公开/公告号CN101541753A
专利类型发明专利
公开/公告日2009-09-23
原文格式PDF
申请/专利权人 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司;
申请/专利号CN200780044420.8
申请日2007-11-27
分类号C07D215/38;C07D215/20;C07D401/12;C07D409/12;C07D405/12;C07D405/14;C07D403/12;C07D413/12;A61K31/47;A61K31/4709;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/16;A61P25/30;
代理机构北京市中咨律师事务所;
代理人黄革生
地址 瑞士巴塞尔
入库时间 2023-12-17 22:44:28
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2015-01-07
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D215/38 授权公告日:20120613 终止日期:20131127 申请日:20071127
专利权的终止
2012-06-13
授权
授权
2010-02-03
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-09-23
公开
公开
本发明涉及作为5-HT5A受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物、它们的制 备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物 可用于预防和/或治疗焦虑抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、 社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行 为紊乱、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、 精神疾病或胃肠疾病。
具体来讲，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、 -CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、 -CH＝CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-、 -CH2NRdC(O)-、-CH2NRcCH2-、-C(NRk)-、-C(O)-、 -NRbS(O)2NRb-、-C(N-ORp)-；
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基，各自任选被一个或多个 下述基团取代：
卤素，
C1-7-烷基，其任选被OH或CN取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
卤代-C1-7-烷基，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-(OCH2CH2)m-NRqRr，其中m是1-3，
-CH2-(N-吗啉代)，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
羟基，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
R2是各自任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的(anellated)5-至7- 元环烷基或杂环烷基或者二环[2.2.1]庚基，其各自任选地并独立 地被一个或多个下述基团取代：
C1-7-烷氧基，
羟基，
卤素，
C1-7-烷基，其任选被OH或CN取代，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rp、Rq和Rr各自 独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基，其中n是0-3。
式I化合物可以含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合 物的所有立体异构形式，包括各种单独的对映体和其混合物，即它们的单 独的旋光异构体和其混合物。
已经发现式I化合物对5-HT5A受体具有很好的活性。因此，本发明提 供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药物中 的用途，所述疾病为抑郁症(该术语包括双极抑郁、单极抑郁、有或无精神 病特征、紧张性特征、忧郁性特征、非典型特征或产后发病的单次或复发 的严重抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、由包括但不限于心肌梗 塞、糖尿病、流产或小产的一般医学病症引起的抑郁性疾病)、焦虑症(包 括广泛性焦虑症和社交焦虑症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、 创伤后应激障碍、精神病(包括精神分裂症、情感性分裂症、躁郁症(bipolar disease)、躁狂症、精神病性抑郁症和其它与妄想和幻想有关的精神病)、 疼痛(特别指神经性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆 损害)、进食行为紊乱(包括神经性(nervosa)和神经性暴食症)、性功能障碍、 睡眠紊乱(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和嗜眠症)、 药物滥用的戒断(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮类、醇、咖啡因、 苯环己哌啶和类苯环己哌啶化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静 催眠药、苯丙胺和苯丙胺相关的药物的滥用的戒断)、运动障碍如帕金森病、 帕金森病痴呆、精神安定药诱发的帕金森病和迟发性运动障碍以及其它精 神疾病和如肠易激综合征的胃肠疾病(WO 2004/096771)。
神经递质5-羟基色胺(5-HT，5-羟色胺)在中枢神经系统和外周中调节 许多生理和病理过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击行为、进食和抑郁(Hoyer 等人，药理学综述(Pharmaeol.Rev.)46，157-204，1994)。几种5-HT受体基 因的药理学鉴定和分子克隆表明5-HT通过多样性的受体亚型介导它的各 种生理作用。这些受体属于至少两个不同的蛋白质超家族：配体门控离子 通道受体(5-HT3)和G-蛋白偶联的7-跨膜受体(迄今为止克隆了13种不同受 体)。此外，在G-蛋白偶联受体中，5-羟色胺通过大量信号传导机制发挥它 的作用。
5-HT5A受体是13种G-蛋白偶联的5-HT受体之一，并是Gi-α-偶联的， 其抑制腺苷酸环化酶。该受体蛋白DNA序列与任何先前已知的5-羟色胺 受体的序列都不紧密相关，与人5-HT1B受体同源性最好，同源性为35％。 上述序列编码预期的357个氨基酸的蛋白质，该蛋白质有七个推断的跨膜 区，这与G-蛋白偶联受体相一致。该序列的特征在于在跨膜区V和VI之 间含有一个内含子(5-HT5A，；Barnes，N.M.，& Sharp，T.(1999).中枢5-HT 受体和它们的功能的综述(A review of central 5-HT receptors and their function).神经药理学(Neuropharmacology)38，1083-1152；Thomas D.R. 作为治疗靶点的5-HT5A受体(5-HT5A receptors as a therapeutic target). Pharmacol Ther.(2006)，111(3)：707-14；Francken B.J.，Jurzak M.， Vanhauwe J.F.，Luyten W.H.，Leysen J.E.人5-HT5A受体在HEK 293细 胞中与Gi/Go蛋白偶联，并抑制腺苷酸环化酶(The human 5-HT5A receptors couples to Gi/Go proteins and inhibits adenylate cyclase in HEK 293 cells).Eur.J.Pharmacol.(1998)，361(2-3)：299-309.Thomas的最近的 综述(Pharmacology & Therapeutics，111，707-714；2006)描述了5-HT5A受 体配体用于治疗昼夜节律、睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症、认知障碍 和自闭症的潜在治疗用途。
人5-HT5A mRNA分布在CNS区域，例如丘脑、边缘皮层、杏仁核腹 外区(ventrolateral amygdala)、海马和下丘脑(Pasqualetti，M.，Ori，M.， Nardi，I.，Castagna，M.，Cassano，G.B.，& Marazziti，D.(1998).5-HT5A血 清素受体mRNA在人脑中的分布(Distribution of the 5-HT5A serotonin receptors mRNA in the human brain).Mol Brain Res 56，1-8)。所有这些 CNS区域与精神分裂症和焦虑的病理学或治疗有关。在外周器官中没有检 测到该受体(Rees，S.，Dendaas，I.，Foord，S.，Goodson，S.，Bull，D.， Kilpatrick，G.，等人(1994).人5-HT5A血清素受体的克隆和鉴定(Cloning and characterisation of the human 5-HT5A serotonin receptors).FEBS Lett 355，242-246)，尽管它在大鼠颈上神经节(Wang，Z.Y.，Keith，I.M.， Beckman，M.J.，Brownfield，M.S.，Vidruk，E.H.和Bisgard，G.E.(2000) 大鼠的颈动脉体化学感应通路中的5-HT5A受体(5-HT5A receptors in the carotid body chemoreception pathway of rat).Neurosci.Lett.278，9-12)和 脊髓背侧角中表达，这可能表示5-HT5A受体涉及中枢运动控制、伤害感受 和自主功能例如应激(stress)诱导的尿失禁和过度活动性膀胱(Doly，S.， Fischer，J.，Brisorgueil，M.-J.，Verge，D.和Conrath M.5-HT5A受体在大鼠 脊髓中的定位表明其在伤害感受和骨盆底肌肉组织的控制中的作用 (5-HT5A receptors Localization in the Rat Spinal Cord Suggests a Role in Nociception and Control of Pelvic Floor Musculature)The Journal of comparative neurology 476：316-329(2004))。基因关联研究显示在5-HT5A受体基因内出现数种常见多态，例如-19G/C，其与双相情感障碍、单相抑 郁和精神分裂症具有等位基因关联(Birkett，J.T.，Arranz，M.J.，Munro，J.， Osbourn，S.，Kerwin，R.W.，Collier，D.A.，2000.抑郁、精神病和抗精神病 药物响应中的5-HT5A基因的关联分析(Association analysis of the 5-HT5A gene in depression，psychosis and antipsychotic response).Neuroreport 11， 2017-2020)。此外，在大比例的日本精神病患者中发现了多态Pro-15-Ser 的等位基因关联(Iwata，N.，Ozaki，N.，Inada，T.，& Goldman，D.(2001). 5-HT5A受体多态Pro15Ser与精神分裂症的关联(Association of a 5-HT5A receptor polymorphism，Pro15Ser，to schizophrenia).Mol Psychiatry 6， 217-219)。
直到最近，由于缺少可用的选择性配体，5-HT5A受体的药理学鉴定受 到限制。但是，在2006年Garcia-Ladona，F.J.等人.36th Annu.Meet.Soc. Neurosci.(2006)，10月14-18日，Atlanta，摘要33.1(还参见WO 2005082871)报道了临床前证据，即某些选择性5-HT5A受体拮抗剂通过拮 抗去氧麻黄碱和MK-801-诱导的快速移动(hyperlocomotion)、阿扑吗啡诱 导的攀爬和美司卡林诱导的搔抓、而且逆转被破坏的社会干预从而在精神 分裂症动物模型中展示抗精神病药物的性质(Jongen-Relo等人，2006)。支 持证据包括：用亚慢性A-763079治疗后观察到自发活跃的中脑多巴胺能神 经元的数目减少，表明潜在的抗精神病药样活性。数据表明它们的5-HT5A受体拮抗剂增加mPFC的ACh水平(Drescher，K.U.等人36th Annu.Meet. Soc.Neurosci.(2006)，10月14-18日，Atlanta，摘要33.2)，并还表明5-HT5A受体拮抗剂对抗与不同精神疾病(特别是精神分裂症和精神病)相关的认知 缺陷的潜在效力。Thomas等人(2006)，(SB-699551-A(3-环戊基-N-[2-(二甲 基氨基)乙基]-N-[(40-{[(2苯基乙基)氨基]甲基}-4联苯基)甲基]丙酰胺二 盐酸盐)，一种新的5-ht5A受体-选择性拮抗剂，提高5-HT神经元功能： 在豚鼠脑中5-ht5A受体的自身受体角色的证据。Neuropharmacology.2006 年9月；51(3)：566-77)最近公开了微透析数据，其证明5-CT-诱导的豚鼠脊 (raphé)神经元放电的5-HT5A受体的拮抗作用，并表明该受体还可作为自 身受体，具有抗焦虑剂和抗抑郁剂产生的作用相似的作用。主要由于物种 限制，没有行为数据被提供。此外，5-HT5A受体在仓鼠视叉上核中表达， 视叉上核是已知的与昼夜节律定时线路有关的区域(Duncan，M.J.，Jennes， L.，Jefferson，J.B.，Brownfield，M.S.(2000)。叙利亚仓鼠中的昼夜节律定时 系统的离散的区域中的5-羟色胺5A受体的定位(Localization of serotonin5A receptors in discrete regions of the circadian timing system in the Syrian hamster).Brain Research 869，178-185)。5-HT5A和5-HT7受体 的活化可以致使体外的昼夜节律钟的相位提前(Sprouse J，Reynolds L， Braselton J，Schmidt A.5-羟色胺诱导的体外SCN神经元放电的相位前移： 5-HT5A受体的可能作用？(Serotonin-induced phase advances of SCN neuronal firing in vitro：a possible role for 5-HT5A receptors？)Synapse 2004年9月；54(2)：111-8)。
此外，在WO 2004/096771中描述了对5-HT5A血清素受体具有活性的 化合物用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧 症、强迫症、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、 性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾 病或胃肠疾病的用途。
对于本发明优选的适应征是焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症的治 疗。
如在文中所用，术语“烷基”指含有1-7个碳原子的饱和直链或支链 基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤代-C1-7-烷基”指如上所定义的C1-7-烷基基团，其中所述烷基 基团的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯，最优选氟)替换。卤代-C1-7- 烷基的示例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、 乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下 文中通过实例具体说明的那些基团。二氟-或三氟-甲基或-乙基是优选的卤 代-C1-7-烷基基团。
术语“烷氧基”指其中烷基基团如上所定义，且通过氧原子进行连接 的基团，即基团R’-O-，其中R’是如上所定义的烷基。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”指由单-或二环芳环组成的单价环状芳香烃基团，例如苯 基或萘基。
术语“杂芳基”指含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子且其 余环原子为C的芳香单环或二环。优选地，单环杂芳基环是芳香的5-6元 单环，其含有1或2个选自N、O或S的杂原子，其余环原子为C。优选 地，二环杂芳基环是芳香的9-10元二环，其含有1、2、3或4个选自N、 O或S的杂原子，其余环原子为C。杂芳基基团的示例包括但不限于吡啶 基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯 基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并咪唑 基、吲唑基、苯并噁唑基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋 喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪 基或蝶啶基。
优选的基团是咪唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、苯并咪唑 基、吲唑基、苯并噁唑基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基。
在上述中术语“芳香的”意指根据休克尔规则在环中存在电子六隅体。
术语“杂环烷基”指含有1或2个选自N、O或S的杂原子的单价5-7 元饱和的单环。杂环烷基基团的示例是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷 基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌啶-2-酮、哌嗪基和哌嗪-2-酮。优选 的杂环烷基基团是四氢呋喃基和四氢吡喃基。
术语“环烷基”指3-7个碳原子优选5-7个碳原子的单价碳环基团， 例如环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳香的5-或6-元碳环或杂环”意指由芳香烃组成的或由含有1 或2个选自N、O或S的杂原子且其余环原子为C的芳环组成的芳香基团。
术语“任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的”指上面所定义的芳 香基团任选捏合或稠合至具有上面所述含义的5-至7-元环烷基或杂环烷 基。优选地，捏合的芳香基团是苯并基团。每个5-至7-元环烷基或杂环烷 基基团，以及捏合的或稠合的芳香的5-或6-元碳环或杂环，可以任选地并 相互独立地如下文所述那样被取代。任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏 合的5-至7-元环烷基或杂环烷基的示例是茚满基和2，3-二氢苯并呋喃基。
“一个(种)或多个(种)”优选指1、2或3个(种)。
术语“药学上接受的酸加成盐”包括与无机酸或有机酸所成的盐，所 述酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、 乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
详细来讲，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、 -CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、 -CH＝CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、 -NRcCH2CH2-、-CH2NRdC(O)-、-CH2NRcCH2-、-C(NRk)-、 -C(O)-、-NRbS(O)2NRb-、-C(N-ORp)-，
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基，各自任选被一个或多个 下述基团取代：
卤素，
C1-7-烷基，其任选被OH或CN取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
卤代-C1-7-烷基，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-(OCH2CH2)m-NRqRr，其中m是1-3，
-CH2-(N-吗啉代)，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
羟基，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
R2是各自任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基 或杂环烷基或者二环[2.2.1]庚基，其各自任选并独立地被一个或 多个下述基团取代：
C1-7-烷氧基，
羟基，
卤素，
C1-7-烷基，其任选被OH或CN取代，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rp、Rq和Rr各自 独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基，其中n是0-3。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受 的酸加成盐，
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、 -CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、 -CH＝CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、 -NRcCH2CH2-，
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基，各自任选被一个或多个 下述基团取代
卤素，
C1-7-烷基，其任选被OH或CN取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
卤代-C1-7-烷基，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
羟基，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂 环烷基，其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代：
C1-7-烷氧基，
羟基，
卤素，
C1-7-烷基，其任选被OH或CN取代，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、C1-7- 烷基或-(CH2)n-环烷基，其中n是0-3。
本发明的某些实施方案涉及R1和R2为文中所给出的任意组合的式(I) 化合物，并且其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、 -SCH2-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)2-或 -OCH2CH2-；且
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或C1-7-烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及如上所给出的式(I)化合物，且其中X 是-NRa-、-O-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-或-NRdC(O)-，且Ra、Rb、 Rc和Rd各自独立地是氢或C1-7-烷基。优选地，Ra是氢，Rb是氢或甲基， Rc是氢，且Rd是氢。
在某些实施方案中，R1的“单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基” 选自苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、吡啶基和吡唑基，其任选如上所述 那样被取代。当芳基是苯基时，苯基优选在3、4和/或5-位被取代。
本发明的某些实施方案涉及X和R2为文中所给出的任意组合的式(I) 化合物，且其中
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基，其各自任选被一个或多 个取代基取代，所述取代基独立地选自
卤素，
C1-7-烷基，其任选被OH取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
卤代-C1-7-烷基，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-OCH2CH2-ORi，或
-CH2-O-CH2CH2-ORj；且
Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷 基，其中n是0-3。“一个或多个”优选指1、2或3个。
在某些实施方案中，Re和Rf各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环 烷基，其中n是0-3；且Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢或C1-7-烷基。 在某些实施方案中，-NReRf是环丙基甲基-氨基基团。
在某些实施方案中，本发明涉及如上给出的式(I)化合物中，其中R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基，各自任选被一个或多个下述基 团取代：卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-S(O)2-C1-7-烷基或-NReRf。
本发明的某些实施方案包含选自下列基团的R1基团：4-氯苯基、4-氟 苯基、3，5-二氟-苯基、3，4，5-三氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲磺酰基苯基、 4-环丙基甲基-氨基-苯基、吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1H- 咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、 1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或1H-吲哚-4-基。
在某些实施方案中，R2是选自环戊基、环庚基、环己基、四氢呋喃-3 基或四氢吡喃-4-基的5-至7-元环烷基或杂环烷基。
为5-至7-元环烷基或杂环烷基的R2可以任选与芳香的5-或6-元碳环 或杂环捏合。优选地，为5-至7-元环烷基或杂环烷基的R2可以任选与苯 并或芳香的5-或6-元杂环捏合。
在定义“R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷 基或杂环烷基，其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代：...”中， 语句“其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代：...”意指，任选 地，基团可以连接至5-至7-元环烷基或杂环烷基，或连接至捏合的芳香的 5-或6-元碳环或杂环，或连接至两者。此外，任选的取代基可以独立地选 自上面给出的基团。而且，“一个或多个”原则上指一个至每个位置可以 被所述取代基取代。如果R2带有“一个或多个”取代基，优选一个或两个 取代基连接至5-至7-元环烷基或杂环烷基，或连接至捏合的芳香的5-或6- 元碳环或杂环，或连接至两者。
因此，R2的任选取代基可以选自上面所定义的基团。在本发明的某些 实施方案中，R2的任选取代基选自C1-7-烷氧基、羟基、卤素或C1-7-烷基。 甚至更优选地，R2的任选取代基选自C1-7-烷氧基或羟基。
本发明的某些实施方案涉及R2是任选被1或2个C1-7-烷氧基或羟基 基团取代的茚满-1-基、茚满-2-基、苯并二氢吡喃-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1- 基、环戊基、环己基或环庚基的化合物。
优选地，R2是茚满-1-基、7-甲氧基-茚满-1-基、6-甲氧基-茚满-1-基、 4-甲氧基-茚满-1-基、2-羟基-茚满-1-基、2-(1S，2R)-羟基-茚满-1-基、 2-(1R，2S)-羟基-茚满-1-基、茚满-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-3-基、1，2，3，4-四 氢-萘-1-基、5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基、苯并二氢吡喃-4-基、环戊 基、环己基或环庚基。
本发明的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成 盐，
其中
X是键、-NRa-、-O-、-S-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、 -SCH2-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、 -CH2S(O)2-、-OCH2CH2-；
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基，各自任选被一个或多个 下述基团取代：
卤素，
C1-7-烷基，其任选被OH取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
卤代-C1-7-烷基，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1或
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1；
R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂 环烷基，其各自任选并独立地被一个或多个下述基团取代：
C1-7-烷氧基，
羟基，
卤素，或
C1-7-烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、C1-7- 烷基或-(CH2)n-环烷基，其中n是0-3。
本发明的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成 盐，
其中
X是-NRa-、-O-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-NRdC(O)-；
R1是单-或二环芳基、或者单-或二环杂芳基，各自任选被一个或多个 下述基团取代
卤素，
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，
-S(O)2-C1-7-烷基，或
-NReRf；
R2是任选与芳香的5-或6-元碳环或杂环捏合的5-至7-元环烷基或杂 环烷基，其各自任选并独立地被一个或多个C1-7-烷氧基或羟基取 代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地是氢、C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷 基，其中n是0-3。
其中X是-NH(SO2)-的优选的式I化合物例如是下列化合物：
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
5-氯-噻吩-2-磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺，
外消旋-N-[2-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺，
3，5-二氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
外消旋-N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3，4，5-三氟-苯 磺酰胺，
3，4，5-三氟-N-[2-(茚满-2-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰 胺，
3，4，5-三氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰 胺，
(+)-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
外消旋-N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰 胺，
N-(2-环戊基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，
外消旋-4-氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
(+)-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
N-[2-(5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰 胺，
(+)-N-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺，
N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺，
3，5-二氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
3，5-二氟-N-[2-(4-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
(+)-N-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3，5-二氟-苯磺酰 胺，
3，5-二氟-N-[2-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
4-(环丙基甲基-氨基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺，
N-(2-环己基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，
3，5-二氟-N-[2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
N-(2-环庚基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，或
外消旋3，5-二氟-N-[2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]- 苯磺酰胺。
其中X是-OCH2-的优选的式I化合物例如是下列化合物：
[5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺，
(R)-茚满-1-基-[5-(3-甲氧基-苄基氧基)-喹啉-2-基]-胺，或
(R)-茚满-1-基-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺。
其中X是-NHCH2-的优选的式I化合物例如是下列化合物：
N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2，5-二 胺，
外消旋-N2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二 胺，
外消旋-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二 胺，
(+)-N2-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺，
(+)-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺，
(+)-N5-(3，5-二氟-苄基)-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基-喹啉-2，5-二胺，
(+)-N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺，
(+)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺，
N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，
N5-(1H-咪唑-2-基甲基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二 胺，或
N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺。
其中X是-NH-的优选的式I化合物例如是下列化合物：
N5-(4-氯-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二 胺，
(+)-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺，或
N5-(5-氟-吡啶-3-基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺。
其中X是-NMe(SO2)-的优选的式I化合物例如是
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺。
其中X是-O-的优选的式I化合物例如是
[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺。
其中X是-NH(CO)-的优选的式I化合物例如是
3，5-二氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺。
其中X是-C(N-OH)-的优选的式I化合物例如是下列化合物：
(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮肟，
(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
(3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮肟，或
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮肟。
其中X是-C(NH)-的优选的式I化合物例如是下列化合物：
{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺，或
[5-(亚氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺。
其中X是-C(O)-的优选的式I化合物例如是下列化合物：
(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮，
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮，
(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮，
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮，
(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮，
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮，
(3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮，
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮，或
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。
还优选的式I化合物是下列化合物：
外消旋-外-N-[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，
外消旋-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酸[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-酰胺，
外消旋-3，5-二氟-N-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰 胺，
(R)-茚满-1-基-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺，
N5-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺，
(R)-茚满-1-基-(5-邻甲苯基-喹啉-2-基)-胺，
(R)-茚满-1-基-(5-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-胺，
外消旋-N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-喹 啉-2，5-二胺，
外消旋-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲 基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-7-基)-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-喹 啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-5-基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-6-基)-喹啉-2，5-二胺，
(R)-茚满-1-基-[5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2-基]-胺，
[5-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺，
N5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺，
N5-(4-氟-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺，
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺，
(R)-茚满-1-基-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺，
4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺，
{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺，
N-{2-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰 胺，
N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-茚满-2-基-喹啉-2，5-二胺，
N2-茚满-2-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，或
[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮O-甲基-肟。
本发明的式I化合物、它们的起始原料、它们的药学上可接受的盐和 它们的光学异构体可以由本领域已知的方法制备。例如，可以使用如下方 法，所述方法包括下列步骤之一：
a)使式a化合物
与式R2NH2的胺反应，得到式I化合物
其中R1和R2如上所定义；或
b)使式5化合物
与式R1-Z1-NH2的胺反应，得到式I-2化合物
其中Z1是-CH2-或-CH2CH2-，且R1和R2如上所定义；或
c)使式7化合物
与式R1SO2Cl的磺酰氯反应，得到式I-3化合物
其中R1和R2如上所定义；或
d)使式9化合物
与式R1CHO化合物反应，得到式I-4化合物
其中R1和R2如上所定义；或
e)使式9化合物
与式R1Z2Cl化合物反应，得到式I-5化合物
其中Z2是-CH2-或-CH2CH2-，且R1和R2如上所述；或
f)使式10化合物
与式R’NH2的胺反应，得到式I-6化合物
其中R’选自C1-7-烷基或-(CH2)n-环烷基，其中n是0-3，且R2如上所 定义；或
g)使式9化合物
与式R1Br化合物反应，得到式I-9化合物
其中R2如上所定义，且R1是任选取代的芳基；或
h)使式5化合物
与式R1-B(OH)2的硼酸反应，得到式I-10化合物
其中R1和R2如上所定义；或
i)使式9化合物
与式R1NSO2Cl的氨磺酰氯反应，得到式I-11化合物
其中R1和R2如上所定义；或
j)使式17化合物
与式R1COCl化合物反应，得到式I-12化合物
其中R1和R2如上所定义；或
k)使式17化合物
与式R1CHO化合物反应，得到式I-13化合物
其中R1和R2如上所定义；或
l)使式16化合物
与式R1MgHal化合物反应，得到式I-14化合物
其中R1和R2如上所定义；或
m)使式I-14化合物
与HCl反应，得到相应的式I-15的酮
其中R1和R2如上所定义；或
n)使式18化合物
与乙酸反应，得到式I-16化合物
其中R2如上所定义；或
o)使式I-15化合物
与式NH2OR1的羟胺反应，得到相应的式I-17的肟
其中R1、R2和R1如上所定义；
并且，当需要时，将得到的化合物转化为药学上接受的酸加成盐。
在实施例1-105和下面的流程1-17中，对式I化合物的制备进行了 更加详细地描述。起始原料是已知化合物或可以根据本领域中已知的方法 制备。
式I化合物可以根据下面的路线制备：
根据流程1的路线1描述在实施例1或13中
流程1
将5-硝基-2-氯喹啉(1)用氢和钯催化剂还原为胺2。使胺2与磺酰氯 (R1SO2Cl)在吡啶中反应。使中间体(3)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况 下反应。
根据流程2的路线2描述在实施例6中
流程2
使5-碘-2-氯喹啉(4)与2当量的胺(YNH2)在无溶剂情况下反应。使中 间体(5)与胺(R1Z1NH2)进行钯催化的取代反应。
根据流程3的路线3描述在实施例8中
流程3
使5-碘-2-氯喹啉(4)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。使中 间体(6)与胺(CH3NH2)进行钯催化的取代反应。使中间体(7)与磺酰氯 (R1SO2Cl)反应。
根据流程4的路线4描述在实施例43中
流程4
使5-硝基-2-氯喹啉(1)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。将 硝基-化合物8用氢和钯催化剂还原为胺9，使胺9与醛R1CHO进行还原 胺化。
根据流程5的路线5描述在实施例45中
流程5
使5-硝基-2-氯喹啉(1)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。将 硝基-化合物8用氢和钯催化剂还原为胺9，使胺9与磺酰氯(R1Z2SO2Cl) 或酰氯(R1Z2COCl)在吡啶中反应。
根据流程6的路线6描述在实施例46中
流程6
使芳基氟化合物(4)与过量的胺(R’NH2)在无溶剂情况下反应，得到胺 I-6。
根据流程7的路线7描述在实施例2中
流程7
使2-氯-5-羟基-喹啉(11)在5位烷基化(12)，随后在2位被胺取代，得 到通式I-7化合物。
根据流程8的路线8描述在实施例9中：
流程8
将5-羟基喹啉13用对-溴氟苯/CuO烷基化，然后用m-CPBA氧化为 N-氧化物14。用三氯氧磷(纯净的)处理后产生2-氯衍生物15，将其转化为 2-氨基产物I-8。
根据流程9的路线9描述在实施例48中
流程9
使5-硝基-2-氯喹啉(1)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。将 硝基-化合物8用氢和钯催化剂还原为胺9，使胺9与芳基溴进行钯催化的 取代反应。
根据流程10的路线10描述在实施例63中
流程10
使5-碘-2-氯喹啉(4)与2当量的胺(YNH2)在无溶剂情况下反应。使中 间体(5)与硼酸(R1B(OH)2)进行Suzuki反应。
根据流程11的路线11描述在实施例86中
流程11
使5-硝基-2-氯喹啉(1)与2当量的胺(R2NH2)在无溶剂情况下反应。将 硝基-化合物8用氢和钯催化剂还原为胺9，使胺9与氨磺酰氯(R1NSO2Cl) 在吡啶中反应。
根据流程12的路线12描述在实施例80中
流程12
使中间体4(参见路线3)与氰化锌进行钯催化的取代反应。将16中的 氰基基团通过氢化还原为胺17。使胺17与苯甲酰氯(Ar1COCl)反应。
根据流程13的路线13描述在实施例81中
流程13
苯甲醛(Ar1CHO)与胺17还原胺化。
根据流程14的路线14描述在实施例82中
流程14
使氰基衍生物16与芳基格氏试剂(Ar1MgHal)反应。
根据流程15的路线15描述在实施例83中
流程15
将亚胺I-14转化为酮I-15。
根据流程16的路线16描述在实施例79中
流程16
使氰基衍生物16与羟胺反应为相应的偕氨肟18。与乙酸反应形成甲 基-噁二唑衍生物I-16。
根据流程17的路线17描述在实施例89中
流程17
使酮I-15与羟基胺类反应，得到相应的肟I-17。
使用了下面的缩写：
m-CPBA＝间-氯过氧苯甲酸
如先前所述，式I化合物和它们药学上可接受的加成盐具有有价值的 药学性质。已经发现本发明化合物对5-HT5A受体具有活性，因此适用于治 疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐病、恐旷症、社交恐惧症、强迫症、 创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为紊乱、性功能障碍、 睡眠障碍、药物滥用的戒断、运动障碍如帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
实验描述
用[3H]LSD放射性配体结合实验测定化合物对在人胚胎肾 -EBNA(HEK-EBNA)细胞中瞬间(cDNA)表达的5-HT5A受体的膜中的重组 人5-HT5A受体的亲和力。实验缓冲液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH 7.4)和10μM帕吉林(pargyline)的Tris(50mM)缓冲液组成。在96孔 板上、在[3H]LSD(约1nM)、约2μg/孔的膜蛋白和0.5mg Ysi-poly-1-lysine SPA珠的存在下在终体积200μl的缓冲液中进行结合实验。用2μM甲硫 替平(methiothepin)确定非特异性结合。在10个浓度下对化合物进行测试。 所有实验均以一式两份进行并且至少重复两次。在离心前，将实验板在室 温下孵育120分钟。用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用 非线性曲线拟合程序计算IC50值，用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
本发明的化合物的活性在下面表中举例说明：
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物，例如以 药物制剂形式。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬或软明 胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。然而，还可以例如以栓 剂的形式直肠给药，例如以注射溶液剂的形式胃肠外给药。
式I化合物可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用以制备药 物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作 例如片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载 体例如是植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而根据 活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。制备溶液剂和 糖浆剂的适当载体例如是水、多元醇类、甘油、植物油等。栓剂的适当载 体例如是天然或硬化的油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇类等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。 它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性的载体的药物和 它们的制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I化合 物和/或其药学上可接受的酸加成盐和，如果需要的话，一种或多种其它有 治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖伦制剂 (galenical)给药形式。
根据本发明，最优选的适应征是包括中枢神经系统疾病的那些，例如 焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症的治疗。
剂量可以在宽范围内变化，当然在每种具体情况中必须调至个体需要 量。在口服给药的情况中，成人剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg 的通式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐。日剂量可以以单剂量或 分剂量给药，此外，还可以超出上限，当发现其被指明时。
片剂制剂(湿法制粒)
项目 成分 mg/片
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 无水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶纤维素 30 30 30 150
5. 硬脂酸镁 1 1 1 1
总计 167 167 167 831
制备方法
1.混合项目1、2、3和4，并用纯净水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨装置。
4.加入项目5并混合3分钟；用压片机压制。
胶囊制剂
项目 成分 mg/胶囊
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 ---
3. 玉米淀粉 25 35 40 70
4. 滑石粉 10 15 10 25
5. 硬脂酸镁 1 2 2 5
总计 200 200 300 600
制备方法
1.在适当的混合器中将项目1、2和3混合30分钟。
2.加入项目4和5，并混合3分钟。
3.填充进适当胶囊中。
式I化合物可以如下面说明书中所示那样制备：
实施例1：4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
步骤A
将5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2，5.0g，24mmol)溶解在500mL乙 醇中，加入氧化铂水合物(176mg，0.718mmol)。将反应混合物用氢气球 (ballon)在室温下氢化过夜并过滤。将滤液蒸发。粗5-氨基-2-氯喹啉(4.58g) 没有进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B
将5-氨基-2-氯喹啉(1.0g，5.6mmol)溶解在10mL吡啶中，加入4-氟 苯磺酰氯(1.1g，5.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并加入100mL 水和6.8mL乙酸淬灭反应混合物。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100 mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物通过快速色谱 法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。获得N-(2-氯-喹啉 -5-基)-4-氟-苯磺酰胺，为棕色固体(762mg，40％)，MS：m/e＝337.1 (M+H+)。
步骤C
将N-(2-氯-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺(300mg，0.891mmol)和(R)-1-氨 基茚满(254mg，1.91mmol)在密闭管中、120℃下搅拌过夜。将反应混合物 通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。获 得标题化合物，为黄色固体(287mg，74％)，MS：m/e＝434.1(M+H+)。
实施例2：[5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
步骤A
将5-羟基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2，0.6g，3.0mmol)溶解在15mL 丙酮中，并加入碳酸钾(555mg，3.0mmol)。然后加入4-氟-苄基溴(0.5ml， 4.0mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌18h。将混合物蒸发，并将 残留物溶取在水中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机相用硫酸钠干 燥并蒸发。将残留物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10 -＞80∶20梯度)，得到2-氯-5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉，为白色固体(420mg， 44％)，MS：m/e＝289(M+H+)。
步骤B
将2-氯-5-(4-氟-苄基氧基)-喹啉(100mg，0.347mmol)和(R)-1-氨基茚满 (138mg，1.04mmol)在密闭管中在150℃搅拌过夜。将反应混合物通过快速 色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯75∶25)。获得标题化合物，为浅棕色 油状物(68mg，51％)，MS：m/e＝385(M+H+)。
实施例3：(R)-茚满-1-基-[5-(3-甲氧基-苄基氧基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝397.5(M+H+)，根据实施例2的通用方法由 5-羟基-2-氯喹啉、3-甲氧基-苄基溴和(R)-1-氨基茚满制备。
实施例4：(R)-茚满-1-基-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝367.5(M+H+)，根据实施例2的通用方法由 5-羟基-2-氯喹啉、3-溴甲基-吡啶和(R)-1-氨基茚满制备。
实施例5：5-氯-噻吩-2-磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺
标题化合物，MS：m/e＝456.3(M+H+)，根据实施例1的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、5-氯噻吩-2-磺酰氯和(R)-1-氨基茚满制备。
实施例6：N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺
步骤A
将5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7，5.0g，17mmol)和(R)-1-氨基茚满 (4.75g，35mmol)在密闭管中在120℃搅拌2天。将反应混合物通过快速色 谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。获得(R)-茚满-1- 基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺，为棕色固体(4.30g，64％)，MS：m/e＝387.3 (M+H+)。
步骤B
将(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(200mg，0.518mmol)溶解在2 mL二氧六环中。将氩气鼓泡通入上述溶液中，通气2分钟以除去氧气。 加入3，5-二氟苄胺(153mg，1.07mmol)、叔丁醇钠(128mg，1.33mmol)、1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁(44mg，0.08mmol)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-氯化钯 (II)(21mg，0.03mmol)。将反应混合物在密闭管中在100℃搅拌过夜。将 溶剂蒸发，并将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯 100∶0-＞50∶50梯度)。获得标题化合物，为浅棕色泡沫状物(153mg，74％)， MS：m/e＝402.4(M+H+)。
实施例7：N5-(4-氯-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝386.3(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和4-氯苯胺制备。
实施例8：4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰 胺
步骤A
(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺由5-碘-2-氯喹啉和(R)-1-氨基茚满 如实施例6步骤A中所述制备。
步骤B
N2-(R)-茚满-1-基N5-甲基-喹啉-2，5-二胺，MS：m/e＝290.1(M+H+)， 由(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺和甲胺(甲醇溶液)如实施例6步骤B中 所述制备。
步骤C
标题化合物，MS：m/e＝448.3(M+H+)，由N2-(R)-茚满-1-基-N5-甲基- 喹啉-2，5-二胺和4-氟苯磺酰氯如实施例1步骤B中所述制备。
实施例9：[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
步骤A
将喹啉-5-酚(CAS 124467-35-2)(1.0g，6.9mmol)溶解在吡啶(15mL) 中，加入碳酸钾(0.55g，4mmol)、CuO(0.22mg，2.8mmol)和1-溴-4-氟苯 (1.5mL，13.8mmol)。将反应混合物在130℃搅拌18h，然后蒸发。将残留 物溶解在二氯甲烷中，过滤并浓缩。将残留物进行柱层析(硅胶，庚烷/乙 酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到黄色油状物(0.66g，40％)。
MS：m/e＝240.3(M+H+)
步骤B
在氮气气氛下，将5-(4-氟-苯氧基)-喹啉(0.6g，2.5mmol)溶解在二氯甲 烷(15mL)中，在环境温度下用m-CPBA(70％；0.7g，2.8mmol)处理18 h(MS-监控)。然后加入水(100mL)，并加入碳酸钠将水相调节至pH 9。将 水相用二氯甲烷萃取(3×)，将合并的有机相干燥(加入硫酸钠)，过滤并浓 缩。
获得0.75g(117％)N-氧化物，为黄色晶体。
MS：m/e＝256.4(M+H+)
步骤C
将三氯氧磷(0.75mL)加热至50℃，并分次加入5-(4-氟-苯氧基)喹啉 -1-氧化物(0.7g，2.7mmol)。将反应混合物在50℃再搅拌60min，冷却至 环境温度后倒入搅拌的冰水混合物中。将水相用乙酸乙酯萃取(3×)。将合 并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物进行柱层析(硅胶，庚烷 /乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到白色晶体(0.18g，24％)。
MS：m/e＝274.0(M+H+)
步骤D
将2-氯-5-(4-氟-苯氧基)-喹啉(60mg，0.22mmol)和R-(-)-1-氨基茚满 (88mg，0.66mmol)在密闭管中在150℃搅拌16小时。将反应混合物通过快 速色谱法在硅胶上纯化两次(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞75∶25梯度，然后庚烷 /乙酸乙酯80∶20-＞60∶40梯度)。获得[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满 -1-基-胺，为黄色油状物(24mg，30％)，MS：m/e＝371(M+H+)。
实施例10：N-[2-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺 酰胺
标题化合物，MS：m/e＝468.1(M+H+)，根据实施例1的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯基磺酰氯和3，4-二氢-2H-色烯-4-基胺制备。
实施例11：3，5-二氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝452.0(M+H+)，根据实施例1的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯基磺酰氯和(R)-1-氨基茚满制备。
实施例12：N2-(R)-茚满-1-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝367.1(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和3-(氨基甲基)吡啶制备。
实施例13：外消旋-N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5- 基]-3，4，5-三氟-苯磺酰胺
步骤A
5-氨基-2-氯喹啉由5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2)如实施例1步骤 A中所述制备。
步骤B
N-(2-氯-喹啉-5-基)-3，4，5-三氟-苯磺酰胺(MS：m/e＝371.0(M-H+)由5- 氨基-2-氯喹啉和3，4，5-三氟苯磺酰氯如实施例1步骤B中所述制备。
步骤C
将N-(2-氯-喹啉-5-基)-3，4，5-三氟-苯磺酰胺(150mg，0.402mmol)溶解 在5mL二氧六环中。将氩气鼓泡通入上述溶液中，通气2分钟以除去氧 气。加入外消旋-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4，82mg，0.607 mmol)、叔丁醇钠(97mg，1.01mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(33mg，0.06 mmol)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)。将反应 混合物在密闭管中在120℃搅拌6h。将溶剂蒸发，并将残留物通过快速色 谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞70∶30梯度)。获得标题化合物， 为黄色泡沫状物(100mg，53％)，MS：m/e＝472.4(M+H+)。
实施例14：3，4，5-三氟-N-[2-(茚满-2-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝470.5(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和2-氨基茚满制备。
实施例15：外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝500.4(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)制备。
实施例16：3，4，5-三氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝470.5(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和R-(-)-1-氨基茚满制备。
实施例17：外消旋-N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)- 喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝404.4(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、外消旋-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4)和3，5- 二氟苄基胺制备。
实施例18：外消旋-N2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹 啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝369.0(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、外消旋-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4)和 3-(氨基甲基)吡啶制备。
实施例19：外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝500.0(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺制备。
实施例20：(+)-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]- 苯磺酰胺
将外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺 酰胺(实施例15)在Chiralpak AD上采用15％乙醇的庚烷溶液分离。标题 化合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例21：外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯 磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝464.1(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5) 制备。
实施例22：外消旋-N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-4- 氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝436.1(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外消旋-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4)制备。
实施例23：外消旋-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉 -2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝397.1(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-(氨基甲基)-吡 啶制备。
实施例24：外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹 啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝474.1(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-(甲基磺酰基) 苄基胺制备。
实施例25：外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹 啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝460.4(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-甲基磺酰基苯 胺制备。
实施例26：N-(2-环戊基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝385.4(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和环戊胺制备。
实施例27：(+)-N2-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉 -2，5-二胺
将外消旋-N2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二 胺(实施例18)在Chiralpak AD上采用25％异丙醇的庚烷溶液分离。标题 化合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例28：外消旋-4-氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯 磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝464.1(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺制备。
实施例29：外消旋-N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉 -2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝432.4(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚满-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-甲基磺酰基苯 胺制备。
实施例30：(+)-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉 -2，5-二胺
将外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二 胺(实施例24)在Chiralcel OD上采用30％异丙醇的庚烷溶液分离。标题 化合物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例31：(+)-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉 -2，5-二胺
将外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二 胺(实施例25)在Chiralcel OD上采用30％异丙醇的庚烷溶液分离。标题化 合物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例32：(+)-N5-(3，5-二氟-苄基)-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基-喹啉-2，5- 二胺
将外消旋-N5-(3，5-二氟-苄基)-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基-喹啉-2，5-二胺 (实施例17)在Chiralcel OD上采用30％异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合 物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例33：(+)-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺 酰胺
将外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 (实施例25)在Chiralpak AD上采用25％异丙醇的庚烷溶液分离。标题化 合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例34：N-[2-(5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝508.4(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外消旋-1-氨基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢 -萘(CAS 784988-69-8)制备。
实施例35：(+)-N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5- 二胺
将外消旋-N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉-2，5-二胺 (实施例29)在Chiralcel OD上采用25％异丙醇的庚烷溶液分离。标题化合 物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例36：(+)-N-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-4-氟- 苯磺酰胺
将外消旋-N-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺 酰胺(实施例22)在Chiralpak AD上采用25％异丙醇的庚烷溶液分离。标 题化合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例37：(+)-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5- 二胺
将外消旋-N2-(6-甲氧基-茚满-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 (实施例23)在Chiralpak AD上采用30％异丙醇的庚烷溶液分离。标题化 合物作为第一种对映体洗脱得到。
实施例38：N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟- 苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝454.3(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和外消旋-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基胺 (CAS 109926-35-4)制备。
实施例39：3，5-二氟-N-[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺 酰胺
标题化合物，MS：m/e＝482.5(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺制备。
实施例40：3，5-二氟-N-[2-(4-甲氧基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺 酰胺
标题化合物，MS：m/e＝482.5(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和外消旋-4-甲氧基-茚满-1-基胺(CAS 52372-96-0)制备。
实施例41：(+)-N-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3，5- 二氟-苯磺酰胺
将外消旋-N-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3，5-二氟- 苯磺酰胺(实施例38)在Chiralpak AD上采用20％乙醇的庚烷溶液分离。 标题化合物作为第二种对映体洗脱得到。
实施例42：3，5-二氟-N-[2-((1R，2S)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]- 苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝468.5(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和(1R，2S)-(+)-顺-1-氨基-2-茚满醇制备。
实施例43：N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺
步骤A
将5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2，2.4g，11.5mmol)和(R)-1-氨基茚 满(3.13g，23.5mmol)在密闭管中在120℃搅拌过夜。将反应混合物通过快 速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。获得(R)- 茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，为棕色固体(2.67g，76％)，MS：m/e＝ 306.2(M+H+)。
步骤B
将(R)-茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(2.66g，8.72mmol)溶解在420 mL乙醇中，加入钯炭(10％，176mg，0.437mmol)。将反应混合物用氢气球 在室温下氢化过夜并过滤。将滤液蒸发。粗品(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5- 二胺(2.29g，95％)，MS：m/e＝276.3(M+H+)，未经进一步纯化即用于下一 步骤。
步骤C
将(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(150mg，0.545mmol)溶解在5mL 甲醇中。加入4(5)-甲酰基咪唑(64mg，0.667mmol)和乙酸(98mg，1.63 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(90mg，1.43 mmol)，并持续搅拌过夜。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物淬 灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有机相，用硫酸钠 干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲 醇/氨100∶0∶0-＞90∶10∶1梯度)。获得标题化合物，为黄色固体(128mg， 66％)，MS：m/e＝356.1(M+H+)。
实施例44：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉 -2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝370.1(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备。
实施例45：3，5-二氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺
步骤A
将5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2，2.4g，11.5mmol)和(R)-1-氨基茚 满(3.13g，23.5mmol)在密闭管中在120℃搅拌过夜。将反应混合物通过快 速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。获得(R)- 茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，为棕色固体(2.67g，76％)，MS：m/e＝ 306.2(M+H+)。
步骤B
(R)-茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(2.66g，8.72mmol)溶解在420mL 乙醇中，加入钯炭(10％，176mg，0.437mmol)。将反应混合物用氢气球在 室温下氢化过夜并过滤。将滤液蒸发。粗品(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二 胺(2.29g，95％)，MS：m/e＝276.3(M+H+)，未经进一步纯化即用于下一步 骤。
步骤C
将(R)-茚满-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(0.15g，0.545mmol)溶解在1.5 mL吡啶中，加入3，5-二氟苯甲酰氯(0.98g，0.554mmol)。将反应混合物在 室温搅拌过夜。加入1N HCl直到pH 5。将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每 次50mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物从异丙醇 和异丙醚中重结晶。获得标题化合物，为棕色固体(44mg，19％)，MS：m/e ＝416.3(M+H+)。
实施例46：4-(环丙基甲基-氨基)-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-苯磺酰胺
将4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺(实施例1产物， 0.175g，0.404mmol)混悬在2mL环丙烷甲基胺中。将反应混合物在密闭管 中在120℃搅拌过夜。将反应混合物通过快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/ 乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。获得标题化合物，为白色固体(46mg， 24％)，MS：m/e＝485.5(M+H+)。
实施例47：1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-酰胺
标题化合物，MS：m/e＝420.3(M+H+)，根据实施例45的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备。
实施例48：N5-(5-氟-吡啶-3-基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺
将(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例43，步骤A+B，150mg， 0.545mmol)溶解在3mL二氧六环中。将氩气鼓泡通入上述溶液中，通气 2分钟以除去氧气。加入3-溴-5-氟吡啶(195mg，1.11mmol)、叔丁醇钠(135 mg，1.41mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(47mg，0.08mmol)和1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁-氯化钯(II)(22mg，0.03mmol)。将反应混合物在密闭管中在 120℃搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(环 己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。获得标题化合物，为浅棕色固体(147 mg，73％)，MS：m/e＝371.4(M+H+)。
实施例49：N5-(1H-咪唑-2-基甲基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝356.4(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和咪唑-2-甲醛制备。
实施例50：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝356.3(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和吡唑-3-甲醛制备。
实施例51：N-(2-环己基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝400.3(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和环己胺制备。
实施例52：3，5-二氟-N-[2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]- 苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝468.5(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚满醇制备。
实施例53：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉 -2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝370.4(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛制备。
实施例54：N-(2-环庚基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝414.3(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和环庚胺制备。
实施例55：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-喹啉 -2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝370.4(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备。
实施例56：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝405.5(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和吲哚-4-甲醛制备。
实施例57：外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)- 喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝435.4(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺和吲哚-4-甲醛制备。
实施例58：N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚满-1-基)-喹啉 -2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝386.4(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺和4(5)-甲酰基咪唑制备。
实施例59：外消旋3，5-二氟-N-[2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)- 喹啉-5-基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝496.3(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(CAS 535935-61-6)制备。
实施例60：外消旋-外-N-[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟- 苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝412.5(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外-2-氨基降冰片烷制备。
实施例61：外消旋-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酸[2-(7-甲氧基-茚满-1-基氨 基)-喹啉-5-基]-酰胺
标题化合物，MS：m/e＝499.0(M+H+)，根据实施例45的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺和1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰 氯制备。
实施例62：外消旋-3，5-二氟-N-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-苯磺酰胺
标题化合物，MS：m/e＝466.1(M+H+)，根据实施例13的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和外消旋-1，2，3，4-四氢-1-萘胺制备。
实施例63：(R)-茚满-1-基-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺
步骤A
(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺由5-碘-2-氯喹啉和(R)-1-氨基茚满 如实施例6步骤A中所述制备。
步骤B
将(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(150mg，0.39mmol)溶解在5mL 1，2-二甲氧基乙烷和2.5mL 1M碳酸钠溶液中。加入苯基硼酸(59mg，0.48 mmol)。将氩气鼓泡通入上述溶液中，通气2分钟以除去氧气。加入三苯 基膦(11mg，0.04mmol)和乙酸钯(4mg，0.02mmol)。将反应混合物回流过 夜。将反应物用50mL水稀释，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100 mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物通过快速色谱 法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。获得标题化合物， 为无色固体(114mg，87％)，MS：m/e＝337.4(M+H+)。
实施例64：N5-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-N2-(R)-茚满-1-基-喹 啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝453.4(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基胺制备。
实施例65：(R)-茚满-1-基-(5-邻甲苯基-喹啉-2-基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝351.5(M+H+)，根据实施例63的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和邻甲苯基硼酸制备。
实施例66：(R)-茚满-1-基-(5-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-胺
标题化合物，MS：m/e＝338.4(M+H+)，根据实施例63的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和3-吡啶基硼酸制备。
实施例67：外消旋-N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢 -萘-1-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝400.4(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(CAS 535935-61-6) 和4(5)-甲酰基咪唑制备。
实施例68：外消旋-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N5-(1H-[1，2，3] 三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝401.5(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(CAS 535935-61-6) 和1H-1，2，3-三唑-4-甲醛制备。
实施例69：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-7-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝391.1(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和7-氨基-吲哚制备。
实施例70：外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢 -萘-1-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝449.3(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(CAS 535935-61-6) 和4-甲酰基吲哚制备。
实施例71：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝391.3(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和4-氨基-吲哚制备。
实施例72：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-5-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝391.3(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和5-氨基-吲哚制备。
实施例73：N2-(R)-茚满-1-基-N5-(1H-吲哚-6-基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝391.4(M+H+)，根据实施例6的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和6-氨基-吲哚制备。
实施例74：(R)-茚满-1-基-[5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2-基]-胺
标题化合物，MS：m/e＝376.5(M+H+)，根据实施例63的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1H-吲哚-4-硼酸制备。
实施例75：[5-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
标题化合物，MS：m/e＝371.0(M+H+)，根据实施例63的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和2-氯苯基-硼酸制备。
实施例76：N5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5- 二胺
标题化合物，MS：m/e＝371.0(M+H+)，根据实施例63的通用方法由 5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和2-氯苯基-硼酸制备。
实施例77：N5-(4-氟-苯基)-N2-(R)-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝370.0(M+H+)，根据实施例48的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和1-溴-4-氟苯制备。
实施例78：4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺
标题化合物，MS：m/e＝398.1(M+H+)，根据实施例45的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚满和4-氟苯甲酰氯制备。
实施例79：(R)-茚满-1-基-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]- 胺
步骤A
将搅拌的2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80，步骤A)(571 mg，2.0mmol)、盐酸羟胺(514mg，7.4mmol)、碳酸钠(424mg，4.0mmol) 的EtOH(7.5ml)和水(7.5ml)混悬液在回流条件下加热24h，加入水(40 ml)，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。将合并的有机层用盐水(30ml) 洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到为固体的粗产物，将其通过结晶(二氯甲 烷/MeOH)进一步纯化，得到N-羟基-2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲脒， 为白色固体(500mg，79％)。
MS：m/e＝319.2(M+H+)；m.p.200.5℃。
步骤B
在室温下，向搅拌着的乙酸(127mg，2.12mmol)的乙腈(8.5ml)溶液中， 加入1-羟基-苯并三唑(403mg，2.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙 基-碳二亚胺-盐酸盐(465mg，2.43mmol)。将混合物在室温搅拌3h，并加 入N-羟基-2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲脒(450mg，1.41mmol)，以及乙 腈(7.5ml)。将混合物在室温下搅拌2h，蒸干，并用乙酸(14ml)稀释。将 反应混合物在100℃搅拌2h，蒸发，倒入饱和的NaHCO3溶液(50ml)中， 用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。将合并的有机层用盐水洗涤(2×50ml)，干燥 (MgSO4)并蒸发。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯/庚 烷)，并结晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物，为浅黄色固体(130mg， 18％)。
MS：m/e＝343.2(M+H+)+)；m.p.105℃。
实施例80：4-氟-N-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺
步骤A
将(R)-茚满-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(实施例6，步骤A)(1.44g，3.73 mmol)、氰化锌(482mg，4.1mmol)和四-(三苯基膦)-钯(431mg，0.37mmol) 的DMF(20ml)混合物在微波反应器中在160℃加热15min。将反应混合 物倒入水(50ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐 水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过快速色谱法(乙酸乙酯 /庚烷)在硅胶上纯化，并结晶(乙醚/己烷)，得到2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉 -5-甲腈，为浅黄色固体(840mg，79％).M.p.150℃；MS：m/e＝286.2 (M+H+)。
步骤B
将溶解在MeOH(10ml)和7N MeOH-NH3(5ml)中的2-((R)-茚满-1-基 氨基)-喹啉-5-甲腈(200mg，0.7mmol)在室温、Ra-Ni(200mg)存在下氢化 23h，通过过滤除去催化剂并蒸发后，得到黄色油状物，将其通过柱色谱 法(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 15∶1∶0.1)在硅胶上进一步纯化，得到(5-氨 基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺，为浅黄色油状物(190mg，94％)。MS： m/e＝290.1(M+H+)。
步骤C
向冷却(冰浴)并搅拌的(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺(100 mg，0.345mmol)和三乙胺(38mg，0.38mmol)的THF(2ml)溶液中，加入 4-氟苯甲酰氯(60mg，0.38mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。蒸发并 通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化，得到标题化合物，为白色 固体(90mg，63％).M.p.145℃；MS：m/e＝412.3(M+H+)。
实施例81：{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺
将(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺(实施例80，步骤B)(200 mg，0.69mmol)、4-氟苯甲醛(94mg，0.76mmol)和乙酸(166mg，2.76mmol) 的1，1-二氯乙烷(10ml)溶液在室温下搅拌30min。然后加入三乙酰氧基硼 氢化钠(342mg，1.61mmol)，将反应混合物在室温搅拌17h，倒入冰/饱和 的NaHCO3溶液(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层 用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过快速色谱法(乙酸 乙酯/庚烷)在硅胶上纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物(130mg， 47％)。
MS：m/e＝398.3(M+H+)。
实施例82：{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺
向冷却(冰浴)并搅拌的2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80， 步骤A)(285mg，1.0mmol)的THF(5ml)混悬液中，滴加加入1M 4-氟苯基 溴化镁溶液(6ml，6.0mmol)，将反应混合物在回流条件下加热92h，并倒 入冰水(20ml)中。加入2N HCl(5ml)，将混合物在室温搅拌10min，加入 3N NaOH(5ml)，并混合物用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。将合并的有机层用 盐水(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过快速色谱法(乙酸 乙酯/庚烷)在硅胶上纯化，得到标题化合物，为浅红色泡沫状物(210mg， 55％)。
MS：m/e＝382.2(M+H+)。
实施例83：(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮
将{5-[(4-氟-苯基)-亚氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚满-1-基-胺(实施例 81)(190mg，0.5mmol)、2N HCl(6ml)和THF(1.5ml)的混合物在室温搅 拌17h，倒入饱和的NaHCO3溶液(40ml)中，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。 将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过 快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡 沫状物(170mg，89％)。MS：m/e＝383.3(M+H+)。
实施例84：[5-(亚氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
标题化合物，以橙色油状物得到，MS：m/e＝364.5(M+H+)，根据实施 例82的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80，步骤 A)和苯基-溴化镁制备。
实施例85：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮
标题化合物，以浅黄色泡沫状物得到，MS：m/e＝365.3(M+H+)，根据 实施例83的通用方法由[5-(亚氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚满-1-基- 胺(实施例84)制备。
实施例86：N-{2-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟 苯基)氨磺酰胺
将(R)-N2-茚满-1-基-喹啉-2，5-二胺(实施例43，步骤A+B，200mg， 0.727mmol)溶解在3mL吡啶中，加入4-氟-苯基氨磺酰氯(298mg，1.42 mmol)。将反应混合物在45℃搅拌2天，并加入50mL水淬灭。将混合物 用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并 蒸发。将残留物通过快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷，四氢呋喃100∶0-＞ 50∶50梯度)。获得标题化合物，为棕色固体(43mg，13％)，MS：m/e＝449.1 (M+H+)。
实施例87：N5-(3，5-二氟-苄基)-N2-茚满-2-基-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝402.4(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、2-氨基茚满和3，5-二氟苯甲醛制备。
实施例88：N2-茚满-2-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺
标题化合物，MS：m/e＝405.3(M+H+)，根据实施例43的通用方法由 5-硝基-2-氯喹啉、2-氨基茚满和4-甲酰基茚满制备。
实施例89：(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
将搅拌的(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例 83)(100mg，0.26mmol)、盐酸羟胺(55mg，0.79mmol)和碳酸钠(83mg， 0.78mmol)的EtOH(2ml)混悬液在回流条件下加热18h，将反应混合物倒 入水(20ml)中，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层用盐水(50ml) 洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷 /乙酸乙酯)，并结晶(乙醚/庚烷)，得到标题化合物，为灰白色固体(34mg， 33％)。
M.p.184℃；MS：m/e＝398.3(M+H+)。
实施例90：(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮
标题化合物，以浅黄色泡沫状物得到，MS：m/e＝440.3(M+H+)，根据 实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例 80，步骤A)和4-氯苯基-溴化镁制备。
实施例91：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮肟
标题化合物，以白色固体得到，m.p.175.5℃；MS：m/e＝380.3(M+H+)， 根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮 (实施例85)和羟胺盐酸盐制备。
实施例92：(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
标题化合物，以白色固体得到，m.p.194℃；MS：m/e＝414.2(M+H+)， 根据实施例89的通用方法由(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-甲酮(实施例90)和羟胺盐酸盐制备。
实施例93：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮
标题化合物，以橙色油状物得到，MS：m/e＝395.2(M+H+)，根据实施 例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80， 步骤A)和4-甲氧基苯基-溴化镁制备。
实施例94：(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮
标题化合物，以浅黄色油状物得到，MS：m/e＝383.3(M+H+)，根据实 施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80， 步骤A)和3-氟苯基-溴化镁制备。
实施例95：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮 肟
标题化合物，以灰白色固体得到，m.p.170℃；MS：m/e＝410.3 (M+H+)，根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲氧基- 苯基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例93)和羟胺盐酸盐制备。
实施例96：(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
标题化合物，以白色固体得到，m.p.179.5℃；MS：m/e＝398.2(M+H+)， 根据实施例89的通用方法由(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-甲酮(实施例94)和羟胺盐酸盐制备。
实施例97：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮
标题化合物，以浅黄色泡沫状物得到，MS：m/e＝379.3(M+H+)，根据 实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例 80，步骤A)和4-甲基苯基-溴化镁制备。
实施例98：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮O- 甲基-肟
标题化合物，以浅黄色油状物得到，MS：m/e＝408.4(M+H+)，根据实 施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲 酮(实施例97)和O-甲基-羟胺盐酸盐制备。
实施例99：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟
标题化合物，以灰白色固体得到，m.p.180℃；MS：m/e＝394.2 (M+H+)，根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-(4-甲基-苯 基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例97)和羟胺盐酸盐制备。
实施例100：(3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲 酮
标题化合物，以黄色泡沫状物得到，MS：m/e＝401.3(M+H+)，根据实 施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施例80， 步骤A)和3，5-二氟苯基-溴化镁制备。
实施例101：(3，4-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲 酮肟
标题化合物，以浅黄色固体得到，m.p.120.5℃；MS：m/e＝416.4 (M+H+)，根据实施例89的通用方法由(3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚满-1-基 氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(实施例100)和羟胺盐酸盐制备。
实施例102：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮
标题化合物，以浅黄色固体得到，MS：m/e＝371.3(M+H+)；m.p.176 ℃，根据实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈 (实施例80，步骤A)和噻吩-2-基-溴化镁制备。
实施例103：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-甲酮
标题化合物，以黄色固体得到，MS：m/e＝464.3(M+H+)；m.p.160℃， 根据实施例82和83的通用方法由2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(实施 例80，步骤A)和[4-(4-吗啉基-甲基)-苯基]-溴化镁制备。
实施例104：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮肟
标题化合物，以灰白色固体得到，m.p.194℃；MS：m/e＝386.3 (M+H+)；m.p.180.5℃，根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨 基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮(实施例102)和羟胺盐酸盐制备。
实施例105：[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-甲酮肟
标题化合物，以白色固体得到，m.p.167℃；MS：m/e＝479.1(M+H+)； m.p.180.5℃，根据实施例89的通用方法由[2-((R)-茚满-1-基氨基)-喹啉-5- 基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(实施例103)和羟胺盐酸盐制备。
中间体的合成
实施例A：外消旋-7-甲氧基-茚满-1-基胺
步骤A
将7-甲氧基-茚满-1-酮(CAS 34985-41-6，5.0g，31mmol)溶解在25mL 乙醇中。加入羟胺盐酸盐(4.39g，63mmol)和乙酸钠(5.21g，82mmol)，将 混合物回流2h。将反应混合物倒入30mL水中，滤出固体，用水洗涤并 干燥。粗品7-甲氧基-茚满-1-酮肟(5.1g，93％，MS：m/e＝178.3(M+H+)) 未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B
将7-甲氧基-茚满-1-酮肟(5g，28mmol)混悬在250mL甲醇中。加入 钯炭(10％，0.3g)，使用氢气球将反应物氢化5天。滤出钯炭，并将滤液蒸 发。获得标题化合物，为黄色液体(1.89，41％)，未经任何进一步纯化即用 于下一步骤。
机译： 2-氨基喹啉类化合物作为5-HT（5A）受体拮抗剂
机译： 2-氨基喹啉类化合物作为5-HT（5A）受体拮抗剂
机译： 2-氨基喹啉类化合物作为5-HT（5A）受体拮抗剂
