml水中断反应。

[0050]在TLC(示踪的四乙酰基的RF)上获得40％产率。

[0051]该试验表明在t-BuOH+ACN溶液中亲核取代反应仍然可能， 尽管存在5％水。

2.亲核取代对水存在的改进的承受能力

[0052]将约10mCi捕集在QMA药筒上(用K2CO3预处理、冲洗 并且干燥)。

[0053]用～400μL于50/50％水-乙腈中的Kryptofix溶液定量洗 脱药筒。

[0054]在V-小瓶中在～120℃下进行蒸发至干燥。

[0055]通过少量另外的乙腈蒸发完成干燥。

[0056]然后加入溶于400μL乙腈中的20mg甘露糖三氟甲磺酸盐 (在分子筛上干燥)。加入400μL叔戊醇，并且特意加入40μL水。

[0057]在100℃下进行加热15分钟。通过加入2ml水中断反应。

[0058]在TLC(示踪的四乙酰基的RF)上获得～36％产率。

[0059]该试验表明在叔戊醇+ACN溶液中亲核取代反应仍然可能， 尽管存在5％水。

3.亲核反应对水存在的改进的承受能力

[0060]向含有5.5mCi[18F]的200μL水中加入690μL于50/50％ 水-乙腈中的Kryptofix溶液。

[0061]在V-小瓶中在～120℃下进行蒸发至干燥。

[0062]通过少量另外的乙腈蒸发完成干燥。

[0063]然后加入溶于500μL DMSO和500μL叔戊醇中的15mg甘 露糖三氟甲磺酸盐，并且特意加入10μL水(1％)。

[0064]在100℃下进行加热5分钟。

[0065]在TLC(示踪的四乙酰基的RF)上获得～90％产率。

[0066]该试验表明在ACN+叔戊醇溶液中可以实现高产率的亲核 取代反应，尽管存在1％水。

4.醇对QMA洗脱过程的影响

[0067]将～1.25mCi捕集在QMA药筒上(用K2CO3预处理、冲 洗并且干燥)。

[0068]将药筒用2mL乙腈冲洗，然后用氮气流干燥2分钟。

[0069]用溶于1M叔戊醇的乙腈溶液中的TBA-氢氧化物溶液进行 洗脱。在头900μL洗脱物中洗脱95.5％的活性物质。

5.不需要蒸发的QMA洗脱，随后在洗脱的溶液中示踪

[0070]将～10mCi捕集在QMA药筒上(用K2CO3预处理、冲洗 并且干燥)。

[0071]将药筒用2mL乙腈冲洗，然后用氮气流干燥2分钟。

[0072]用溶于50/50％叔丁醇-乙腈混合物中的TBA-氢氧化物溶液 进行洗脱。在头500μL洗脱物中洗脱50％的活性物质。

[0073]将甘露糖三氟甲磺酸盐加入该混合物中并且在100℃下将 混合物加热5分钟。测量出90％的TLC产率。

[0074]该试验表明可以配制允许合理的洗脱和合理的取代反应 产率的洗脱混合物。

6.不需要蒸发的QMA洗脱，随后在洗脱的溶液中示踪

[0075]将约1.5mCi捕集在QMA药筒上(用K2CO3预处理、冲洗 并且干燥)。将药筒用2mL乙腈冲洗，然后用氮气流干燥2分钟。

[0076]用含有溶于1mL DMSO中的11mg TEA-氢氧化物的溶液进 行洗脱。在头300μL中洗脱60-70％的活性物质。

[0077]将甘露糖三氟甲磺酸盐加入该混合物中并且在100℃下将 混合物加热5分钟。测量出25％的TLC产率。

[0078]该试验表明包括所提及的成分的配方允许合理的洗脱产 率同时示踪反应没有被完全抑制，仍然可能。

7.不需要蒸发的QMA洗脱，随后在洗脱的溶液中改进的示踪

[0079]将约15mCi捕集在QMA药筒上(用K2CO3预处理、冲洗 并且干燥)。

[0080]将药筒用2mL乙腈冲洗，然后用氮气流干燥2分钟。

[0081]用含有溶于1mL 50/50ACN/叔戊醇中的20mg TBA-氢氧化 物的溶液进行洗脱。洗脱87％的活性物质。

[0082]加入溶于700μL 50/50％ACN/叔戊醇中的25mg甘露糖三 氟甲磺酸盐并且在100℃下将混合物加热5分钟。测量出88％的TLC产 率。

8.不需要蒸发的QMA洗脱，随后在洗脱的溶液中改进的示踪

[0083]将约21mCi捕集在QMA药筒上(用K2CO3预处理、冲洗 并且干燥)。

[0084]将药筒用2mL乙腈冲洗。

[0085]用含有溶于1mL 50/50％ACN/叔戊醇中的20mg TBA-氢氧 化物的溶液进行洗脱。洗脱89％的活性物质。

[0086]加入溶于1mL 50/50ACN/叔戊醇中的17mg甘露糖三氟甲 磺酸盐并且在100℃下将混合物加热5分钟。测量出88％的TLC产率。

9.不需要蒸发的QMA洗脱，随后在洗脱的溶液中改进的示踪

[0087]将约25mCi捕集在QMA药筒上(用K2CO3预处理、冲洗 并且干燥)。

[0088]将药筒用2mL乙腈冲洗。

[0089]用含有溶于1mL 50/50％ACN/叔戊醇中的27mg TBA-氢氧 化物的溶液进行洗脱。洗脱94％的活性物质。

[0090]加入溶于1mL 50/50％ACN/叔戊醇中的20mg甘露糖三氟 甲磺酸盐并且在100℃下将混合物加热5分钟。测量出76％的TLC产率。

[0091]该试验表明配方可以愈加最优化，其合并了合理的洗脱产 率与合理的示踪产率。

10.不需要蒸发的QMA洗脱，随后在洗脱的溶液中改进的示踪

[0092]将约712μCi捕集在QMA药筒上(用K2CO3预处理、冲洗 并且干燥)。

[0093]将药筒用2mL乙腈冲洗。

[0094]用含有溶于1mL 1M 2，6-二甲基己二醇中的TBA-氢氧化物 的溶液进行洗脱。在头300μl洗脱液中洗脱85.5％的活性物质。

术语和缩写

QMA药筒：含有阴离子交换相例如或者类似于季铵类的固相提取 药筒

TBA：四丁铵

TEA：四乙铵

DMSO：二甲基亚砜

ACN：乙腈

t-BuOH：叔丁醇

TCL：薄层色谱

RF：保持系数