作为CB2受体调节剂的吡嗪－2－羧酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R

说明书

本发明涉及新的吡嗪-2-羧酰胺衍生物，它们的制备，包含它们的药物 组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物有效用于治疗与CB₂受体的调节相关的疾病。

本发明具体地涉及下列通式的化合物：

其中

R¹选自由下列组成的组：

低级烷基，低级羟烷基，

环烷基，其未被取代或被选自羟基、低级烷氧基和低级羟烷基的基团 取代，

低级环烷基烷基，低级杂环基烷基，

-CR⁵R⁶-COOR⁷和-CR⁵R⁶-CONH₂；

R⁵和R⁶彼此独立地是氢或低级烷基；

R⁷是低级烷基；

R²是氢；

或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所 述杂环任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子；

R³或R⁴之一选自由下列组成的组：低级烷基氨基，低级二烷基氨基，环烷 基氨基和卤苯基，或是选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉 基，硫代吗啉基和氮杂环庚烷基(azepanyl)的杂环，所述杂环未被取代 或被卤素取代；和

R³或R⁴的另一个是-OR⁸或-NR⁹R¹⁰，其中

R⁸选自由下列组成的组：

低级烷基，低级卤烷基，

环烷基，低级环烷基烷基，

其中苯基未被取代或被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代 的低级苯基烷基，

低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，

低级烷氧基烷基，和低级羟烷基；

R⁹是低级烷基并且R¹⁰是低级烷基或低级烷氧基烷基；或

如果R³或R⁴之一是卤苯基，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起还可 以形成选自吡咯烷基和哌啶基的杂环；

及其药用盐。

本发明的式I的化合物是CB₂受体的调节剂。

已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB₁和CB₂)，两种都属于G蛋 白偶联的受体超家族。也已经描述了CB₁的可变剪接形式，CB_1A和CB_1B， 但是它们在检测的组织中仅以低水平表达。(D.Shire，C.Carrillon，M. Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J. Biol.Chem.(生物化学杂志)270(8)(1995)3726-31；E.Ryberg，H.K.Vu，N. Larsson，T.Groblewski，S.Hjorth，T.Elebring，S.，P.J.Greasley， FEBS Lett(FEBS通讯)。579(2005)259-264)。CB₁受体主要位于脑内，在 一些外周器官中分布较少，而CB₂受体优势分布在外周且主要位于免疫系 统的脾和细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature(自然)365 (1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB₂-选择性化合物是理想的。

Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)是以下中主要的对精神起作用的化合物：印第 安大麻(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)， canabis savita(大麻)，并且具有医疗应用(R.Mechoulam(编辑) “Cannabinoids as therapeutic Agents(作为治疗剂的大麻素)”，1986，第1-20 页，CRC出版社(CRC Press))。Δ⁹-THC是非选择性的CB₁/₂受体激动剂，且 在美国作为屈大麻酚(marinol)提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(CIE) 和通过刺激食欲来逆转AIDS患者的体重减轻。在UK，Nabolinone (LY-109514，Cesamet)，一种合成的Δ⁹-THC的类似物，用于CIE(R.G. Pertwee，Pharmaceut.Sci(药物科学)。3(11)(1997)539-545，E.M. Williamson，F.J.Evans，Drugs(药物)60(6)(2000)1303-1314)。

在克隆CB₁-(1990)和CB₂-受体(1993)后，鉴定并且进一步表征了两种 内源性大麻素(2-二十四碳四烯酸乙醇酰胺(＝二十四碳四烯酸乙醇酰胺 (anandamide))和2-二十四碳四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol)(2-AG))。随 后进行了显著的研究，显示大麻素如Δ⁹-THC或THC的代谢物的抗炎性质。

认为CB₂受体选择性激动剂/配体有效用于治疗炎性疾病如类风湿性 关节炎，哮喘和慢性阻塞性肺病，同时避免了与CB₁受体激动相关的作用 于精神的效应(J.Hynes，K.Leftheris，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(生物有机和医学化学)12，2002，2399-2402)。

因此，本发明的一个目的是提供选择性的，直接作用的CB₂受体激动 剂/配体。所述激动剂/配体有效用于医学治疗，特别是治疗和/或预防与CB₂受体的调节有关的疾病。

除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明 的各种术语的含义和范围。

在本说明书中，术语“低级”用来指由1-7个、优选1-4个碳原子组成 的基团。

术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子、优选1-16 个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。

术语“低级烷基”或“C_1-7-烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-7个碳 原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举 为基团如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁 基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。

术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或 “C_1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为 例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基， 特别优选甲氧基。

术语“低级烷氧基烷基”或“C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基”是指如上定义的低级 烷基，其被如上定义的低级烷氧基单-或多取代。低级烷氧基烷基的实例是 例如-CH₂-O-CH₃，-CH₂-CH₂-O-CH₃，-CH₂-O-CH₂-CH₃和本文特别例举的基 团。最优选地，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。

术语“低级羟烷基”或“羟基-C_1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中 所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基替换。优选C_3-7-羟烷基。低级 羟烷基的实例是1-羟甲基-3-甲基-丁基，2-羟基丁基，3-羟基-2，2-二甲基丙 基和本文特别例举的基团。

术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘。优选的“卤素”基团是氟或氯。

术语“低级卤烷基”或“卤素-C_1-7-烷基”是指被卤素、优选被氟或氯、最 优选被氟单-或多取代的低级烷基。低级卤烷基的实例是例如，-CF₃，-CHF₂， -CH₂Cl，-CH₂CF₃，-CH(CF₃)₂，-CF₂-CF₃和本文特别例举的基团。尤其优选 2，2，2-三氟乙基。

术语“环烷基”或“C_3-7-环烷基”是指3-7个、优选3-5个碳原子的一价碳 环基团。该术语进一步例举为下列基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己 基和环庚基，特别优选环丙基、环丁基和环戊基。

术语“低级环烷基烷基”或“C_3-7-环烷基-C_1-7-烷基”是指以上定义的低级 烷基，其被如上定义的环烷基单-或多取代。低级环烷基烷基的实例有例如 -CH₂-环丙基，-CH₂-环丁基，-CH₂-环戊基和本文特别例举的基团。

术语“卤苯基”是指被一个，两个或三个如上定义的卤素基团取代的苯 基。优选的“卤苯基”是被一个卤素基团取代的苯基。低级卤苯基的实例是 4-氟苯基，4-氯苯基，3-氯苯基和本文特别列举的基团。

术语“杂环基”一般是指饱和的或部分不饱和的环，其可以包含一个、 两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环的实例包括吖丙啶基、氮杂环 丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、氮杂基、哌嗪基、吡唑烷基、 咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻 唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基、环氧乙烷基、氧杂环丁 烷基、二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。优选的杂环基是氧杂环 丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、四氢 呋喃基和四氢吡喃基。

术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C_1-7-烷基”是指被以上定义的杂环基 取代的以上定义的低级烷基。优选的低级杂环基烷基是-CH₂-四氢呋喃基、 -CH₂-四氢吡喃基和本文特别列举的基团。

术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选 自氮、氧和/或硫的原子。杂芳基的实例有例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基， 嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑 基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噁三唑基，四唑基，五唑基，或吡咯基。 所述杂芳基可以任选地被低级烷基或卤素独立地单-或二取代。术语“杂芳 基”还包括具有9-10个环原子和1-3个杂原子的二环芳族部分，如苯并呋 喃基，苯并噻唑基，吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑 基，苯并异噁唑基，和苯并噻吩基。优选的杂芳基有异噁唑基，吡啶基， 嘧啶基，咪唑基，三唑基，和噻唑基，这些基团可以任选地被低级烷基或 卤素独立地单-或二取代。更优选的杂芳基是吡啶基和嘧啶基和噻唑基，这 些基团可以任选地被低级烷基或卤素独立地单或二取代。尤其优选吡啶-2- 基和嘧啶-2-基。

术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C_1-8-烷基”是指如上定义的低级烷 基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基替换。

术语“药用盐”包括式I的化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有 机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸， 富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活体是 非毒性的。优选的与酸的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢 溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。

本发明涉及下列通式的新化合物：

其中

R¹选自由下列组成的组：

低级烷基，低级羟烷基，

环烷基，其未被取代或被选自羟基、低级烷氧基和低级羟烷基的基团 取代，

低级环烷基烷基，低级杂环基烷基，

-CR⁵R⁶-COOR⁷和-CR⁵R⁶-CONH₂；

R⁵和R⁶彼此独立地是氢或低级烷基；

R⁷是低级烷基；

R²是氢；

或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所 述杂环任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子；

R³或R⁴之一选自由下列组成的组：低级烷基氨基，低级二烷基氨基，环烷 基氨基和卤苯基，或是选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉 基、硫代吗啉基和氮杂环庚烷基的杂环，所述杂环未被取代或被卤素 取代；和

R³或R⁴中的另一个是-OR⁸或-NR⁹R¹⁰，其中

R⁸选自由下列组成的组：

低级烷基，低级卤烷基，

环烷基，低级环烷基烷基，

其中苯基未被取代或被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代 的低级苯基烷基，

低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，

低级烷氧基烷基，和低级羟烷基；

R⁹是低级烷基和R¹⁰是低级烷基或低级烷氧基烷基；或

如果R³或R⁴之一是卤苯基，那么R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一 起还可以形成选自吡咯烷基和哌啶基的杂环；

及其药用盐。

优选地，本发明还涉及具有下式的式I的化合物

其中

R¹选自由下列组成的组：

低级烷基，低级羟烷基，

环烷基，其未被取代或被选自羟基、低级烷氧基和低级羟烷基的基团 取代，

低级环烷基烷基，低级杂环基烷基，

-CR⁵R⁶-COOR⁷和-CR⁵R⁶-CONH₂；

R⁵和R⁶彼此独立地是氢或低级烷基；

R⁷是低级烷基；

R²是氢；

或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所 述杂环任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子；

R³或R⁴之一选自由下列组成的组：低级烷基氨基，低级二烷基氨基和环烷 基氨基或是选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗 啉基和氮杂环庚烷基的杂环，所述杂环未被取代或被卤素取代；和

R³或R⁴中的另一个是-OR⁸，其中

R⁸选自由下列组成的组：

低级烷基，低级卤烷基，

环烷基，低级环烷基烷基，

其中苯基未被取代或被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代 的低级苯基烷基，

低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，

低级烷氧基烷基，和低级羟烷基；

及其药用盐。

优选如上定义的式I的化合物，其中R¹选自由下列组成的组：低级烷 基，低级羟烷基，低级杂环基烷基，-CR⁵R⁶-COOR⁷和-CR⁵R⁶-CONH₂，R⁵和 R⁶彼此独立地是氢或低级烷基，R⁷是低级烷基，和R²是氢；或其中R¹和 R²与它们所连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所述杂环任选地 含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子。

还优选式I的化合物，其中R¹选自由下列组成的组：低级烷基，低 级羟烷基，低级杂环基烷基，-CR⁵R⁶-COOR⁷和-CR⁵R⁶-CONH₂，R⁵和R⁶彼 此独立地是氢或低级烷基，R⁷是低级烷基，并且R²是氢。

尤其优选本发明的式I的化合物，其中R¹是低级羟烷基或 -CR⁵R⁶-COOR⁷，R⁵和R⁶彼此独立地是氢或低级烷基，R⁷是低级烷基，并且 R²是氢。

更优选其中R¹是低级羟烷基的式I的那些化合物，最优选其中R¹是 1-羟甲基-3-甲基丁基的那些化合物。

此外，更优选这样的式I的化合物，其中R¹是-CR⁵R⁶-COOR⁷，R⁵和 R⁶彼此独立地是低级烷基，R⁷是低级烷基，和R²是氢，尤其优选其中R¹是2-乙基-丁酸甲酯的那些化合物。

此外，优选本发明的式I的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的氮 原子一起形成4-，5-，6-或7-元杂环，所述杂环任选地含有另外的选自氮、 氧或硫的杂原子。

还优选本发明的式I的化合物，其中R¹是环烷基，其未被取代或被 选自羟基，低级烷氧基和低级羟烷基的基团取代。

此外，优选根据本发明的式I的化合物，其中R⁴选自由下列组成的 组：低级烷基氨基、低级二烷基氨基和环烷基氨基，或是选自氮杂环丁烷 基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和氮杂环庚烷基的杂环，所述 杂环未被取代或被卤素取代；并且R³是-OR⁸，其中R⁸选自由下列组成的 组：低级烷基，低级卤烷基，环烷基，低级环烷基烷基，其中苯基未被取代 或被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的低级苯基烷基，低级 杂环基烷基，低级杂芳基烷基，低级烷氧基烷基，和低级羟烷基。

另一组优选的本发明的式I的化合物是那些化合物，其中R³选自由 下列组成的组：低级烷基氨基，低级二烷基氨基和环烷基氨基，或是选自 氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和氮杂环庚烷基 的杂环，所述杂环未被取代或被卤素取代；和R⁴是-OR⁸，其中R⁸选自由 下列组成的组：低级烷基，低级卤烷基，环烷基，低级环烷基烷基，其中苯 基未被取代或被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的低级苯基 烷基，低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，低级烷氧基烷基，和低级羟烷 基。

更优选地，本发明的式I的化合物是那些化合物，其中，R³或R⁴之一 是选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和氮杂环 庚烷基的杂环，所述杂环未被取代或被卤素取代。

此外，优选本发明的式I的化合物，其中R³或R⁴之一是卤苯基。更 优选地，本发明的式I的化合物是那些化合物，其中R³是卤苯基，最优选 其中R³选自4-氟苯基、4-氯苯基和3-氯苯基的那些化合物。

更优选的根据本发明的式I的化合物I是那些化合物，其中R³或R⁴之一是-OR⁸，其中R⁸选自由下列组成的组：低级烷基，低级卤烷基，环烷 基，低级环烷基烷基，其中苯基未被取代或被选自低级烷基、低级烷氧基 和卤素的基团取代的低级苯基烷基，低级杂芳基烷基和低级烷氧基烷基。

此外，优选本发明的式I的化合物，其中R³或R⁴之一是-OR⁸，其中 R⁸选自由下列组成的组：低级环烷基烷基，其中苯基未被取代或被选自低 级烷基、低级烷氧基和卤素的基团取代的低级苯基烷基，和低级杂芳基烷 基，其中杂芳基是吡啶基或嘧啶基。

还优选根据本发明的式I的化合物，其中R³或R⁴之一是-OR⁸，其中R⁸是低级卤烷基或低级烷氧基烷基。

优选的通式I的化合物是下列化合物：

6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，

(6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，

6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸环己基酰胺，

6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺，

6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺，

6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺，

6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，

6-苄氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，

6-环丙基甲氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，

6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，

6-丁氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，

6-(4-氟-苄氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺，

6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺，

2-乙基-2-{[5-吡咯烷-1-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊酸 甲酯，

(S)-2-[(6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，

(R)-2-[(6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，

6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺，

(S)-2-[(6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，

(R)-2-[(6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，

(S)-4-甲基-2-{[6-(吡啶-2-基甲氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊 酸甲酯，

(S)-4-甲基-2-{[6-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊 酸甲酯，

2-乙基-2-[(6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯，

6-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺，

6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)- 酰胺，

(S)-2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸 甲酯，

2-乙基-2-{[5-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丁酸甲 酯，

(S)-4-甲基-2-{[5-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊酸 甲酯，

6-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺，

2-乙基-2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丁酸甲 酯，

2-{[5-环己基氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸 甲酯，

2-{[5-环己基氨基-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸 甲酯，

2-{[5-环己基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲 酯，

2-{[5-丁基氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲 酯，

2-{[5-丁基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲 酯，

2-[(5-二乙基氨基-6-异丙氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯，

5-二乙基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺，

(S)-2-{[5-二乙基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊 酸甲酯，

5-二乙基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基- 丁基)-酰胺，

2-{[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙 基-丁酸甲酯，

6-环戊基甲氧基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基- 丁基)-酰胺，

(S)-2-{[6-环戊基甲氧基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基 -戊酸甲酯，

2-{[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙 基-丁酸甲酯，

2-乙基-2-{[6-哌啶-1-基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丁酸甲 酯，

5-环丙基甲氧基-6-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，

6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺，

2-{[6-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯，

2-{[6-(4-氯-苯基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯，

(R)-2-{[6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁 酸甲酯，

(R)-2-{[6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁 酸甲酯，

(R)-2-{[6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯，

2-{[5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯，

2-{[6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯， 及其所有的药用盐。

尤其优选的化合物选自由下列组成的组：

6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺，

6-环丙基甲氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺，

6-(4-氟-苄氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺，

2-乙基-2-{[5-吡咯烷-1-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊酸 甲酯，

6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺，

(R)-2-[(6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，

2-{[6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯，

及其所有的药用盐。

本发明还涉及制备如上定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：

将下式的化合物

与式III的胺

H-NR¹R²     III

在偶联剂的辅助下，在碱性条件下偶联，

并且如果需要，将得到的式I的化合物转化为其药用盐，

在所述式II中，R³和R⁴如上定义，在所述式III中，R¹和R²如上定 义。

用于式II的化合物与式III的胺反应的偶联剂例如是(苯并三唑-1-基氧 基)三吡咯烷基(pyrrolidino)-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)，N，N’-羰二咪唑 (CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶 鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，或O-苯 并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。优选的偶联剂是 PyBOP。适合的碱包括三乙胺和二异丙基乙胺(Huenig’s碱)。

更具体地，式I的化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给 出的方法或通过类似方法进行制备。用于各个反应步骤的适合的反应条件 是本领域技术人员已知的。原料是商购的或可以通过类似于下面给出的方 法或在实施例中给出的方法或通过本领域已知的方法制备。

例如，式I的化合物可以根据方案1，从化合物A起始，通过用适合 的亲核体来区域选择性的亲核取代一个溴原子进行制备从而产生中间体 AB，在该情形中，所述亲核体是醇盐。有利地是，所述反应可以通过在 惰性溶剂中，在碱存在下制备醇盐并且加入化合物A、典型地在0℃到溶 剂的沸点的范围内的温度下反应来获得，所述惰性溶剂例如THF，碱例如 氢化钠。

通式AB的化合物可以通过与通式XA的化合物反应被转化为通式 AC的化合物，其中缩写Lg表示适合的离去基团如卤素或甲磺酸盐基团， Q表示由2到3个亚甲基单位组成的碳链或由亚甲基单位、氧原子和另外 的亚甲基单位组成的链。有利的是，该反应在适合的碱，例如氢化钠的存 在下，在惰性溶剂例如DMF中，在0℃到80℃的温度下进行。

方案1

可以在包含醇如甲醇的溶剂中，在一氧化碳气氛下，在典型地1巴到 200巴的压力下和典型地从20℃到150℃的温度下，通过钯催化插入一 氧化碳到芳基-溴键中，来实现式AC的化合物转化为式AD的化合物。

可以在适合的碱如金属氢氧化物，优选地氢氧化钠存在下，在适合的 溶剂如四氢呋喃及其与水或甲醇的混合物中，在从0℃到100℃范围内 的温度下，优选地在20℃下进行式AD的化合物向式AE的化合物的皂 化。

可以通过用于形成肽键的方法进行通式AE的化合物与胺的偶联从而 得到通式I的化合物。在本发明的一个具体方面，将通式AE的化合物用 偶联剂例如PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)三-吡咯烷-磷鎓六氟磷酸盐)活化 并且在惰性溶剂如DMF中，在适合的碱如三乙胺或Huenig’s碱的存在下 与胺偶联。

R³是选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基和 氮杂环庚烷基的杂环和R⁴是-OR⁸的化合物可以以类似方式，但是从化合 物A′：

起始进行制备。

反应顺序并不限于方案1中所显示的方案，但是可以备选地根据方案 2所显示的顺序进行。

方案2

式I的化合物可以根据方案2，从化合物B起始进行制备，所述化合 物B可以从商购原材料通过用Br₂和Lewis酸溴化获得。

用例如POCl₃氯化化合物B来获得化合物BA。

在一罐(one pot)反应序列或其中单独进行具体反应的序列中，可以通 过用醇亲核取代BA，随后用胺亲核取代，最终用例如KOH皂化来获得化 合物BB。通过试剂加入的转换，可以获得异构的吡嗪。

将通式BB的化合物与胺偶联以得到通式I的化合物可以通过用于形 成肽键的方法来进行。在本发明的一个具体的方面，在惰性溶剂如DMF 中，在适合的碱如三乙胺或Huenig’s碱的存在下，通式BB的化合物用偶 联剂，例如TBTU活化并且与胺偶联。

备选地，反应序列可以根据在方案3中所显示的顺序进行。

方案3

式I的化合物可以根据方案3，从化合物C(X＝OSO₂Me)起始进行制 备，所述化合物C可以从商购原材料，通过用甲磺酰氯甲磺酰化来获得。 各种氯-吡嗪衍生物C(X＝Cl)是商购的。

用胺或醇亲核取代化合物C得到式CA的化合物。

在一罐反应序列或其中单独进行具体的反应的序列中，化合物CB可 以通过溴化化合物CA、随后用醇或胺亲核取代并且接着最后用例如KOH 皂化来获得。

通式CB的的化合物与胺的偶联得到通式I的化合物可以通过用于形 成肽键的方法来进行。在本发明的一个具体的方面中，在惰性溶剂如DMF 中，在适合的碱如三乙胺或Huenig’s碱的存在下，将通式CB的化合物用 偶联剂，例如TBTU活化并与胺偶联。

其中R³或R⁴是卤苯基残基的式I的化合物可以根据方案4，从化合 物A开始，通过与芳基硼酸的反应来得到中间体AB进行式I的化合物的 制备。举例但决不限于4-氟苯基硼酸；4-氯苯基硼酸或3-氯苯基硼酸，在 适合的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在存在适合的催化剂如四(三苯膦)钯(0) 和适合的碱如碳酸钠的情况下，温度典型地在0℃到120℃的范围；通 常已知为Suzuki反应的方法。

式AB的化合物向式DC的化合物的转化可以通过在含有醇如甲醇的 溶剂中，在一氧化碳气氛下，在典型地从1巴到200巴的压力下，和典 型地从20℃到150℃的温度下，通过钯催化一氧化碳插入芳基-溴键来 实现。

式DC的化合物可以通过与亚硝酸盐(酯)来源，优选地亚硝酸异戊酯 的反应，在存在溴化物来源如金属溴化物或包含溴的溶剂如二溴甲烷和活 化剂如氢溴酸或三甲基溴硅烷的情况下，在从-20℃到80℃的温度，典 型地在室温被转化为式DD的化合物。

通式DD的化合物可以在存在适合的碱，优选地过量胺本身或叔胺碱 的情况下，在与胺反应或与醇反应的情况下，在适合的碱如金属氢化物， 优选地氢化钠或金属碳酸盐如碳酸铯存在下，在适合的溶剂如二甲基甲酰 胺或二甲亚砜中与各种各样的醇和胺反应以产生通式DE的化合物，所述 叔胺碱例示为三乙胺，Huenig’s碱或N，N，N’，N’四甲基胍。

将式DE的化合物皂化为式DF的化合物可以在存在适合的碱如金属 氢氧化物、优选地氢氧化锂的情况下，在适合的溶剂如四氢呋喃及其与水 的混合物中，在0℃到100℃范围内的温度、优选地20℃进行。

通式DF的化合物与胺偶联以得到通式I的化合物可以通过用于形成 肽键的方法进行。在本发明的一个特定的方面，在惰性溶剂如二氯甲烷中， 在存在适合的碱如三乙胺或Huenig’s碱的情况下，通式DF的化合物用草 酰氯活化并与胺偶联。

方案4

本发明还涉及通过如上定义的方法制备的如上定义的式I的化合物。

一些式I的化合物可以具有不对称中心并且因此能够以超过一种立体 异构体的形式存在。本发明因此还涉及在一个或多个不对称中心上基本纯 的立体异构体形式的化合物及其混合物，包括外消旋混合物。所述异构体 可以通过不对称合成，例如使用手性中间体进行制备，或混合物可以通过 常规方法，例如色谱法(用手性吸附剂或洗脱剂进行的色谱法)或使用溶解 剂拆分。

要理解的是，本发明的通式I的化合物可以在官能团处衍生化从而提 供能够体内转化回母体化合物的衍生物。

如上所述，式I的化合物或其药用盐可以用作药物，所述药物用于治 疗和/或预防与CB₂受体的调节相关的疾病。

本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药 物组合物。

此外，本发明涉及用作治疗活性物质的如上定义的化合物，其特别用 作用于治疗和/或预防与CB₂受体的调节相关的疾病的治疗活性物质。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防与CB₂受体的 调节相关的疾病的方法，所述方法包括向人或动物施用如上定义的化合 物。

本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防与CB₂受体的调 节相关的疾病的应用。

此外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的应用，所述药物 用于治疗和/或预防与CB₂受体的调节相关的疾病。所述药物包括如上定义 的化合物。

在本文中，表述‘与CB₂受体的调节相关的疾病’意为可以通过调节CB₂受体治疗和/或预防的疾病。所述疾病包括，但不限于，恶心、呕吐、多发 性硬化、类风湿性关节炎、变态反应、哮喘、阿尔茨海默病、银屑病、腹 泻、肥胖症、抑郁、亨廷顿舞蹈病、心血管疾病、脑血管疾病、精神病、 炎性肠病、动脉粥样硬化、神经病性疼痛、炎性疼痛、青光眼、肝炎、自 体免疫疾病、骨质疏松症、瘙痒、银屑病、癫痫、慢性阻塞性肺病(COPD)、 肌萎缩性侧索硬化和高血压。CB₂受体的调节剂可以用作抗焦虑药、止痛 药、免疫调节剂、溶瘤药物、非阿片样物质止痛药、抗精神病药、抗抑郁 剂、免疫抑制剂和神经药物或用于治疗移植排斥。

在优选的方面，表述‘与CB₂受体的调节相关的疾病’涉及预防和/或治 疗炎症相关的疾病如关节炎、炎性肠病、变态反应、动脉粥样硬化或心血 管疾病，其中最优选关节炎。

本发明的化合物的生物学活性的证实可以通过本领域公知的体外、先 体外后体内、和体内测定来实现。例如，为了证实药剂用于治疗炎症相关 疾病如关节炎、炎性肠病、变态反应或心血管疾病的功效，可以使用下列 测定。

体外：

进行下列测定从而确定式I的化合物的活性：

本发明化合物对于大麻素CB₂受体的亲和性是使用人胚肾(HEK)细胞 的膜制备物来确定，其中使用Semliki森林(Semliki Forest)病毒系统结合 [3H]-CP-55,940作为放射性配体来瞬时转染人大麻素CB₂受体。在细胞膜 制备物与[3H]-配体温育后，在加入或不加入本发明化合物的情况下，通过 在玻璃纤维滤器上进行过滤来分离结合的和游离的配体。通过液体闪烁计 数测量在滤器上的放射性。

本发明化合物对于大麻素CB₁受体的亲和性使用人胚肾(HEK)细胞的 膜制备物来确定，其中使用Semliki森林病毒系统结合[3H]-CP-55,940作 为放射性配体来瞬时转染人大麻素CB₁受体。在细胞膜制备物与[3H]-配体 温育后，在加入或不加入本发明化合物的情况下，通过在玻璃纤维滤器上 进行过滤来分离结合的和游离的配体。通过液体闪烁计数测量在滤器上的 放射性。

本发明化合物的大麻素CB₂激动活性通过使用CHO细胞的功能研究 进行确定，在所述CHO细胞中，人大麻素CB₂受体被稳定表达。人大麻 素受体在细胞系统中的稳定表达首先由S.Munro，K.L.Thomas，M. Abu-Shaar，Nature(自然)1993，365，61-65(CB₂)分别描述。使用毛喉素刺激 腺苷酸环化酶并通过量化积累的环AMP的量来测量。CB₂受体激动剂对 CB₂受体的伴随活化可以以浓度依赖性方式减弱毛喉素诱导的cAMP的积 累。

本发明式I的化合物的大麻素CB₂受体激动活性还通过使用HEK细 胞的膜制备物的GTPγS结合测定来确定，在所述HEK细胞中，使用Semliki 森林病毒系统结合[35S]-GTPγS来瞬时转染人大麻素受体CB₂。在转染的 细胞膜与[35S]-GTPγS，和GDP温育后，在加入或不加入本发明化合物的 情况下，通过在玻璃纤维滤器上过滤来分离结合的和游离的配体。通过液 体闪烁计数测量在滤器上的放射性。

式I的化合物显示对于CB₂受体的优异亲和性。本发明的化合物或它 们的药用盐对于CB₂受体具有选择性，其亲和性低于K_i＝0.5μM，优选 地低于200nM，更优选地在1nM到100nM的范围内。它们显示相对CB₁受体的至少10倍的选择性。

 

实施例化合物 K_i[μM] CB₂40.044140.063440.043

体内：

动物

雄性NMRI或C57/B16小鼠被用在本研究中并且获自Füllinsdorf(瑞士) 的研究咨询有限公司(Research Consulting Company Ltd(RCC))。将称重 为25-35g的小鼠用于本研究中。环境温度是约20-21℃并且相对湿度是 55-65％。在室内维持12小时的光照-黑暗循环，其中所有的测定在光照阶 段进行。随意取用自来水和食物。

方法

通过在动物的急性腹膜炎模型中评估它们影响炎症参数的能力来评 估本发明的式I的化合物的体内活性。

当在用巯基乙酸盐培养液处理的小鼠中激发时，评估大麻素受体配体 对腹膜炎症发展的影响。CB₂选择性配体应该能够抑制腹膜炎症，显示抗 炎机制。

腹膜内注射巯基乙酸盐诱导了急性的无菌性炎症。结果，嗜中性粒细 胞、单核细胞和淋巴细胞瞬时迁移到腹腔中。在腹膜中不同的白细胞计数 的数目可以定量地进行确定并用作炎性反应程度的量度标准。

模型的简短描述

小鼠接受了腹膜内注射1ml的4％Brewers巯基乙酸盐培养液(Difco 实验室(Difco Laboratories)，底特律，MI)。巯基乙酸盐注射后4-72小时， 处死小鼠并且用PBS洗涤腹腔。在离心和稀释后，使用自动细胞计数系统 来计数起作用的嗜中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的精确数量从而分析 灌洗液。另外，分析灌洗液的炎性细胞因子的含量/变化。CB₂选择性试剂 显示抑制巨噬细胞的迁移、炎性细胞因子(IL-12，TNFa)的生产并增加抗炎 IL-10的生产(S.R.Smith，G.Denhardt，C.Terminelli，European Journal of Pharmacology(欧洲药理学杂志)，432(2001)107-119)。

式I的化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如以用于肠内，肠 胃外或局部施用的药物制剂的形式存在。它们可以例如以片剂、包衣片剂、 糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式经口服用，例如以 栓剂的形式直肠施用，例如以注射剂或输注液的形式肠胃外施用或例如以 油膏，软膏或油的形式局部施用。优选口服给药。

药物制剂的制备可以通过本领域技术人员熟悉的方式进行，其通过将 所述的式I的化合物和/或它们的药用盐，以及任选地其他的有治疗价值的 物质与适合的非毒性的惰性治疗相容性的固体或液体物质，以及如果需 要，通用的药物辅剂一起结合在盖仑制剂中。

适合的载体物质不仅是无机载体物质，还是有机载体物质。因此，例 如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作用于片剂， 包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体物质。用于软明胶胶囊的适合的载 体物质例如是植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，取决于活性 物质的性质，在软明胶胶囊的情形中可能不需要载体)。用于制备溶液剂和 糖浆的适合的载体物质例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖等。用于注射液 的适合的载体物质例如是水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适 合的载体物质例如是天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。用 于局部制剂的适合的载体物质是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、 液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

一般的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、 用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂是 常用的药物辅剂。

取决于待治疗的疾病、患者的年龄和个人条件和给药方式，式I的化 合物的剂量可以在广泛范围内改变，并且当然将在每种特定情形中适合个 体需要。对于成年患者，考虑约1-1000mg，尤其是约1-100mg的日剂量。 根据疾病的严重性和化合物的精确的药物代谢动力学模式，化合物可以以 一次或数次日剂量单位，例如以1-3个剂量单位进行施用。

药物制剂便利地包含约1-500mg，优选地1-100mg的式I的化合物。

下面的实施例用于更详细地举例说明本发明。然而，它们并不以任何 方式限制其范围。

实施例

LC＝HPLC色谱，在Atlantis C18反相柱上，使用水/乙腈流动相(0.1％ 甲酸)，所述反相柱与Waters Micromass ZQTM质谱仪相连(流动相：A＝ 甲酸(水溶液)0.1％；B＝甲酸(乙腈)0.1％；流速1mL/分钟；注射体积3mL； 检测器215nm(标称)；梯度时间/％有机相：0分钟/5％，2.5分钟/100％，2.7 分钟/100％，2.71分钟/5％，3.0分钟/5％)；Rt＝保留时间；MS＝质谱；EI＝ 电子碰撞；ISP＝离子喷雾，对应于ES＝电喷雾；NMR数据以相对于内部 四甲基硅烷的百万分率(δ)并参照来自样品溶剂(d₆-DMSO，除非另外指出) 的氘锁定信号报道；偶联常数(J)以Hz报道，mp＝熔点；bp＝沸点；TBTU ＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N’，N’-四甲基-脲鎓-四氟硼酸盐；DMF＝二甲基甲 酰胺，dppf＝1，1′-双(二苯基膦)二茂铁；PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基)三吡 咯烷-磷鎓六氟磷酸盐。

实施例1

6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺

a)5-溴-3-环丁基甲氧基-吡嗪-2-基胺

在0℃，将氢化钠(0.96g，23.7mmol)逐份加入环丁烷甲醇(2.2mL，23.7 mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，将反应混合物在室温搅拌45分钟。 加入2-氨基-3，5-二溴吡嗪(3.0g，11.9mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液 并将反应混合物在50℃加热16小时。将反应混合物冷却到室温并加入水 (2mL)，接着将整体在真空中浓缩以得到棕色油。将粗制产物通过快速柱 色谱法(100％二氯甲烷)进行纯化以得到5-溴-3-环丁基甲氧基-吡嗪-2-基 胺，其为浅黄色固体，3.19g(100％收率)。LC @215nm；Rt 2.11：93％，m/z (ES⁺)：259(M+H)。

b)5-溴-3-环丁基甲氧基-2-吡咯烷-1-基-吡嗪

在氮气下在室温下，将氢化钠(0.98g，25.6mmol)逐份加入5-溴-3-环丁 基甲氧基-吡嗪-2-基胺(3.1g，12.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中 的溶液中。20分钟后，加入1-溴-4-氯丁烷(1.5mL，13.4mmol)并将反应 混合物搅拌16小时。将反应混合物倾入冰上并将整体用乙酸乙酯(50mL) 提取并用水(30mL x 2)洗涤，将有机层通过硫酸镁干燥并在真空中浓缩。 将粗制产物通过快速柱色谱法(30％乙酸乙酯/庚烷)进行纯化以提供5-溴 -3-环丁基甲氧基-2-吡咯烷-1-基-吡嗪，其为黄色固体2.27g(60％收率)。 LC @215nm；Rt2.72：100％，m/z(ES⁺)：313(M+H)。

c)6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯

将5-溴-3-环丁基甲氧基-2-吡咯烷-1-基-吡嗪(2.27g，7.3mmol)，乙酸 乙酯(6mL，脱气的)，甲醇(7mL，脱气的)和三乙胺(2.0mL，14.5mmol) 充入具有玻璃衬里的50mL的高压气体贮罐中。将PdCl₂dppfCH₂Cl₂(0.29 g，0.36mmol)充入所述高压气体贮罐中；将高压气体贮罐密封并在真空下 脱气。将反应物用一氧化碳(X5)冲洗，接着加压到5巴并加热到100℃达 1小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用甲醇接着用乙酸乙酯洗涤，将滤 液在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)并用水(100mL)洗涤， 将有机层通过硫酸镁干燥，在真空中浓缩以提供6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷 -1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，其为橙色固体，2.2g(75％收率)。LC @215nm；Rt 2.39：75％，m/z(ES⁺)：292(M+H)。

d)6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸

将氢氧化钠2M(10mL)加入6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2- 羧酸甲酯(2.2g，7.4mmol)在甲醇和四氢呋喃的(1:1)混合物(30mL)中的溶 液中，将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩并将 残余物溶解于乙醚(30mL)并用水(50mL)提取，将水层用乙醚洗涤(2 x 50 mL)直到仅有产物留在水层中。将水层冷却到0℃并用浓盐酸酸化直到观 察到沉淀。过滤沉淀物并在真空中干燥以提供6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1- 基-吡嗪-2-羧酸，其为膏状固体1.65g(80％收率)LC @215nm；Rt 1.98：93 ％，m/z(ES⁺)：278(M+H)。

e)6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺

将PyBOP(156.1mg，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶 液加入6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(62.7mg，0.2mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，并将反应混合物留置20分钟。加入 3-甲基丁胺(34.9mg，0.4mmol)和N-乙基二异丙胺(103.4mg，0.8mmol)， 将反应混合物摇动16小时。在真空中去除溶剂并将粗制产物通过制备 HPLC纯化，以提供6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(3-甲基- 丁基)-酰胺，其为固体35.8mg(52％收率)LC @215nm；Rt 2.63：100％， m/z(ES⁺)：347(M+H)。

实施例2

(6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-基-甲酮

a)5-溴-3-环戊基甲氧基-吡嗪-2-基胺

向4.24g(0.042mol)环戊烷甲醇在40mL DMSO中的溶液中加入1.74 g在油中55％的氢化钠，将所述混合物在室温搅拌45分钟。向得到的溶液 中加入5.06g(0.020mol)2-氨基-3，5-二溴吡嗪并将所述混合物在室温搅拌 20小时。向得到的溶液中加入1.0g(0.011mol)环戊烷甲醇并将混合物在 室温搅拌20小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离相并将 有机相用水(3x)和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发并将残余物在硅胶上 通过使用庚烷:乙酸乙酯＝9:1到3:1的色谱法进行纯化，以产生3.845 g的标题化合物，其为黄橙色晶体，在78-79℃熔解。

b)5-溴-3-环戊基甲氧基-2-吡咯烷-1-基-吡嗪

向0.544g(0.0020mol)5-溴-3-环戊基甲氧基-吡嗪-2-基胺在10mL二 甲基甲酰胺中的溶液加入在油中55％的0.349g(0.0080mol)氢化钠，并将 所述混合物在室温搅拌20分钟。向得到的混悬液加入0.345mL(0.0030 mol)1-溴-2-氯丁烷并将所述混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在 10％的柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离所述各相并将有机相用水 和10％碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，蒸发并将残余物在硅胶上 通过使用庚烷:乙酸乙酯＝9:1的色谱法来纯化，以得到0.579g(0.0018 mol)的标题化合物，其为浅黄色晶体，在54-55℃熔解。

c)6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯

向0.563g(0.0017mol)5-溴-3-环戊基甲氧基-2-吡咯烷-1-基-吡嗪在4 mL甲醇和2mL乙酸乙酯中的溶液，加入0.050g PdCl₂dppfCH₂Cl₂和0.48 mL(0.0035mol)三乙胺，并将混合物在高压灭菌器中在70巴一氧化碳气氛 下，在110℃搅拌18小时。将固体通过过滤去除并将母液在水和乙酸乙 酯之间分配。分离所述各相并将有机相用水(2x)洗涤，通过硫酸钠干燥， 蒸发，将残余物在硅胶上通过使用二氯甲烷:乙酸乙酯＝19:1的色谱法 进行纯化，以得到0.423g的标题化合物，其为浅黄橙色晶体，在69-70℃ 熔解。

d)6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸

向0.423g(0.0014mol)6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸甲 酯在5.5mL四氢呋喃，1.40mL甲醇和1.4mL水中的溶液，加入2.8mL 的1M氢氧化锂水溶液并将所述混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物 在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离所述各相并将有机相用水 (2x)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发以产生0.396g(0.0014mol)的标 题化合物，其为白色晶体，在204-206℃熔解。

e)(6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-基-甲酮

向0.0874g(0.0003mol)6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸 在1.0mL二氯甲烷中的溶液中加入0.047g(0.00035mol)(1-氯-N，N，2-三 甲基-1-丙烯胺，将所述混合物在室温搅拌45分钟。向所述得到的溶液中 加入0.0683g(0.0008mol)哌啶并将所述混合物在室温搅拌2小时。将反 应混合物在10％柠檬酸和二氯甲烷之间分配。分离所述各相并将有机相用 水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，蒸发并将残余物在硅胶上通过使用二氯 甲烷:乙酸乙酯＝1:1的色谱法进行纯化以产生0.064g(0.00018mol) 的标题化合物，其为米色晶体，在61-62℃熔解。

实施例3

6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸环己基酰胺

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环丙基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和氨基环己烷作为原材料；收率47.4mg，59％。 LC @215nm；Rt2.46：100％，m/z(ES⁺)：345(M+H)。

实施例4

6-环丙基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环丙基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和(S)-亮氨醇(leucinol)作为原材料；收率 44.4mg，53％.LC @215nm；Rt 2.72：100％，m/z(ES⁺)：361(M+H)。

实施例5

6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环戊基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和3-甲基丁胺作为原材料；收率51.8mg，57％. LC @215nm；Rt 2.32：100％，m/z(ES⁺)：389(M+H)。

实施例6

6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环戊基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和4-氨基甲基四氢吡喃作为原材料；收率 47.6mg，57％.LC @215nm；Rt 2.16：100％，m/z(ES⁺)：363(M+H)。

实施例7

6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环戊基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和(1R，2R)-2-氨基环己醇作为原材料；收率 55.1mg，61％.LC @215nm；Rt 2.31：100％，m/z(ES⁺)：389(M+H)。

实施例8

6-苄氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 苄醇，1-溴-4-氯丁烷和(S)-亮氨醇作为原材料；收率12.2mg，13％.LC @215nm；Rt 2.27：100％，m/z(ES⁺)：399(M+H)。

实施例9

6-环丙基甲氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

a)5-甲磺酰基氧基-吡嗪-2-羧酸甲酯

将3.34g(22mmol)5-羟基吡嗪-2-羧酸甲酯(商购)，2.73g(24mmol) 甲磺酰氯和3.29g(33mmol)NEt₃在40mL DCM中的混合物在室温搅拌4 小时。加入水和Na₂CO₃并分离有机层，通过MgSO₄干燥。蒸发产生3.7g (73％)的标题化合物，将其不经过进一步纯化即进行使用。 300-MHz-¹H-NMR(DMSO)：δ＝9.06(d，J＝1.2Hz，1H，3-H)，8.83(d，J＝1.2Hz， 1H，6-H)，d＝3.97(s，3H，OMe)，3.74(s，3H，SO₂Me)。

b)5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯

将1g(4.3mmol)5-甲磺酰基氧基-吡嗪-2-羧酸甲酯和0.733(8.6mmol) 哌啶的混合物在室温振摇4小时。随后在硅石上纯化，用由DCM和甲醇 形成的梯度洗脱，蒸发产物级分后，得到0.625g(66％)的标题化合物，其 为浅黄色晶体。m/z(ES⁺)：222.0(M+H)。

c)6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯

将0.625g(2.8mmol)5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，1.12g(7mmol) Br₂和0.142g(0.48mmol)FeBr₃在10mL CHCl₃中的混合物在室温搅拌16 小时。将所述混合物用DCM和水处理并分离有机层，用MgSO₄干燥。在 蒸发后，获得0.12g(14％)的标题化合物，其为浅黄色晶体，将其不经过 进一步纯化即进行使用。m/z(ES⁺)：299.9(M+H)。

d)6-环丙基甲氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸

将0.12g(0.4mmol)6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，0.029g(0.4 mmol)环丙基甲醇和0.018g(0.41mmol)NaH(55％，在油中的混悬液)在2 mL DMF中的混合物长时期振摇。随后，加入0.1mL KOH(5N水溶液)并 将所述混合物加热到45℃达1小时。在加入甲酸后，将所述混合物通过 制备HPLC进行纯化，所述制备HPLC用由乙腈、水和甲酸形成的梯度反 相洗脱。将合并的产物级分蒸发以产生11mg(10％)的标题化合物。m/z (ES+)：278.1(M+H)。

e)6-环丙基甲氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺

将11mg(0.04mmol)6-环丙基甲氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸，15.3 mg(0.048mmol)TBTU，15.3mg(0.119mmol)DIPEA和7mg(0.059mmol) (S)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(商购)在1mL DMF中的混合物在室温振摇16 小时。将混合物通过制备HPLC进行纯化，所述HPLC用由乙腈、水和 NEt₃形成的梯度反相洗脱。将合并的产物级分蒸发以产生10.5mg(70％) 的标题化合物。m/z(ES+)：377.5(M+H)。

实施例10

6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

a)6-溴-5-羟基-吡嗪-2-羧酸甲酯

将2g(13mmol)5-羟基吡嗪-2-羧酸甲酯(商购)，0.192g(0.65mmol) FeBr3，0.7mL(14mmol)Br₂在20mL CHCl₃中的混合物回流16小时。蒸发 所有的挥发物后，不经过进一步纯化，将残余物用于随后的步骤。

b)6-溴-5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯

将6-溴-5-羟基-吡嗪-2-羧酸甲酯和9.75mL(10.7mmol)POCl₃的混合 物回流3小时，随后用200g冰猝灭。将所述混合物用DCM提取，将合 并的有机相用MgSO₄干燥并蒸发到干燥，将残余物通过在硅石上的柱色 谱法纯化，所述柱色谱法用形成自乙酸乙酯和庚烷的梯度洗脱。合并产物 级分并蒸发到干燥以产生0.95g(29％)的标题化合物，其为浅黄色固体。 300-MHz-¹H-NMR(DMSO)：δ＝9.00(s，1H，3-H)，d＝4.04(s，3H，OMe)。

c)6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸

将71.3mg(0.28mmol)6-溴-5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯，182.4mg(0.56 mmol)Cs₂CO₃和17mg(0.286mmol)丙醇在1mL DMF中的混合物加热到 60℃达16小时。随后，加入60mg(0.84mmol)吡咯烷并将所述混合物 加热到100℃达16小时。加入0.2mL水和0.05mL5N KOH并加热到60 ℃达2小时。通过制备HPLC纯化所述混合物，所述HPLC用由乙腈、 水和甲酸形成的梯度反相洗脱。将合并的产物级分蒸发以产生12mg(17％) 的标题化合物。m/z(ES⁺)：252.0(M+H)。

d)6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

将6mg(0.024mmol)6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸，9.3mg (0.029mmol)TBTU，9.3mg(0.072mmol)DIPEA和4.2mg(0.036mmol) (S)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(商购)在1mL DMF中的混合物在室温振摇16 小时。在加入甲酸后，将所述混合物通过制备HPLC进行纯化，所述HPLC 用由乙腈，水和甲酸形成的梯度反相洗脱。将合并的产物级分蒸发以产生 2mg(24％)的标题化合物。m/z(ES+)：351.5(M+H)。

实施例11

6-丁氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

a)6-丁氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例10，步骤 c)所述的方法，从6-溴-5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯，丁醇(商购)，吡咯烷(商购) 合成标题化合物，随后用KOH皂化，收率为8％。m/z(ES⁺)：266.0(M+H)。

b)6-丁氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-丁氧基-5- 吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸和(S)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(商购)制备。m/z (ES⁺)：365.5(M+H)。

实施例12

6-(4-氟-苄氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺

a)6-(4-氟-苄氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例10，步骤 c)所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯，(4-氟-苯基)- 甲醇(商购)，吡咯烷(商购)合成并随后用KOH皂化，收率为13％。m/z (ES⁺)：318.0(M+H)。

b)6-(4-氟-苄氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)- 酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-(4-氟-苄 氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸和(S)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(商购)制 备。m/z(ES⁺)：417.5(M+H)。

实施例13

6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺

a)6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例10，步骤 c)所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯，2-甲氧基-乙 醇(商购)，吡咯烷(商购)合成并随后用KOH皂化，收率为17％。m/z(ES⁺)： 268.0(M+H)。

b)6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-(2-甲 氧基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸和(S)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(商 购)制备。m/z(ES⁺)：367.3(M+H)。

实施例14

2-乙基-2-{[5-吡咯烷-1-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊酸 甲酯

a)5-吡咯烷-1-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例10，步骤 c)所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯，2，2，2-三氟-乙 醇(商购)，吡咯烷(商购)合成并随后用KOH皂化，收率为41％。m/z(ES+)： 292.0(M+H)。

b)2-乙基-2-{[5-吡咯烷-1-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊 酸甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-吡咯 烷-1-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备 (如在European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261中制备)。m/z(ES⁺)：419.3(M+H)。

实施例15

(S)-2-[(6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环丁基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和(S)-丙氨酸甲酯作为原材料；收率59.1mg， 78％.LC @215nm；Rt 2.33：100％，m/z(ES⁺)：377(M+H)。

实施例16

(R)-2-[(6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环丁基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和(R)-丙氨酸甲酯作为原材料；收率51.5mg， 68％.LC @215nm；Rt 2.43：100％，m/z(ES⁺)：377(M+H)。

实施例17

6-环丁基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环丁基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和(S)-亮氨醇作为原材料；收率40.2mg，53％. LC @215nm；Rt 2.31：98％，m/z(ES⁺)：363(M+H)。

实施例18

(S)-2-[(6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环戊基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和(S)-丙氨酸甲酯作为原材料；收率22.1mg， 26％.LC @215nm；Rt 2.09：100％，m/z(ES⁺)：428(M+H)。

实施例19

(R)-2-[(6-环戊基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 环丁基甲醇，1-溴-4-氯丁烷和(R)-丙氨酸甲酯作为原材料；收率31.0mg， 36％.LC @215nm；Rt 2.03：100％，m/z(ES⁺)：429(M+H)。

实施例20

(S)-4-甲基-2-{[6-(吡啶-2-基甲氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊 酸甲酯

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 2-吡啶甲醇，1-溴-4-氯丁烷和(S)-亮氨酸甲酯作为原材料；收率40.6mg， 54％.LC @215nm；Rt 2.43：100％，m/z(ES⁺)：377(M+H)。

实施例21

(S)-4-甲基-2-{[6-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊 酸甲酯

标题化合物以类似于实施例1的方式合成，使用2-氨基-3，5-二溴吡嗪， 2-嘧啶甲醇，1-溴-4-氯丁烷和(S)-亮氨酸甲酯作为原材料；收率52.3mg， 72％.LC @215nm；Rt 2.31：100％，m/z(ES+)：363(M+H)。

实施例22

2-乙基-2-[(6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯

a)6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯

将2g(9mmol)5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯和1.69g(9.4mmol)N- 溴琥珀酰亚胺在30mL CHCl₃中的混合物加热到60℃达16小时。浓缩所 述混合物并通过在硅石上的快速柱色谱法进行纯化，所述色谱法用由乙酸 乙酯和庚烷形成的梯度洗脱，在蒸发产物级分后产生1.43g(53％)的标题化 合物，其为白色固体。m/z(ES⁺)：300.2(M+H)。

b)6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸

将0.212g(0.707mmol)6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，0.006g (0.778mmol)异丙醇和0.034g(0.778mmol)NaH(55％，在油中的分散体) 在1.7mL二噁烷中的混合物加热到60℃达16小时。加入水和5N KOH， 将所述混合物加热到50℃达4小时。加入甲酸和DMF，并将所述混合物 通过制备HPLC进行纯化，所述制备HPLC用由乙腈、水和甲酸形成的梯 度进行反相洗脱。合并产物级分，并蒸发以产生0.04g(21％)的标题化合 物。m/z(ES+)：266.4(M+H)。

c)2-乙基-2-[(6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-异丙氧 基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备(European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19，261)。m/z (ES⁺)：393.3(M+H)。

实施例23

6-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺

a)6-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2，2- 二甲基-丙-1-醇合成，并随后用KOH皂化，收率为35％。m/z(ES⁺)：294.3 (M+H)。

b)6-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-(2，2-二 甲基-丙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸和(S)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(商购) 制备。m/z(ES⁺)：393.4(M+H)。

实施例24

6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)- 酰胺

a)6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2-甲 氧基乙醇(商购)合成并随后用KOH皂化，收率为66％。m/z(ES⁺)：282.4 (M+H)。

b)6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-(2-甲氧 基-乙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸和(S)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(商购)制 备。m/z(ES⁺)：381.5(M+H)。

实施例25

(S)-2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸 甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-(2-甲氧 基-乙氧基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸和(S)-亮氨酸甲酯(商购)制备。m/z (ES⁺)：409.3(M+H)。

实施例26

2-乙基-2-{[5-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丁酸甲 酯

a)5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯

将4.9g(28mmol)5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(商购)，3.2g(37mmol)吗啉 和7.37g(73mmol)NEt₃在50mL二噁烷中的混合物加热到45℃达16小 时。加入水和NaCl水溶液并将所述混合物用乙酸乙酯来提取。将合并的 有机层用NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。将所述残余物 从乙酸乙酯再结晶以产生5.65g(89％)的标题化合物，其为白色固体。m/z (ES⁺)：224.3(M+H)。

b)6-溴-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯

以类似于合成6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例22，步骤a) 所述的方法，将标题化合物从5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯和NBS合成。 m/z(ES⁺)：302.1(M+H)。

c)5-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2，2，2- 三氟乙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为58％.m/z(ES⁺)：308.4 (M+H)。

d)2-乙基-2-{[5-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丁酸 甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-吗啉-4- 基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备 (European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261)。m/z(ES⁺)：435.1(M+H)。

实施例27

(S)-4-甲基-2-{[5-吗啉-4-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-戊酸 甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-吗啉-4- 基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和(S)-亮氨酸甲酯(商购)制备。m/z (ES⁺)：435.3(M+H)。

实施例28

6-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺

a)6-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2，2- 二甲基-丙-1-醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为31％。m/z(ES⁺)： 296.5(M+H)。

b)6-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-(2，2-二 甲基-丙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸和(S)-亮氨醇(商购)制备。m/z(ES⁺)： 395.3(M+H)。

实施例29

2-乙基-2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丁酸甲酯 a)6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2-甲 氧基乙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为73％。m/z(ES⁺)：284.4 (M+H)。

b)2-乙基-2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丁酸 甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-(2-甲氧 基-乙氧基)-5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备 (European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261)。m/z(ES⁺)：411.5(M+H)。

实施例30

2-{[5-环己基氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸 甲酯

a)5-环己基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯

以类似于合成5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例26，步骤a))所述 的方法，将标题化合物从5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(商购)和环己基胺(商购) 制备。m/z(ES⁺)：236.4(M+H)。

b)6-溴-5-环己基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯

以类似于合成6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例22，步骤a) 所述的方法，将标题化合物从5-环己基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯和NBS合 成。m/z(ES⁺)：314.2(M+H)。

c)5-环己基氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-环己基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯合成， 2，2，2-三氟乙醇(商购)，并随后用KOH皂化，收率为55％。m/z(ES⁺)：320.4 (M+H)。

d)2-{[5-环己基氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁 酸甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-环己基 氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备 (European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261)。m/z(ES⁺)：447.5(M+H)。

实施例31

2-{[5-环己基氨基-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸 甲酯

a)5-环己基氨基-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-环己基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2，2- 二甲基-丙-1-醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为5％。m/z(ES⁺)： 308.4(M+H)。

b)2-{[5-环己基氨基-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁 酸甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-环己基 氨基-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备 (European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261)。m/z(ES⁺)：435.4(M+H)。

实施例32

2-{[5-环己基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲 酯

a)5-环己基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-环己基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2- 甲氧基乙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为65％。m/z(ES⁺)：296.4 (M+H)。

b)2-{[5-环己基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸 甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-环己基 氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备 (European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261)。m/z(ES⁺)：423.4(M+H)。

实施例33

2-{[5-丁基氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲 酯

a)5-丁基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯

以类似于合成5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例26，步骤a))所述 的方法，将标题化合物从5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(商购)，和丁胺(商购)制备。 m/z(ES⁺)：210.3(M+H)。

b)6-溴-5-丁基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯

以类似于合成6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例22，步骤a) 所述的方法，将标题化合物从5-丁基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯和NBS合成。 m/z(ES⁺)：288.1(M+H)。

c)5-丁基氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-丁基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2，2，2- 三氟乙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为25％。m/z(ES⁺)：294.3 (M+H)。

d)2-{[5-丁基氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸 甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-丁基氨 基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备 (European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261)。m/z(ES⁺)：421.1(M+H)。

实施例34

2-{[5-丁基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲酯

a)5-丁基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-丁基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2-甲 氧基乙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为42％。m/z(ES⁺)：270.3 (M+H)。

b)2-{[5-丁基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸甲 酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-丁基氨 基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备 (European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261)。m/z(ES⁺)：397.1(M+H)。

实施例35

2-[(5-二乙基氨基-6-异丙氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯

a)5-二乙基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯

以类似于合成5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例26，步骤a))所述 的方法，将标题化合物从5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(商购)和二乙胺(商购)制 备。m/z(ES⁺)：210.3(M+H)。

b)6-溴-5-二乙基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯

以类似于合成6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例22，步骤a) 所述的方法，将标题化合物从5-二乙基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯和NBS合 成。m/z(ES⁺)：288.1(M+H)。

c)5-二乙基氨基-6-异丙氧基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-二乙基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯，异 丙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为16％。m/z(ES⁺)：254.4 (M+H)。

d)2-[(5-二乙基氨基-6-异丙氧基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-2-乙基-丁酸甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-二乙基 氨基-6-异丙氧基-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备(European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19，261)。m/z (ES⁺)：381.2(M+H)。

实施例36

5-二乙基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺

a)5-二乙基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-二乙基氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2- 甲氧基乙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为76％。m/z(ES⁺)：270.5 (M+H)。

b)5-二乙基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁 基)-酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-二乙基 氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和(S)-亮氨醇(商购)制备。m/z(ES⁺)： 369.2(M+H)。

实施例37

(S)-2-{[5-二乙基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊 酸甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-二乙基 氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和(S)-亮氨酸甲酯(商购)制备。m/z (ES⁺)：397.1(M+H)。

实施例38

5-二乙基氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基- 丁基)-酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-二乙基 氨基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和L-亮氨酸酰胺(商购)制备己m/z (ES⁺)：382.1(M+H)。

实施例39

2-{[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙 基-丁酸甲酯

a)5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸甲酯

以类似于合成5-吗啉-4-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例26，步骤a))所述 的方法，将标题化合物从5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(商购)，和4，4-二氟-哌啶 (商购)制备.m/z(ES+)：258.3(M+H)。

b)6-溴-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸甲酯

以类似于合成6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例22，步骤a) 所述的方法，将标题化合物从5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸甲酯和 NBS合成。m/z(ES⁺)：336.2(M+H)。

c)5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸 甲酯，2，2-二甲基丙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为24％。m/z (ES⁺)：330.3(M+H)。

d)2-{[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨 基}-2-乙基-丁酸甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-(4，4-二 氟-哌啶-1-基)-6-(2，2-二甲基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲 酯制备(European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984， 19，261)。m/z(ES⁺)：457.3(M+H)。

实施例40

6-环戊基甲氧基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基- 丁基)-酰胺

a)6-环戊基甲氧基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸 甲酯，环戊基甲醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为40％。m/z(ES+)： 342.1(M+H)。

b)6-环戊基甲氧基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-环戊基 甲氧基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸和(S)-亮氨醇(商购)制备。m/z (ES⁺)：441.3(M+H)。

实施例41

(S)-2-{[6-环戊基甲氧基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-4-甲基 -戊酸甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-环戊基 甲氧基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸和(S)-亮氨酸甲酯(商购)制备。 m/z(ES⁺)：469.1(M+H)。

实施例42

2-{[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-乙 基-丁酸甲酯

a)5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-吡嗪-2-羧酸 甲酯，2-甲氧基乙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为61％。m/z(ES⁺)： 318.3(M+H)。

b)2-{[5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2- 乙基-丁酸甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-(4，4-二 氟-哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯 制备(European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261)。m/z(ES⁺)：445.1(M+H)。

实施例43

2-乙基-2-{[6-哌啶-1-基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丁酸甲 酯

a)5-氯-6-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯

从1g(3.98mmol)6-溴-5-氯-吡嗪-2-羧酸和0.508g(5.97mmol)哌啶 在1mL DMF中的混合物，滤出0.61g(60％)的标题化合物，其为浅黄色 晶体。m/z(ES⁺)：256.4(M+H)。

b)6-哌啶-1-基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从5-氯-6-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，2，2，2- 三氟-乙醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为56％。m/z(ES⁺)：306.3 (M+H)。

c)2-乙基-2-{[6-哌啶-1-基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-丁酸 甲酯

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-哌啶-1- 基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和2-氨基-2-乙基-丁酸甲酯制备 (European Journal of Medicinal Chemistry(欧洲药物化学杂志)1984，19， 261)。m/z(ES⁺)：433.5(M+H)。

实施例44

5-环丙基甲氧基-6-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺

a)5-环丙基甲氧基-6-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从5-氯-6-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，环丙 基甲醇(商购)合成，并随后用KOH皂化，收率为11％。m/z(ES⁺)：2781 (M+H)。

b)5-环丙基甲氧基-6-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰 胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从5-环丙基 甲氧基-6-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸和(S)-亮氨醇(商购)制备。m/z(ES⁺)：377.4 (M+H)。

实施例45

6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺

a)6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸

以类似于合成6-异丙氧基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(实施例22，步骤 b))所述的方法，将标题化合物从6-溴-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，(2-甲 氧基-乙基)-甲基-胺合成，并随后用KOH皂化。m/z(ES⁺)：295.2(M+H)。

b)6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3- 甲基-丁基)-酰胺

以类似于合成6-丙氧基-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-1-羟甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺(实施例10，步骤d)所述的方法，将标题化合物从6-[(2-甲 氧基-乙基)-甲基-氨基]-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸和(S)-2-氨基-4-甲基-戊-1- 醇(商购)制备。m/z(ES⁺)：394.3(M+H)。

实施例46

2-{[6-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

a)5-溴-3-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺

在室温，将四(三苯膦)钯(0)(1.12g，0.97mmol，0.05当量)逐份加入2- 氨基-3，5-二溴吡嗪(5.01g，19.76mmol，1.0当量)在1，2-二甲氧基乙烷 (100ml)中的溶液中，并将反应物搅拌0.5小时。将碳酸钠(5.30g，50.5mmol， 2.6当量)在水(50ml)中的溶液逐份加入得到的混合物，随后加入4-氟苯基 硼酸(3.08g，21.9mmol，1.1当量)。将所述混合物加热到100℃达5小时。 将得到的黄色溶液在10％柠檬酸水溶液(25ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分 配。将有机层用10％碳酸氢钠水溶液(25ml)，盐水(25ml)洗涤，通过硫酸 镁干燥，在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过使用庚烷到二氯甲烷的梯 度的色谱法进行纯化，以提供5-溴-3-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺，其为白色 晶体。收率＝3.22g(60％)。HPLC-MS＝100％；1.89分钟(M+1＝270.1)。

b)5-氨基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯

在室温，向5-溴-3-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺(1.87g，6.97mmol，1.0当量) 的甲醇溶液(35ml)中加入15ml乙酸乙酯。将[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯 化钯(II)与二氯甲烷(0.26g，0.32mmol，0.05当量)的1:1的复合物逐份加入 反应混合物，随后加入三乙胺(1.95ml，13.5mmol，2.0当量)，在70巴一 氧化碳下，将所述溶液伴随搅拌加热到110℃达18小时。在冷却并且去 除一氧化碳后，将反应混合物在真空中浓缩并将残余物在硅胶上通过使用 庚烷:乙酸乙酯(1:1)的色谱法进行纯化，以提供5-氨基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪 -2-羧酸甲酯，其为白色晶体。收率＝1.26g(73％)。¹H-NMR(400MHz， DMSO)：δ 3.80(3H，s)，7.11(2H，br s)，7.33(2H，t，J＝8.87Hz)，7.67-7.70 (2H，m)，8.56(1H，s)。HPLC-MS＝100％；1.49分钟(MW＝247；M+1＝ 248.3)。

c)5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯

在室温，向5-氨基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(1.26g，5.10mmol， 1.0当量)在二溴甲烷(25ml)的混悬液中加入亚硝酸异戊酯(0.85ml， 6.29mmol，1.2当量)。在室温，将得到的混悬液历时30分钟加入三甲基溴 硅烷(0.82ml，5.90mmol，1.15当量)的二溴甲烷(5ml)溶液。将所述混合物 在室温搅拌2小时，随后将浑浊的溶液加入碳酸氢钠水溶液(10％，15ml)。 将各相混合，分离并将有机层通过硫酸镁干燥，在真空中浓缩并且在硅胶 上，通过使用庚烷到在庚烷中的10％乙酸乙酯的梯度的色谱法进行纯化以 提供5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯，其为白色晶体。收率＝0.81g (51％)。¹H NMR(250MHz，DMSO)：δ 3.92(3H，s)，7.38(2H，t，J＝8.98Hz)， 7.76-7.81(2H，m)，8.98(1H，s)。HPLC-MS＝100％；2.13分钟(MW＝311； M+1＝313.0)。

d)6-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯

在室温，将哌啶(0.48ml，4.82mmol，2.0当量)逐份加入5-溴-6-(4-氟-苯 基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(0.75g，2.41mmol，1.0当量)的乙腈(2ml)溶液。将所 述混合物在微波中，在100℃照射，伴随搅拌30分钟。HPLC-MS显示原 材料的完全消耗。将粗制混合物冷却到室温，浓缩。将残余物再次溶解于 乙酸乙酯(10ml)中，用水(5ml)洗涤，有机相通过MgSO₄干燥。过滤并在 真空中蒸发后，将残余物通过在硅胶上的色谱法进行纯化以提供6-(4-氟- 苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯，所述色谱法使用庚烷到在庚烷中的 10％乙酸乙酯的梯度。收率＝0.48g(63％)。¹H NMR(250MHz，CDCl₃)：δ 1.42-1.53(6H，m)，3.20-3.24(4H，m)，3.88(3H，s)，7.06(2H，t，J＝8.78Hz)， 7.74-7.80(2H，m)，8.68(1H，s)。

e)6-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸

向6-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯(0.48g，1.52mmol，1.0 当量)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入氢氧化锂(1M，1.52ml，1.52mmol，1.0当 量)在水中的溶液。将所述混合物在室温搅拌过夜，随后将得到的溶液用盐 酸(pH～5)酸化并将水相用乙酸乙酯(2 x 10ml)提取。将有机相通过硫酸镁 干燥，在真空中浓缩以提供6-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸，其为 白色晶体。收率＝0.42g(91％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ 1.46-1.53 (6H，m)，3.22-3.25(4H，m)，7.32(2H，t，J＝8.87Hz)，7.82-7.86(2H，m)，8.62 (1H，s)。

f)2-{[6-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

向6-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(0.107g，0.358mmol，1.0当量) 的二氯甲烷(1ml)溶液中加入草酰氯(0.136g，1.07mmol，3.0当量)。将反应 物在室温搅拌3小时，随后将溶剂在真空中去除。将残余物再次溶解于二 氯甲烷(3ml)并逐份加入氨基异丁酸甲酯(0.066g，0.429mmol，1.2当量)的二 氯甲烷(1ml)溶液中。将PS-N，N-二异丙基乙胺(0.31g，1.04mmol，3.0当 量)树脂加入反应物中并将所述混合物在室温搅拌过夜。将PS-异氰酸酯 (0.15g，0.358mmol，1.0当量)和PS-氨基甲基(0.15g，0.358mmol，1.0当量) 树脂加入反应物中并将所述混合物在室温再搅拌12小时。将反应物过滤 并将树脂用二氯甲烷(2 x 3ml)连续(successfully)洗涤。将合并的滤液在真 空中浓缩，并将残余物在硅胶上通过使用庚烷:乙酸乙酯(1:1)的色谱法 进行纯化，以提供2-{[6-(4-氟-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸甲酯。收率＝0.030g(21％)。HPLC-MS＝100％；2.52分钟(MW＝ 400；M+1＝401.2)。

实施例47

2-{[6-(4-氯-苯基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

标题化合物以类似于实施例46a到f的方式进行合成，使用2-氨基 -3，5-二溴吡嗪，4-氯苯基硼酸，吡咯烷和氨基异丁酸甲酯作为原材料；收率 5.5mg.HPLC-MS＝100％；2.42分钟(MW＝402；M+1＝403.1)。

实施例48

2-{[5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

a)如在实施例46a到c中所述制备5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯。

b)6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羧酸

将环丙基-甲醇(2.2g，30.6mmol，10.0当量)溶解于无水四氢呋喃(10ml， 20体积)并逐份加入叔丁醇钾(3.4g，30.6mmol，10.0当量)。在室温搅拌15 分钟后，逐滴加入5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(0.95g，3.06mmol， 1.0当量)的四氢呋喃(10ml)溶液。在室温，将反应混合物搅拌过夜或直到 通过HPLC-MS分析确定反应完全。将所述溶液在真空中浓缩并将残余物 再次溶解于乙酸乙酯(20ml)。将得到的溶液用水(5ml)洗涤，并将水相用乙 酸乙酯(10ml)提取。将合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩以 提供6-(4-氟-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羧酸。收率＝0.89g(75％)。

c)2-{[5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

标题化合物以类似于实施例46e到f的方式进行合成，使用26-(4-氟- 苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羧酸和氨基异丁酸甲酯作为原材料；收率 5.4mg。HPLC-MS＝100％；2.51分钟(MW＝387；M+1＝388.1)。

实施例49

(R)-2-{[6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁 酸甲酯

标题化合物以类似于实施例48a到c的方式进行合成，使用2-氨基 -3，5-二溴吡嗪，4-氯苯基硼酸，2，2，2-三氟乙醇和(R)-缬氨酸甲酯作为原材料； 收率6.0mg.HPLC-MS＝98％；2.64分钟(MW＝445；M+1＝446.1)。

实施例50

(R)-2-{[6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁 酸甲酯

标题化合物以类似于实施例48a到c的方式进行合成，使用2-氨基 -3，5-二溴吡嗪，3-氯苯基硼酸，2，2，2-三氟乙醇和(R)-缬氨酸甲酯作为原材料； 收率6.4mg.HPLC-MS＝97％；2.48分钟(MW＝445；M+1＝446.1)。

实施例51

(R)-2-{[6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲 酯

标题化合物以类似于实施例48a到c的方式进行合成，使用2-氨基 -3，5-二溴吡嗪，3-氯苯基硼酸，环丙基-甲醇和(R)-缬氨酸甲酯作为原材料； 收率6.5mg.HPLC-MS＝100％；2.75分钟(MW＝417；M+1＝418.1)。

实施例52

2-{[6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

标题化合物以类似于实施例48a到c的方式进行合成，使用2-氨基 -3，5-二溴吡嗪，4-氯苯基硼酸，环丙基-甲醇和氨基异丁酸甲酯作为原材料； 收率6.0mg。HPLC-MS＝100％；2.64分钟(MW＝403；M+1＝404.1)。

盖仑制剂实施例

实施例A

可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：

成分                             每片

核：

式(I)化合物                      10.0mg    200.0mg

微晶纤维素                       23.5mg    43.5mg

含水乳糖                         60.0mg    70.0mg

聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30      12.5mg    15.0mg

羟基乙酸淀粉钠                   12.5mg    17.0mg

硬脂酸镁                         1.5mg     4.5mg

(核重量)                         120.0mg   350.0mg

薄膜包衣：

羟丙基甲基纤维素                 3.5mg     7.0mg

聚乙二醇6000                     0.8mg     1.6mg

滑石                             1.3mg     2.6mg

氧化铁(Iron oxyde)(黄色)         0.8mg     1.6mg

二氧化钛                         0.8mg     1.6mg

筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的 水溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到 分别为120或350mg的核。将所述核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/混 悬液喷涂。

实施例B

可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊：

成分                    每个胶囊

式(I)化合物             25.0mg

乳糖                    150.0mg

玉米淀粉                20.0mg

滑石                    5.0mg

筛分组分并且混合，填充入尺寸为2的胶囊中。

实施例C

注射液可以具有下面的组成：

式(I)化合物             3.0mg

聚乙二醇400             150.0mg

乙酸                    适量添加至pH5.0

注射液用水              加至1.0ml

将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物。通过加 入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤 溶液，并且使用适宜过量装入小瓶中和灭菌。