消除MRI中的造影剂浓度依赖性

摘要

本发明涉及一种在向患者施予造影剂之后获得与局部物理化学参数有关的MRI成像的方法，该造影剂包括至少一个不会在人体内天然产生的非响应性对比增强实体以及至少一个附着于该非响应性对比增强实体或与其混合的响应性对比增强实体。利用这种非响应性对比增强实体，通过仅获取三个图像即可获得物理化学参数的值，因此，根据本发明的方法将更容易用于临床日常工作中，因为它将会更快且对运动或流动伪影不太敏感。

说明书

本发明涉及磁共振成像(MRI)。更具体而言，本发明涉及一种例如通 过利用对物理化学参数敏感的试剂进行成像，从而获得与个体的至少部分 身体中的物理化学参数有关的信息的方法，由此消除对造影剂浓度的依赖 性。

磁共振成像(MRI)是医学领域中使用的主要诊断成像技术之一。MRI 可以产生软组织的详细图像。在MRI中，使用在组织内部发现的各种配混 物的特定属性来产生图像，为此，最常用的是身体内的水。在受到强外部 磁场作用时，氢原子(质子)将与该外部场对齐，结果产生净磁矩。在受 到RF脉冲激励后，该磁化将产生可以检测出来的RF信号。该RF信号的 特点是与磁场强度相关的频率。因此，使用磁场梯度对空间信息编码，从 检测到的信号重建图像需要该空间信息。

水信号的弛豫时间在不同组织之间稍有不同。这些差异被用来产生图 像中的对比度。此外，可以利用造影剂来控制对比度。一些造影剂具有永 磁偶极子，这会影响到附近水质子的驰豫过程，从而导致图像对比度的局 部变化。其他试剂包含人体中不会天然产生的核素的原子核，例如氟。在 这种情况下，该信号将唯一地来源于所添加的试剂。

另一种增加图像临床信息的方法是通过改变对磁化实际有贡献的质子 数量来调制信号强度。实现这一目的的一种方法是利用如Balaban等人所述 的化学交换饱和转移(CEST)。利用CEST技术，通过改变水信号的强度而 不是弛豫时间T₁、T₂的差异获得了图像对比度的额外差异。利用RF脉冲 使CEST造影剂的可交换质子池的磁化选择性饱和，从而实现这一点。这 些质子随后通过与水质子交换而将饱和转移给附近的水，从而减小了水信 号。水信号减小的程度依赖于质子交换速率和可交换质子的浓度。由于质 子交换速率可能依赖于局部的物理化学参数，例如pH值，因此这种方法实 现了pH值的绘图。这可能产生重要的额外临床信息，例如检测到小的肿瘤。

利用MRI以及对要绘制的物理化学参数敏感的造影剂进行pH值绘图 的技术(例如CEST)的缺点在于，所获得的信号不仅依赖于诸如pH值的 物理化学参数而且依赖于造影剂浓度。因此，为了更准确地确定pH值，优 选知道CEST试剂最精确的局部浓度。

众所周知，在利用CEST技术进行pH绘图时，可以利用具有两个可交 换质子池，即池1和池2的单一CEST造影剂消除对造影剂浓度的依赖性。 这些质子池，即池1和池2具有可以独立使其饱和的不同的谐振频率以及 质子交换对pH值的不同依赖性。通过针对池1和池2两者在谐振频率和对 称失谐振频率处利用预饱和脉冲依次获取图像，可以消除对浓度的依赖性。

上述消除对CEST造影剂浓度依赖性的方法需要两种不同的可交换质 子池的事实，具有一些缺点。在实践中选择具有质子交换对pH值的依赖性 不同的两种适当可交换质子池的单一CEST试剂或者两种CEST试剂可能比 较困难，因为适于CEST的可交换实体的类型数量是有限的。用的最多的 可交换实体为酰胺质子(amide proton)和结合水。此外，pH值依赖性的差 异必需在对于期望应用而言与临床相关的范围中，优选在pH值6.5和pH 值7.5之间。

此外，对于两种独立CEST试剂而言，必需假设两种分子的生物分布 是相等的。最后，要具有两种不同的可交换质子池始终会导致次优的最大 CEST效应，因为可交换质子的浓度不是最大，这是由于必需要在两个池之 间划分可交换质子。

第二种消除对造影剂的浓度依赖性的方法是对一个可交换质子池使用 两种饱和频率，如申请号为PCT/IB2006/051237的未公开的共同待决国际申 请所述，在此通过引用将其全文并入。在这种方法中，使用了具有变化的 交换速率从而具有变化的pH值的可交换质子的谐振频率偏移。选择两个预 饱和频率，使得在这些频率处获得的CEST效应对pH值具有非常不同的依 赖性。通过在这两个谐振频率和对称的失谐频率处利用预饱和脉冲依次获 取图像，可以消除对浓度的依赖性。

第二种方法的缺点是，为了在两个不同饱和频率处获得充分不同的pH 值依赖性，必需要在饱和效率方面做出牺牲。如果使用了过高的饱和脉冲 功率，那么在一定范围的pH值上对这两个频率都可能发生强饱和。这意味 着饱和脉冲功率不能过高，否则，两个选定频率处的饱和效率将会几乎相 等且对pH值依赖性较小，从而无法区分。小于最大饱和效率的结果可以是 小于最大CEST效应，因此要能够检测到更高浓度的CEST造影剂。

上述两种方法的另一个缺点是必需要获取四个图像且需要大量的数据 处理。

另一个缺点是它们都仅适用于用CEST进行pH值绘图。

另一种用于消除要确定参数(将该参数用于利用具有依赖于pH值的弛 豫性的MRI造影剂进行pH值绘图)对浓度的依赖性的方法是连续注入另 一种具有依赖于pH值的弛豫性的造影剂。假设造影剂具有同样的药动学， 那么可以假设局部浓度以及浓度随时间的变化将是一样的。

该方法的一个缺点是需要两次注入。

另一个缺点是需要假设两种造影剂都具有同样的药动学，而因为造影 剂是不同的，这可能是不同的，而且由于组织的变化这可能会随着时间而 变化。

本发明的目的是提供一种备选且优选的改进方法，用于提供患者的至 少部分身体的MRI图像，由此降低或消除对造影剂浓度的依赖性。以上目 的是通过根据本发明的方法实现的。

在本发明的第一方面中，提供了一种在向患者施予造影剂之后通过 MRI成像获得与物理化学参数有关的信息的方法。根据本发明，该造影剂 包括至少一个给出第一信号的非响应性对比增强实体和至少一个给出第二 信号的响应性对比增强实体，该第一信号可以与该第二信号区分开。该方 法包括：

-获取包括所述至少一个响应性对比增强实体的患者的至少部分身体的 MR图像，

-通过记录来自所述非响应性对比增强实体的第一信号获取校准图像， 以及

-从所述MR图像和所述校准图像确定所述物理化学参数的值，由此使 用所述校准图像针对所述MR图像对所述造影剂浓度的依赖性补偿所述物 理化学参数的所述值。

利用非响应性对比增强来确定造影剂浓度具有若干优点。激发信号的 强度不依赖于环境特性或任何其他可以利用MRI确定的参数(例如pO₂)， 环境特性例如是pH值或其他物质或代谢物的存在。

此外，由于总的激发信号仅来源于非响应性对比增强实体，因此对激 发图像的解释是明确的。

根据本发明方法的主要优点在于，为了产生例如依赖于浓度的pH值图 只需组合较少的图像。结果，相对于现有技术的方法，由根据本发明的方 法确定的pH值图的信噪比(SNR)得到提高。

根据本发明的实施例，可以将一个响应性对比增强实体的MR成像与 包括放射性物质的非响应性对比增强实体的核辐射成像组合。根据本发明 的实施例，用于获取MR图像的装置可以使用预饱和脉冲。

根据优选实施例，可以将MR成像用于这两种实体。对响应性和非响 应性对比增强实体都使用MRI的优点是可以在同一仪器中同时完成。

根据本发明的实施例，该方法还可以包括获取非响应性对比增强实体 (例如¹⁹F配混物)的光谱。光谱数据获取可以比成像方法提供更高准确度 的浓度。

根据本发明的其他实施例，第一和第二信号可以具有强度，且该方法 还可以包括确定用于产生所述MR图像的第一信号的强度与用于产生所述 校准图像的所述第二信号的强度的比值，并从该比值导出所述物理化学参 数的值。

根据本发明的实施例，该造影剂可以包括双模或多模造影剂。该造影 剂可以包括带有至少一个响应性对比增强实体的非响应性对比增强实体。 所述造影剂可以包括其上附着有或连接有至少一个响应性对比增强实体的 非响应性对比增强实体。

根据一些实施例，该至少一个响应性对比增强实体可以通过共价键结 合到非响应性对比增强实体，由此形成一个分子。根据本发明的其他实施 例，该造影剂可以包括彼此不相附着的至少一个非响应性对比增强实体和 至少一个响应性对比增强实体的混合物。

根据本发明的实施例，该至少一个非响应性对比增强实体可以优选地 具有与水的质子谐振频率显著不同的MR谐振频率。该非响应性对比增强 实体可以包括谐振频率与水的谐振频率显著不同的质子核子。最优选地， 该至少一个非响应性对比增强实体不在人体内天然产生。

根据本发明的实施例，该非响应性对比增强实体可以包括非天然的 MRI活性核子，即，不会在人体内天然产生并适用于MRI的核子。

根据本发明的实施例，该非响应性对比增强实体可以具有与氢的旋磁 比接近的旋磁比。氢的旋磁比为42.6MHz/特斯拉。优选地，该非响应性对 比增强实体可以是含氟配混物(compound)，其具有40.08MHz/特斯拉的旋 磁比。该含氟配混物例如可以包括全氟化碳核和脂质壳，或可以包括填充 有全氟配混物的聚合物壳。根据本发明的实施例，所述非响应性对比增强 实体可以包括填充了质子谐振频率与水的谐振频率显著不同的配混物或配 混物的混合物的聚合物壳。

根据本发明的实施例，可以通过MRI或MRS获取校准图像。

根据本发明的优选实施例，该至少一个响应性对比增强实体可以是 CEST造影剂分子。在将CEST造影剂用作响应性对比增强实体的情况下， 获取MR图像的步骤可以包括：

-获取包括所述至少一个CEST造影剂分子的患者的至少部分身体的参 考MRI图像，

-获取包括所述至少一个CEST造影剂分子的患者的至少部分身体的对 比增强的MRI图像，以及

-通过比较所述对比增强的MRI图像和所述参考MRI图像确定所述部 分身体中的CEST效应。

可以通过以对称失谐频率辐照所述CEST造影剂分子来获取患者的至 少部分身体的参考MRI图像，且其中通过以所述CEST造影剂分子的可交 换质子频率辐照来获取所述患者的的至少部分身体的对比增强的MRI图 像。

根据本发明的实施例，该CEST造影剂分子可以包括至少一个CEST 活性顺磁性络合物，该至少一个CEST活性顺磁性络合物包括至少一个实 现CEST的可交换实体。该顺磁性络合物例如可以是Yb-DOTAM衍生物。

在响应性对比增强实体为CEST造影剂分子的特定范例中，可以通过 确定(M₀^*-M_s)/M_s和M_F(0)的比值并从该比值导出该物理化学参数来确 定该物理化学参数。

根据本发明的优选实施例，该物理化学参数可以是pH值。然而，也可 以利用根据本发明的方法确定其他物理化学参数，例如温度、pO₂或代谢物 浓度。

本发明还公开了一种计算机程序产品以及一种存储根据本发明的该计 算机程序产品的机器可读数据存储设备，当在处理设备上执行该计算机程 序产品时，执行或控制根据本发明的方法。

在本发明的第二方面中，提供了一种用于MR成像的系统。根据本发 明，该系统使用包括至少一个给出第一信号的非响应性对比增强实体和至 少一个给出第二信号的响应性对比增强实体的造影剂，该第一信号可以与 该第二信号区分开。该系统包括：

-用于获取包括所述至少一个响应性对比增强剂的患者的至少部分身体 的MR图像的装置，

-用于通过记录来自所述至少一个非响应性对比增强实体的所述第一信 号而获取患者的部分身体的校准图像的装置，以及

-用于通过利用所述校准图像减小或消除所述造影剂的浓度依赖性对物 理化学参数的效应而确定所述部分身体中的所述物理化学参数的值的装 置。

根据本发明的实施例，所述用于获取MR图像的装置可以使用预饱和 脉冲。

根据实施例，该系统可以包括适于激发响应性对比增强实体(例如 CEST造影剂)的第一线圈和适于激发非响应性对比增强实体(例如氟配混 物)的第二线圈。

在本发明的第三方面中，提供了一种造影剂。该造影剂可以包括双模 或多模造影剂。该造影剂包括至少一个非响应性对比增强实体和至少一个 响应性对比增强实体。该非响应性对比增强实体可以是在诊断成像方法中 使用的适当对比增强实体，该诊断成像方法例如是光学法，例如荧光成像 或近红外漫射光学断层成像(DOT)、X射线、PET、MRI、超声或CT扫 描或这些方法的修正或导出。响应性对比增强实体可以是在诊断方法中使 用的适当对比增强实体，在所述诊断方法中所实现的对比度依赖于造影剂 环境中的物理参数浓度或水平，该诊断方法例如是MRI，尤其是CEST MRI。

利用包括非响应性对比增强实体的造影剂来确定造影剂的浓度具有若 干优点。利用这种造影剂，激发信号的强度不依赖于环境特性或任何其他 可以利用MRI确定的参数(例如pO₂)，所述环境特性例如是pH值或其他 物质或代谢物的存在。

此外，由于总的激发信号仅来源于非响应性对比增强实体，因此对激 发图像的解释是明确的。

任选地，本申请主张造影剂的权利，这些造影剂不包括限于其上连接 有多个不同顺磁性CEST活性络合物的载体的那些造影剂，所述络合物例 如是两种不同的CEST活性络合物，且不包括没有任何其他类型的对比增 强剂或任一种造影剂都不是响应性的那些造影剂，或者不包括限于不同 CEST活性络合物(例如不同顺磁性CEST活性络合物)的混合物的那些造 影剂。任选地，本申请主张造影剂的权利，不包括那些包括任一种造影剂 都不是响应性的两种或多种对比增强剂的混合物的造影剂。任选地，本申 请主张造影剂的权利，不包括在PCT/IB2006/051237中公开的任何试剂。

根据本发明的造影剂主要优点在于，为了产生例如依赖于浓度的pH值 图，其允许使用较少的要组合图像。结果，相对于现有技术的方法，根据 本发明的方法确定的pH值图的信噪比(SNR)得到提高。

根据本发明的实施例，所述非响应性对比增强实体可以具有与水的质 子谐振频率显著不同的MR谐振频率。该非响应性对比增强实体可以包括 谐振频率与水的谐振频率显著不同的质子核子。优选地，该非响应性对比 增强实体不会在人体内天然产生。

根据本发明的实施例，所述非响应性对比增强实体可以具有与氢的旋 磁比接近的旋磁比。氢的旋磁比为42.6MHz/特斯拉。优选地，该非响应性 对比增强实体可以是含氟配混物，其具有40.08MHz/特斯拉的旋磁比。该含 氟配混物例如可以包括全氟化碳核和脂质壳，或可以包括填充有全氟配混 物的聚合物壳。根据本发明的实施例，所述非响应性对比增强实体可以包 括填充了质子谐振频率与水的谐振频率显著不同的配混物或配混物的混合 物的聚合物壳。

所述造影剂可以包括其上附着有所述至少一个响应性对比增强实体的 所述非响应性对比增强实体。根据本发明的实施例，所述至少一个响应性 对比增强实体可以以共价键结合到所述非响应性对比增强实体，由此形成 一个分子。根据本发明的其他实施例，该造影剂可以包括彼此不相附着的 至少一个非响应性对比增强实体和至少一个响应性对比增强实体的混合 物。

根据本发明的优选实施例，该响应性对比增强实体可以包括CEST造 影剂分子。所述CEST造影剂分子可以包括至少一个CEST活性顺磁性络合 物，所述至少一个CEST活性顺磁性络合物包括至少一个用于实现CEST 的可交换实体。该顺磁性络合物可以是Yb-DOTAM衍生物。

在本发明的另一方面中，提供了一种包括根据本发明的造影剂的IV制 剂，用于直接施予到患者静脉中。

在附带的独立和从属权利要求中给出了本发明的特定和优选方面。在 适当的情况下，从属权利要求的特征可以与独立权利要求的特征组合以及 与其他从属权利要求的特征组合，并非仅仅如权利要求中所明确给出的那 样。

结合附图，通过以下详细描述，本发明的以上和其他特点、特征和优 点将变得明了，附图以举例的方式例示了本发明的原理。仅出于举例的目 的给出该描述，并不限制发明范围。下文援引的参考图是指附图。

图1示出了根据本发明实施例的造影剂；

图2示出了可以根据本发明的实施例使用的响应性对比增强实体的范 例；

图3示出了根据本发明实施例的系统的示意图。

在不同的附图中，相同的附图标记表示相同或类似要素。

将针对特定实施例并参考特定附图描述本发明，但本发明不限于此， 而是仅受权利要求的限制。权利要求中的附图标记不应被示为对范围的限 制。描述的附图仅为示意性的，不是限制性的。在附图中，出于例示的目 的，可以放大一些元件的尺寸，并非按照比例绘制。在本说明书和权利要 求中使用“包括”一词的地方，不排除包括其他元件或步骤。在提及单数 名词而使用不定冠词或定冠词的地方，例如“一”、“该”，除非特定指出某 些别的东西，其包括多个该名词。

此外，说明书和权利要求中的术语第一、第二、第三等用于区分类似 元件，未必用于描述次序或时间顺序。要理解的是，在适当环境下这样使 用的术语是可以互换的，这里所述的本发明实施例可以按不同于本文所述 或所示的次序工作。

要注意的是，权利要求中所用的“包括”一词不应被理解为受限于其 后列出的装置；该词不排除其他元件或步骤。因此要将其理解为指出存在 所指的被述特征、整体、步骤或组件，但并不排除存在或增加一个或多个 其他特征、整体、步骤或组件或其群组。

提供以下术语专用于帮助理解本发明。这些定义不应被解释为范围小 于本领域普通技术人员所理解的范围。

造影剂(CA)：引入有机体以在成像时改变两种组织之间对比度的化 学物质。

造影剂单元：根据本发明的造影剂的特定范例，其中该造影剂包括至 少一种非响应性对比增强实体和附着于、关联有或混合有该非响应性对比 实体的至少一种响应性对比增强实体。

非响应性对比增强实体：具有响应或对比增强能力的分子或配混物， 该能力不依赖于要确定的物理化学参数。非响应性增强实体的响应依赖于 该实体的浓度。

响应性对比增强实体：具有响应或对比增强能力的分子或配混物，该 能力依赖于要确定的物理化学参数。对于这些实体而言，响应依赖于实体 浓度和外部触发两者，该外部触发例如是CEST情形下的RF辐照。

非天然信号：完全来源于一种实体的信号，根据本发明的一方面，例 如是完全来源于非响应性对比增强实体的信号。

化学交换饱和转移(CEST)：指依赖于两种表现出不同磁共振频率的 分子之间的化学交换的所有饱和转移过程。

CEST效应：由于CEST导致的用于生成MR图像的信号的减小程度， 例如，对于质子成像来说为水质子信号的减小。可以将CEST效应写为 1-M_s/M_o^*，其中M_s为可交换实体(例如可交换质子)饱和前的信号强度， M_o^*为以失谐频率，优选在相对于该信号的频谱相对侧(对称失谐)辐照时 的该信号强度。

CEST造影剂(CA)：具有至少一个可交换实体且可用于进行CEST成 像的材料，该实体例如为质子，其能够与另一种材料的可交换实体，例如 质子发生化学交换。该可交换实体(例如质子)可以并入或不并入可交换 分子或原子团(例如水分子)中。

水质子信号：由自由水的质子谐振导致的质子NMR谱中的信号，该信 号具有频率和强度。

磁共振成像(MRI)：使用核磁共振构建对象图像以获得医学信息的成 像技术。

谐振频率：分子或原子的成分发生谐振，例如核自旋发生谐振的频率。

本发明涉及用于获得与人或动物患者有关的信息的方法和系统，尤其 涉及基于磁共振成像(MRI)的诊断方法。为了介绍本发明，当目的是测量 物理化学参数时，MRI测量结果，即MRI信号通常依赖于要测量的参数以 及用于获得MRI信号的造影剂浓度。例如，在pH值绘图中，MRI信号依 赖于pH值，但也依赖于为了获得MRI信号而使用的造影剂浓度。

本发明提供了一种用于在磁共振成像(MRI)中减小或消除对造影剂浓 度的依赖性的方法。在本发明的优选方面中，减小或消除造影剂浓度依赖 性是“智能成像”或“用响应性实体成像”(参考下文)的一部分，即，用 于确定对造影剂局部的物理化学参数值。

根据本发明的该方法利用了一种造影剂单元，该造影剂单元包括至少 一个第一对比增强实体和附着于、或关联有或混合有第一对比增强实体的 至少一个第二对比增强实体。根据本发明，至少一个第一对比增强实体为 非响应性实体，即，在受到辐照时或作为其自身的性质而具有响应或对比 增强能力的实体，该能力不依赖于要确定的物理化学参数。非响应性对比 增强实体例如可以是含氟配混物。该非响应性对比增强实体可以是适用于 诊断成像方法的一种实体，该诊断成像方法例如是光学法，例如荧光成像 或近红外漫射光学断层成像(DOT)、X射线、PET、MRI、超声或CT扫 描或这些方法的修正或导出。用于DOT的对比增强剂的范例为吲哚氰绿 (ICG)。用于PET的对比增强剂的范例为放射性核素。

第二对比增强实体为响应性实体，即，例如在辐照时具有依赖于要确 定的物理化学参数的响应或对比增强能力的实体。第二对比增强实体例如 可以是CEST活性分子。

本发明适用于确定pH值之外的其他或更多物理化学参数，例如还可用 于确定温度、代谢物浓度，以及除CEST之外的其他方法，例如依赖于pH 值的弛豫性。

根据本发明，至少一个第一非响应性对比增强实体是不会在人体或动 物体内天然产生的(即，对于人体或动物体而言不是天然的)且优选具有 显著不同于水的质子谐振频率的MR谐振频率的实体。根据本发明的实施 例，该非响应性对比增强实体可以包括谐振频率显著不同于水的谐振频率 的质子核子。

根据本发明的特定实施例，提供了一种造影剂单元，该造影剂单元包 括具有其上附着有、或与其关联有或混合有至少一个第二响应性对比增强 实体的第一非响应性对比增强实体，该响应性对比增强实体适用于MRI。 根据优选实施例，造影剂可以包括超过一个附着于第一非响应性对比增强 实体的第二响应性对比增强实体。然而在其他实施例中，造影剂可以仅包 括一个第二响应性对比增强实体。优选地，应当确保感兴趣区域存在充足 的造影剂，以便使该方法可靠，即以便获得可靠的信号。

在至少一个第二响应性对比增强实体附着于第一非响应性对比增强实 体或与其相关联或与其混合的情况下，可以用于根据本发明的第一非响应 性对比增强实体的配混物包括具有适当旋磁比且如上所述不会在人体内天 然产生并具有与水的质子谐振频率显著不同的MR谐振频率的配混物。原 子核的旋磁比在MRI中居于核心地位。该比值对于每种核子而言都不相同， 其表示核子会围绕外加磁场进动的频率。适用于本发明的非响应性对比增 强实体配混物优选地可以具有与氢旋磁比接近的旋磁比，氢的旋磁比为 42.6MHz/特斯拉。原子核的旋磁比越高，利用适于激发原子核的频率辐照 原子核时的效应越大，从而越利于用于根据本发明的实施例的方法。众所 周知，在所有MR可检测的核子中氢具有最高的旋磁比，而氟具有第二高 的旋磁比，其值为40.08MHz/特斯拉。因此，因为氟不会在人体内天然产生， 含氟配混物是用于根据本发明的方法的实施例的良好候选者。因此，将利 用含氟配混物进一步讨论根据本发明的方法。然而，必需要认识到，这并 非以任何方式来限制本发明，也可以将具有上述性质(例如具有适当的旋 磁比且不会在人体中天然产生)的其他适当的非响应性对比增强实体用于 根据本发明的方法。

在上述实施例的特定范例中，至少一个第二响应性对比增强实体可以 共价地结合到第一非响应性对比实体，由此形成一个分子。

根据本发明的其他实施例，该造影剂可以包括并不彼此附着的第一非 响应性对比增强实体和第二响应性对比增强实体的混合物。

在根据本发明的实施例中，可以将MR成像与其他成像技术组合，其 他成像技术例如是PET、核成像、例如为近红外漫射光学断层成像(DOT) 的光学成像、X射线、超声或CT扫描或这些技术的修正或导出。在这些情 况中的至少一些中，可以用与辐照第二响应性对比增强实体相同或不同的 另一种技术来辐照第一非响应性对比增强实体。该辐照例如可以是超声辐 照，且第一对比增强实体可以是超声造影剂。或者，第一非响应性对比增 强实体可以提供自身固有的信号，该信号可用于成像。这种对比实体的范 例为包括放射性物质的实体。该放射性物质可以提供如下信号，该信号可 以提供对于人体的本底放射性具有良好对比度的图像。在Biomedical Imaging and Intervention Journal，2006；2(2)；e8，Hengerer和Grimm的 文章“Molecular magnetic resonance imaging”中描述了组合的PET和MRI 仪器的范例。

因此，一个可能的实施例是将一个响应性对比增强实体的MR成像与 包括放射性物质的非响应性对比增强实体的放射性核辐射成像进行组合。 例如，可以用于这些目的的造影剂范例可以包括代表响应性对比增强实体 的CEST金属络合物，其与少量类似的放射性金属络合物混合或附着于少 量类似的放射性金属络合物上，该放射性金属络合物将形成非响应性对比 增强实体。例如，对于MR成像与核成像的组合而言，可以将Yb-DOTAM 衍生物用于第二响应性对比增强实体，加上少量(例如1/1000)用于第一 非响应性对比增强实体的与放射性金属络合物络合的DOTAM。这样的优点 是可以使用小颗粒，这对于智能成像而言是很重要的。

然而，另一种可能是使用大颗粒，大颗粒并入了明确量的响应性对比 增强实体和核成像实体，即非响应性对比增强实体。这样的优点是更好界 定非响应性和响应性对比增强实体之间的比值。例如，可以将具有 Yb-DOTAM脂质和⁹⁹Tc-DOTA(M)脂质的脂质体或乳胶粒用于该目的。

在下文中，将针对作为本发明的范例的两种实体主要参照MR成像来 描述本发明。为响应性和非响应性对比增强实体都使用MRI的优点是可以 在同一仪器中同时完成。同样，还将利用包括其上附着有至少一个第二响 应性对比增强实体的第一非响应性对比增强实体的造影剂来描述本发明。 必需要理解的是，这并非以任何方式限制本发明，根据本发明也可以使用 包括其他适当的第一非响应性和第二响应性对比增强实体的其他造影剂或 包括第一非响应性和第二响应性对比增强实体的混合物的造影剂。此外， 将利用pH值绘图为例描述本发明，即，物理化学参数为pH值。必需要认 识到，本发明还可以用于其他物理化学参数，例如温度、代谢物浓度、其 他物质或代谢物的存在、或可以利用MRI确定的其他任何参数，例如pO₂。

根据本发明的方法包括：在第一步骤中，向患者人体施予包括至少一 个第一非响应性对比增强实体和至少一个第二对比增强实体的造影剂。在 给出的范例中，该造影剂包括适于MRI的其上附着有至少一个响应性对比 增强实体的一个非响应性对比增强实体。如上所述，第一非响应性对比增 强实体优选可以为含氟配混物，其上以适当方式附着有至少一个响应性对 比增强实体，该响应性对比增强实体适用于MRI。

通过以适当频率(即，适于激发非响应性对比增强实体的频率)永电 磁辐射辐照非响应性对比增强实体，例如含氟配混物，非响应性对比增强 实体(例如含氟配混物)会产生激发信号，对于氟配混物而言，为氟或¹⁹F 信号。

因为非响应性对比增强实体(例如含氟配混物)不会在人体内天然产 生，因此可以有把握地假定激发信号(例如氟或¹⁹F信号)将唯一地来源于 非响应性对比增强实体(例如含氟配混物)，因此将是非响应性对比增强实 体(例如含氟配混物)浓度的直接度量。由于知道有多少响应性对比增强 实体附着于非响应性对比增强实体(例如含氟配混物)，因此激发信号(例 如氟或¹⁹F信号)还将是响应性对比增强实体浓度的直接度量。

利用如上所述的非响应性对比增强实体(例如含氟配混物)来确定造 影剂浓度具有若干优点。激发信号(例如氟或¹⁹F信号)的强度不依赖于环 境特性或任何可以利用MRI确定的参数(例如pO₂)，环境特性例如是pH 值或其他物质或代谢物的存在。通过获得非响应性对比增强实体密度图， 例如氟密度图，可以消除常规MRI中公知的信号强度中的T1和T2(弛豫 时间)效应，所述非响应性对比增强实体密度图类似于常规MRI中公知的 质子密度图。此外，由于总的激发信号(例如氟或¹⁹F信号)仅来源于非响 应性对比增强实体(例如含氟配混物)，因此对激发图像(例如氟或¹⁹F图 像)的解释是明确的。在进一步的描述中，将会把激发图像称为校准图像， 这是因为该图像被用于确定造影剂的浓度，然后用于消除要测量的参数对 造影剂浓度的依赖性。此外还可以获得¹⁹F配混物的光谱。光谱数据获取可 以比成像方法提供具有更高准确度的浓度。还可以利用光谱信息增强成像 数据以便更准确地识别¹⁹F配混物。

根据本发明的优选实施例，该响应性对比增强实体可以是化学交换饱 和转移或CEST造影剂。在下文中，将针对响应性对比增强实体为CEST 造影剂分子的情形进一步详细描述根据本发明的方法。然而必需要认识到， 这并非以任何方式限制本发明，还可以利用除CEST造影剂分子之外的响 应性对比增强实体使用该方法。除CEST之外，可以根据本发明使用的MRI 方法范例例如可以是依赖于pH值的弛豫性。根据该优选实施例，可以将 CEST用于例如pH值绘图。利用根据本发明的方法，利用来自上述非响应 性对比增强实体(例如含氟配混物)的信号可以减小或消除pH值绘图期间 CEST造影剂分子的浓度依赖性。在下文中，将利用含氟配混物，更具体而 言利用¹⁹F含氟配混物来描述根据本发明的方法。必需要再次认识到，这不 以任何方式限制本发明，根据本发明的实施例可以使用其他非响应性对比 增强实体。

根据本发明优选实施例的方法通常依赖于一种特定的构造，其中，响 应性对比增强实体(例如CEST造影剂分子)附着于非响应性对比增强实 体(例如含氟配混物)。可以用若干种方式实现这点。例如，响应性对比增 强实体(例如CEST造影剂分子)可以通过共价键结合到非响应性对比增 强实体(例如含氟配混物)，由此将非响应性对比增强实体(例如氟)和 MRI所需的质子结合到一个分子中。根据其他实施例，造影剂可以包括非 响应性对比增强实体和响应性对比增强实体的混合物。

因此，根据本发明的该优选实施例，至少一个CEST造影剂分子可以 附着到非响应性对比增强实体(例如含氟配混物)。例如，可以通过以共价 键方式将非响应性对比增强实体(例如氟)和CEST所需的可交换质子结 合在一个分子中来实现这一点。然而，在含氟配混物的特定范例中，为了 获得足够大的激发信号，例如氟或¹⁹F信号，图1所示的构造更为切实可行， 其中有若干个氟原子。在该结构中，响应性对比增强实体1，即给出的范例 中的CEST造影剂分子附着于非响应性对比增强实体2(例如含氟配混物)。 在给出的范例中，含氟配混物可以包括含氟的核3和壳4，该壳可以是脂质 壳，例如磷酸脂壳。任选地，脂质壳可以具有目标结合部位5。结合部位5 的范例为抗体。

根据本发明的实施例，含氟核3例如可以是由例如全氟溴辛烷(PFOB)、 全氟冠醚(perfluoro crown ether)(PFCE)或其他适当的全氟配混物制成的 全氟化碳核。含氟配混物2可以是含氟颗粒。在进一步的描述中，将把含 氟配混物2称为含氟颗粒2。这些含氟颗粒2的尺寸一般可以在纳米范围内， 优选地可以在50和500nm之间。同样必需要认识到，这仅仅是一种举例， 对于其他对比实体这同样适用。

根据本发明的其他实施例，含氟颗粒2可以包括由聚合物而非磷酸脂 制成的壳4，且然后可以用例如全氟配混物填充该聚合物壳4。根据本发明 的其他实施例，可以用质子谐振频率与水的谐振频率显著不同的配混物或 配混物的混合物来填充聚合物壳4。

为了能用作CEST造影剂，聚合物壳4应包括可交换实体，例如可交 换质子，或者应当将CEST活性分子附着到聚合物壳4。因此，根据本发明 的这些实施例，非响应性对比实体2是由全氟配混物形成的，且响应性对 比增强实体1，在给出的范例中为CEST造影剂分子包括在聚合物壳之内或 附着于聚合物壳。聚合物壳可以是生物可降解的聚合物壳，例如，由聚(乳 酸)、聚(乙醇酸)、聚己内酯、聚(烃基氰基丙烯酸酯)和聚(氨基酸) 以及其共聚物制成。

在给出的范例中，然后可以将大约10000个响应性对比增强实体1(例 如CEST造影剂分子)附着到这些含氟颗粒2的任一个的壳4上，以便获 得足够大的信号，如上所述，含氟颗粒的尺寸在50和500nm之间。对于包 括脂质壳的含氟颗粒2而言，可以通过向将形成壳4的脂质混合物增加例 如图2所示的响应性对比增强实体1(例如CEST造影剂分子)来实现这一 点。脂质将通过围绕疏水性全氟乳滴形成单层而在水中使它们稳定，疏水 性脂酰链指向全氟化碳核3，极性头部基团指向外部的水相。适于根据本发 明使用的脂质混合物范例例如可以是60％的卵磷脂、20％的胆固醇和20％ 的亲脂性CEST造影剂分子的混合物。必需要认识到，这仅是一个范例， 也可以使用具有其他成分和/或其他浓度的混合物。

根据本发明的优选实施例，由于CEST活性部分是以共价键方式结合 到磷酸脂的极性头部基团的，因此它将会从壳4突出到水相之中，从而能 够与水进行最优的质子交换，这是执行CEST测量所必需的。

图2示出了可以用于根据本发明的方法的CEST造影剂分子1的范例。 必需要认识到，也可以使用其他公知的CEST造影剂分子。

根据本发明，可以使用任何适当的CEST造影剂分子。例如，可以使 用CEST活性顺磁性络合物，其可以包括附着于螯合配位体的顺磁性离子。 顺磁性离子例如可以是镧系元素离子或任何其他顺磁性离子，例如过渡金 属离子。螯合配位体可以是DOTAM或DOTAM衍生物(例如，在每个酰 胺基团处都有一个酰胺质子被例如COO^-、COOEt、PO₃^2-等取代的 DOTAM)。那么，顺磁性络合物例如可以是Yb-DOTAM络合物。图2中的 R基团例如可以是C、(CH₂)_nCONHCH₂CH₂、CH₂(OCH₂CH₂)_n或 CH₂(OCH₂CH₂)_nCONHCH₂CH₂。

在例如使用具有pH值依赖性的弛豫性的响应性对比增强实体而不是 使用CEST来确定pH值的情况下，也可以使用氟，以及其他适当的非响应 性对比增强实体来消除由响应性造影剂造成的浓度依赖性。该构造可以与 上述构造非常类似，只是在这种情况下响应性对比增强实体是可以附着到 磷酸脂的具有依赖于pH值的弛豫性的顺磁性络合物。该顺磁性离子例如可 以是Gd，该螯合配位体例如可以是DOTA4Amp或其衍生物。

该非响应性对比增强实体颗粒，例如图1所示的含氟颗粒2可以以明 确的尺寸为特征，因此，还以如下方面为特征：明确量的非响应性对比增 强实体，例如氟或¹⁹F，以及附着于非响应性对比增强实体颗粒(例如含氟 颗粒2)的明确数量的响应性对比增强实体，在给出的范例中为CEST造影 剂分子1。可以例如以乳化液的形式向人体提供非响应性对比增强实体颗粒 (例如含氟颗粒2)以及附着于其上的响应性对比增强实体(在给出的范例 中为CEST造影剂分子1)。为了获得明确界定尺寸的非响应性对比增强实 体颗粒(例如含氟颗粒2)，通常可以在乳化器中处理乳化液，即，使乳化 液流在超高压下相碰撞，由此改变乳滴的尺寸。优选地，非响应性对比增 强实体颗粒(例如含氟颗粒2)以非常低的浓度，即纳摩尔(10^-9M)范围 甚至皮摩尔(10^-12M)范围的浓度存在于乳化液中。根据非响应性对比增强 实体颗粒2的尺寸，施予乳化液之后患者体内特定感兴趣位置处的氟配混 物的局部浓度仍然可以在毫摩尔(10^-3M)范围内。将乳化液施予体内之后 患者体内存在这么高含量的非响应性对比实体2(例如氟)容许进行快速数 据获取。必需指出，因为全氟化碳配混物不溶于水，所以乳化液非常稳定。

可以用要施予患者身体的静脉注射(IV)成分的形式提供完整的造影 剂，以将其直接施予到患者的静脉内。

在给出的范例中，可以通过MR成像或源于非响应性对比增强实体颗 粒(例如含氟颗粒2)的核3的激发信号(例如氟或¹⁹F信号)的MR光谱 法来执行非响应性对比增强实体2(例如含氟配混物)浓度的量化。根据本 发明，由于非响应性对比增强实体2(例如含氟配混物)不会在人体中天然 产生，因此源于非响应性对比增强实体2的激发信号(对于含氟配混物而 言为氟或¹⁹F信号)不会在人体内天然发生。因此，激发信号(例如氟或¹⁹F 信号)是非响应性对比增强实体颗粒(例如含氟颗粒2)的量的唯一标记。 从激发信号(例如氟或¹⁹F信号)可以确定非响应性对比增强实体2(例如 含氟配混物，在图1的特定情况下为全氟配混物)的浓度。在进行试验或 测量之前明确界定非响应性对比增强实体颗粒(例如含氟颗粒2)的大小以 及每个颗粒2上的响应性对比增强实体1(例如CEST造影剂分子)的数量， 从而能够确定响应性对比增强实体1(例如CEST造影剂分子)的浓度。如 果该浓度是已知的，那么就可以从例如依赖于pH值的CEST效应来导出实 际的pH值。

在响应性对比增强实体或造影剂分子1为CEST造影剂分子的特定情 况下，测量本身包括在向患者提供乳化液之后的第一步骤，即确定由于存 在CEST造影剂分子而导致的水质子信号强度变化，所述乳化液包括造影 剂，即包括其上附着有CEST造影剂分子1的非响应性对比增强实体颗粒 (例如含氟颗粒2)。这可以通过获取两个不同图像来实现，所述图像即第 一所谓的¹H图像和第二所谓的对照或参考¹H图像，可以通过以对应于可 交换酰胺质子频率的频率辐照附着有响应性对比增强实体(在给出的范例 中为CEST造影剂分子1)的非响应性对比增强实体2获取第一图像，可以 通过以在MRI中公知的对称失谐频率辐照附着有响应性对比增强实体(在 给出的范例中为CEST造影剂分子1)的非响应性对比增强实体2获取第二 图像。“对称”一词在这种情况下表示相对于重力水质子信号是对称的。将 图像称为¹H图像是因为被测量的信号来自质子。在给出的范例中，第一¹H 图像和第二对照或参考¹H图像之间的信号强度差异是因为CEST效应。

该差异的幅度依赖于造影剂分子1的浓度(在给出的范例中为CEST 造影剂分子的浓度)和被测参数(在本发明的优选实施例中为pH值)二者。 在给出的范例中，为了获得正确的pH值图，必需要知道CEST造影剂的浓 度。为此目的，可以通过以适当频率的辐射辐照附着有响应性对比增强实 体(例如CEST造影剂分子1)的非响应性对比增强实体(例如含氟配混物) 来获取第三激发信号图像(例如氟或¹⁹F图像(M_F))，所述适当频率依赖 于所用的非响应性对比增强实体2。例如，在场强为3T时，根据本发明的 实施例，辐照含氟配混物的适当频率可以是122MHz。

如上所述，在根据本发明的其他实施例中，可以使用其他技术从非响 应性对比增强实体获得信号。例如，可以利用超声辐照非响应性对比增强 实体或者可以辐照其自身，例如其提供核辐射(放射性)信号。

在CEST造影剂分子1为响应性对比增强实体的特定情况下，可以将 CEST造成的水信号降低描述为：

$\frac{M_s}{M_0^{*}}=\frac{1}{1+k_{\mathrm{CA}}\left[\mathrm{CA}\right]n_{\mathrm{ex}}{T}_{1W}}---\left(1\right)$

其中M_s和M₀^*分别为谐振和对称失谐辐照的水信号强度，k_cA为单个交 换部位速率常数，[CA]为造影剂浓度，n_ex为每个造影剂单元的化学交换部 位(通常为可交换质子)的总数，T_1W为水质子的纵向弛豫时间常数。根据 本发明的该范例，由附着有至少一个响应性对比增强实体(在特定范例中 为CEST造影剂分子1)的非响应性对比增强实体颗粒(例如含氟颗粒2， 例如含一个或多个氟原子)来形成造影剂。这一关系遵循修正的布洛赫方 程，在必需要由RF脉冲使CEST造影剂分子1的可交换质子饱和的条件下 有效：

$\left(\frac{M_0^{*}-M_s}{M_s}\right)=k_{\mathrm{CA}}\left[\mathrm{CA}\right]n_{\mathrm{ex}}{T}_{1W}---\left(2\right)$

对于含氟配混物这一特定情况，以下关系适用于氟或¹⁹F信号：

M_F(t)＝e^-t/T2M_F(0)＝e^-t/T2k_cal[F]                (3)

其中k_cal是将测量的信号强度M_F(O)与氟原子[F]浓度关联的校准因子。该 校准因子依赖于成像或光谱扫描方法并可以被准确地校准。此外，k_cal是T₁(自旋-晶格驰豫时间)、T₂(横向平面中的弛豫时间)、TR(RF脉冲的重 复时间)、TE(回波时间)的函数。

由于对于给定造影剂而言，颗粒尺寸(在给出的范例中为一个颗粒2 中的氟原子数量)是已知的，因此可以将方程写为：

M_F(t)＝e^-t/T2k_caln_F[CA]           (4)

其中n_F为每单位造影剂(纳米颗粒)中氟原子的数量。一般以最短可能的 TE记录¹⁹F图像或光谱以便使信号损耗最小。在这种情况下，可以在第一 级近似上将方程写为：

M_F(0)＝k_caln_F[CA]             (5)

与方程(2)组合变为：

$\frac{\left(\frac{M_0^{*}-M_s}{M_s}\right)}{M_F\left(0\right)}=\frac{k_{\mathrm{CA}}{n}_{\mathrm{ex}}{T}_{1W}}{k_{\mathrm{cal}}{n}_F}---\left(6\right)$

其中已经消除了造影剂的浓度。为了获得正确的pH图，可以从其他数据获 得T_1W，或者如果氢图像为所谓的质子密度图，可以忽略该参数，因为在质 子密度成像中，对比度仅依赖于氢分子的数量而不依赖于T₁或T₂。

与现有的方法相比，根据本发明的方法的主要优点在于，为了产生例 如依赖于浓度的pH值图只需组合较少的图像。结果，相对于现有技术的方 法，根据本发明的方法确定的pH值图的信噪比(SNR)得到提高。在根据 本发明的方法中，仅需要(M₊₂₀₀₀-M_-2000)以及对来自非响应性对比实体的 信号图像(例如氟或19F图像)的校正，即仅需要三个图像，而不是如现 有技术方法中需要四个图像。因此，根据本发明的方法将更容易在临床日 常工作中应用，因为它会更快且对运动或流动伪影不太敏感。

例如，在申请号为PCT/IB2006/051237的国际申请中描述的方法根据以 下公式消除了浓度：

$\frac{{[(M_0^{*}-M_s)/M_s]}^{\mathrm{freq}2}}{{[(M_0^{*}-M_s)/M_s]}^{\mathrm{freq}1}}=\frac{X^{\mathrm{freq}2}}{X^{\mathrm{freq}1}}---\left(7\right)$

利用这种方法，必需要使用五个连续的算术步骤，即减法、除法、减 法、除法和再次除法(参见方程(7))。每个步骤将会使噪声增大2的平方 根倍。在根据本发明的方法中，仅需要三个连续的算术步骤，即减法、除 法和再次除法(参见方程(6))。

最后，非响应性对比增强实体(例如¹⁹F)是非活性的或外源标记的事 实，给该方法带来高度的特异性。这消除了将运动或流动导致的图像伪影 误认为CEST效应的风险。

图3示意性地示出了根据本发明实施例的设备的截面。在该图的中部， 用根据本发明的造影剂所处的特定位置12代表人体11。在该图的底部和顶 部，示出了四个不同元件的截面。在该图的最底部和最上部示出的元件13 为典型MRI系统的磁体。与磁体13相邻的第二元件14是典型MRI系统的 梯度线圈。与梯度线圈14相邻的第三元件15是典型MRI系统的射频线圈。 该射频线圈15适于发射和接收诸如16和17的射频波，射频波16和17适 于激发响应性对比增强实体，因此对于CEST造影剂而言，适于在¹H频率 工作。在此被示为最靠近身体11的第四元件18适于发射和接收诸如19、 20和21的射频波，射频波19、20和21适于激发非响应性对比增强实体， 因此在非响应性造影剂包括含氟配混物的情况下，适于工作在¹⁹F的频率。 在该图的右侧，控制器22被图示为连接到梯度线圈14、射频线圈15和多 通道射频线圈18。箭头16表示从射频线圈15发射到特定位置12的射频波， 箭头17表示从特定位置12返回的修正信号。一旦该信号17被射频线圈15 接收到，就将其发送到控制器22，在控制器22处将根据上述本发明的方法 分析该信号。可以将控制器22构造为计算装置，例如包括一个或多个工作 站或个人计算机或可以是专用处理引擎。

此外，本发明包括当在计算设备上执行时提供根据本发明的任一方法 的功能的计算机程序产品。此外，本发明包括诸如CD-ROM或盘片的数据 载体，其存储机器可读形式的计算机产品并且当在计算设备上执行时其执 行至少一种本发明的方法。目前，常常在因特网或公司内联网上提供这种 软件以供下载，因此本发明包括通过局域网或广域网发送根据本发明的计 算机产品。该计算设备可以包括微处理器和FPGA之一。

要理解的是，尽管在此针对根据本发明的装置和方法讨论了优选实施 例、特定构造和配置以及材料，但在不脱离本发明范围和精神的情况下可 以做出各种形式和细节上的改变和修正。

例如，还可以利用弛豫性依赖于pH值的造影剂而非CEST造影剂来完 成pH值绘图。同样在这种情况下，信号依赖于pH值，也依赖于造影剂的 浓度，造影剂的浓度可能难以消除。

另一方面，还可以使用CEST来对除pH值之外的其他参数绘图，这些 参数例如是温度、pO₂或代谢物浓度。