N－(S)－1－乙氧羰基－3－氧代－3－苯丙基－L－丙氨酸苯甲酯的合成方法

摘要

一种N－[(S)－1－乙氧羰基－3－氧代－3－苯丙基]－L－丙氨酸苯甲酯的合成方法，其特征是制备方法为：将丙氨酸与苯甲醇在对甲苯磺酸做脱水剂得丙氨酸苯甲酯对甲苯磺酸，将丙氨酸苯甲酯对甲苯磺酸水解得丙氨酸苯甲酯，再将丙氨酸苯甲酯与β－苯甲酰丙烯酸乙酯在乙醇溶剂中三乙胺催化加成反应，即得目标产物N－[(S)－1－乙氧羰基－3－氧代－3－苯丙基]－L－丙氨酸苯甲酯。本发明的优点是：本发明的制备N－[(S)－1－乙氧羰基－3－氧代－3－苯丙基]－L－丙氨酸苯甲酯的合成方法科学，合理，直接简捷地引入保护基团，收率在96％以上，且产品纯度高。

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯的合成方法。

背景技术

如式(N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯是合成依那普利，雷米普利，喹那普利，莫西普利，螺普利，地拉普利，群多普利的关键中间体。该反应采用简单的酯化，水解和加成，得到的产品收率高，副产物少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯的合成方法，该方法通过引入一个保护基团使其带有选择性加成，这样得到的产品收率高，副产物少。

本发明是这样来实现的，其特征是制备方法为：将丙氨酸与苯甲醇在对甲苯磺酸做脱水剂得丙氨酸苯甲酯对甲苯磺酸，将丙氨酸苯甲酯对甲苯磺酸水解得丙氨酸苯甲酯，再将丙氨酸苯甲酯与β-苯甲酰丙烯酸乙酯在乙醇溶剂中三乙胺催化加成反应，即得目标产物N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯。

本发明所述的丙氨酸苯甲酯对甲苯磺酸中对甲苯磺酸作为脱水剂可得到棕色油状物，反应温度60～120℃，优选80～90℃常压下进行。

本发明所述的水解反应中的碱，包括氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化镁，反应除去对甲苯磺酸，得到丙氨酸苯甲酯，反应PH为9～10，反应在常温常压下进行。

本发明所述的丙氨酸苯甲酯，其化学结构式为中作为保护基团并使得N-H有选择性的加成在β-苯甲酰丙烯酸乙酯的双键上。

本发明所述加成使用的催化剂三乙胺，可以是三乙醇胺和三丙胺，反应温度20～60℃，优选40+5℃反应常压下进行。

本发明的优点是：本发明的制备N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯的合成方法科学，合理，直接简捷地引入保护基团收率在96％以上，且产品纯度高。

具体实施方式

本发明是这样实现的：

1、在250ml三口瓶中加入8.9g L-丙氨酸11g苯甲醇和25g对甲苯磺酸。水溶恒温85℃，反应10小时以上，得棕色油状物，加入5mol/L氢氧化钠调PH至9.5搅动拌10分钟静置分层，弃去水层，将有机层加入20.4gβ-苯甲酰丙烯酸乙酯75ml乙醇。加毕滴加2g三乙胺，控制反应温度40±5℃，反应2小时得目标产物N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯36.9g，熔点75～76℃。

2、在250ml三口瓶中加入10L-丙氨酸11g苯甲醇和25g对甲苯磺酸。水溶恒温60℃，反应10小时以上，得棕色油状物，加入5mol/L氢氧化钠调PH至8.5搅动拌10分钟静置分层，弃去水层，将有机层加入20.4gβ-苯甲酰丙烯酸乙酯75ml乙醇。加毕滴加2g三乙胺，控制反应温度30℃，反应2小时得目标产物N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯25.3g，熔点75～76℃。

3、在250ml三口瓶中加入8.9L-丙氨酸11g苯甲醇和30g对甲苯磺酸。水溶恒温110℃，反应10小时以上，得棕色油状物，加入5mol/L氢氧化钠调PH至9.5搅动拌10分钟静置分层，弃去水层，将有机层加入20.4gβ-苯甲酰丙烯酸乙酯75ml乙醇。加毕滴加2g三乙胺，控制反应温度45℃，反应2小时得目标产物N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯28.4g，熔点75～76℃。

4、在250ml三口瓶中加入8.9L-丙氨酸13g苯甲醇和28g对甲苯磺酸。水溶恒温90℃，反应10小时以上，得棕色油状物，加入5mol/L氢氧化钠调PH至10搅动拌10分钟静置分层，弃去水层，将有机层加入20.4gβ-苯甲酰丙烯酸乙酯75ml乙醇。加毕滴加2g三乙胺，控制反应温度38℃，反应2小时得目标产物N-[(S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯30.2g，熔点75～76℃。