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法律状态信息
法律状态
2015-03-11
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D209/86 授权公告日:20110511 终止日期:20140106 申请日:20090106
专利权的终止
2011-05-11
授权
授权
2009-08-12
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-06-17
公开
公开
技术领域
本发明涉及各种具有光学活性的四氢咔唑衍生物的合成方法以及它作为杀菌剂的生物活性。
背景技术
有机催化的串联反应因为其自身的高效、操作简单及高原子经济性的优势成为有机化学新兴研究领域,被广泛应用于构建复杂分子及天然产物的合成中。四氢咔唑衍生物广泛存在于天然产物中并具有广泛的生物活性,因此备受关注。例如生物碱Uleine(1)和(-)-Gilbertine(2),SSRI/5-HT1A抗体(3,WAY-253752),因此合成光学活性四氢咔唑衍生物具有重要的意义。目前报道的合成四氢咔唑的方法主要通过Fisher吲哚合成法及金属催化的烯基取代吲哚的分子内氢芳香化反应,而关于光学活性四氢咔唑衍生物合成的报道则很少。2-乙烯基吲哚作为二烯体被广泛应用于Diels-Alder反应中,但到目前为止还未见有关于2-乙烯基吲哚参与的有机催化的串联反应的研究。因此研究通过2-乙烯基吲哚参与的有机催化的串联反应合成光学活性四氢咔唑衍生物具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于探索有机小分子催化的2-乙烯基吲哚与α,β-不饱和醛的串联反应,提供一种直接合成具有光学活性的四氢咔唑衍生物的方法。
本发明提出的一类具有光学活性的取代四氢咔唑衍生物,,具有通式I所表示的结构式,
式I中R1为H、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、7-甲基、5,7-二甲基、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基;R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、三甲基硅基或者芳基;PG为甲基、苄基、3,4-二甲氧基苄基或者4-溴苄基。
以通式I所表示的具有光学活性的取代四氢咔唑衍生物的制备方法,是使通式II所表示的化合物在二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚和高氯酸的共同作用下与α,β-不饱和醛发生串联反应,高选择性的得到目标产物,
式II中R1,R2,PG定义与1通式I中的定义相同。
其反应式为:
式中R1,R2,PG定义与1通式I中的定义相同;catalyst表示催化剂;yield表示分离产率。
上述反应中,二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚先与质量浓度70%的高氯酸溶液在乙腈中搅拌30分钟,两者的摩尔用量相对于化合物II为20%,然后将α,β-不饱和醛加入到反应瓶中再搅拌15分钟,最后将通式II所表示的化合物2-乙烯基吲哚加入到反应体系中搅拌6-128小时,以石油醚/乙酸乙酯柱层析直接得到目标产物I,产物I的非对映选择性dr值和对映选择性ee值用手性高效液相色谱HPLC仪通过与消旋体对照而测定。HPLC分析用手性OD-H,AS-H,OJ-H或者AD-H柱。消旋体是以消旋的催化剂催化相应的底物获得。
本申请人试验表明具有上述通式I的结构特点的化合物具有良好的杀菌活性,对棉花枯萎菌、水稻纹枯菌、黄瓜灰霉菌、小麦赤霉菌、苹果轮纹菌、棉花炭疽菌有具有显著的抑制作用,可用作杀菌剂的有效成分。
具体实施方式
下面通过实例来具体地说明本发明的I式中化合物的制备方法。这些实施例仅对本发明进行说明,而不是对本发明进行限制。
实施例1
的制备
在室温下称取0.0598克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-15℃,加入0.0101克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1051克(1.5mmol)巴豆醛加入该溶液中,在-15℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基吲哚0.1167克(0.5mmol)加到反应体系中,该反应体系在-15℃搅拌10小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.1335克白色泡沫状产物,产率88%。
元素分析:实测值 C% 83.09 H% 6.84 N% 4.66
计算值 C% 83.13 H% 6.98 N% 4.62;
1HNMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.62(3H,d,J=6.6Hz),2.23-2.28(2H,m),2.56(1H,s)2.69-2.83(3H,m),3.74(1H,s),5.28(2H,s),7.06(2H,d,J=6.6Hz),7.25-7.37(6H,m),7.77(1H,s),9.80(1H,s);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)204.44,137,66,136.84,134.37,128.59,127.12,126.48,125.88,120.98,118.95,118.32,112.41,109.15,53.15,53.10,27.18,21.06,20.98,19.61,19.46,17.21;
MS(m/z)303;
[α]14D=+15.21(C=1.06,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量94%,非对映选择性76:24,手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为5:95,v:v),1毫升/分钟;25℃保留时间为t1=19.98分钟,t2=22.99分钟,t3=27.57分钟,t4=32.79分钟。
实施例2
的制备
在室温下称取0.0478克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-10℃,加入0.0080克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯醛加入该溶液中,在-10℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基吲哚0.0933克(0.4mmol)加到反应体系中,该反应体系在-10℃搅拌60小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.1036克无色油状产物,产率82%。
元素分析:实测值 C% 83.19 H% 7.44 N% 4.29
计算值 C% 83.24 H% 7.30 N% 4.41;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.08(3H,t,J=7.5Hz),1.67-1.75(1H,m),2.02-2.05(2H,m)2.30-2.33(1H,m),2.29-2.69(3H,m),3.44-3.48(1H,m),5.20(2H,s),6.92(2H,d,J=7.8Hz),7.09-7.27(6H,m),7.59-7.60(1H,m),9.63(1H,s);
13C NMR(CDCl3,75MHz):(δ,ppm)204.93,137.65,136.75,134.83,128.63,127.15,126.79,125.87,120.99,118.95,118.21,111.56,109.14,48.57,46.06,33.96,27.96,18.87,18.59,12.37;
MS(m/z)317;
[α]33D=+51.25(C=1.04,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量87%,非对映选择性99:1,手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为7:93,v:v),1毫升/分钟;20℃保留时间为t1=13.22分钟,t2=15.33分钟。
实施例3
的制备
在室温下称取0.0598克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-5℃,加入0.0101克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1472克(1.5mmol)反式-2-己烯醛加入该溶液中,在-5℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基吲哚0.1167克(0.5mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌36小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.1228克浅黄色油状产物,产率74%。
元素分析:实测值 C% 83.41 H% 7.78 N% 4.09
计算值 C% 83.34 H% 7.60 N% 4.23;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.00(3H,t,J=7.5Hz),1.51-1.66(3H,m),1.92-2.06(2H,m),2.29-2.31(1H,m),2.58-2.66(3H,m),3.53(1H,s),5.16(2H,s),6.90(2H,d,J=7.2),7.08-7.22(6H,m),7.58-7.60(1H,m),9.60(1H,s);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)204.84,137.70,136.83,134.75,128.66,127.18,126.81,125.92,121.04,118.98,118.16,111.84,109.17,49.14,46.14,37.76,32.14,21.07,18.85,14.29;
MS(m/z)331;
[α]32D=+41.61(C=1.13,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量93%,非对映选择性99:1,手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为8:92,v:v),1毫升/分钟;25℃保留时间为t1=12.73分钟,t2=19.61分钟。
实施例4
的制备
在室温下称取0.0359克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-5℃,加入0.0060克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.0883克(0.9mmol)反式-2-己烯醛加入该溶液中,在-5℃搅拌15分钟,然后将1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-乙烯基吲哚0.0880克(0.3mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌45小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(10:1)柱层析提纯,得到0.1103克无色油状产物,产率94%。
元素分析:实测值 C% 76.10 H% 7.72 N% 3.45
计算值 C% 76.70 H% 7.47 N% 3.58;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.071(3H,t,J=7.2Hz),1.57-1.76(3H,m),1.97-2.00(1H,m),2.13-2.17(1H,m),2.37-2.40(1H,m),2.65-2.80(3H,m),3.60-3.61(1H,m),3.79(3H,s),3.86(3H,s),5.18(2H,d,J=3.6Hz),6.48-6.51(2H,m),6.78(1H,d,J=8.4Hz),7.16-7.27(3H,m),7.65-7.67(1H,m),9.68(1H,s);
13C NMR(CDCl3,75MHz):(δ,ppm)204.50,149.10,148.04,136.77,134.65,130.20,126.77,120.94,118.88,118.07,117.98,111.77,111.19,109.10,109.06,55.70,55.60,49.11,45.76,37.70,31.99,20.97,18.83,18.43,14.18;
MS(m/z)391;
[α]32D=+45.67(C=1.27,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量96%,非对映选择性94:6,手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90,v:v),1毫升/分钟;20℃保留时间为t1=28.52分钟,t2=32.03分钟,t3=36.05分钟,t4=40.34分钟。
实施例5
的制备
在室温下称取0.0478克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-10℃,加入0.0080克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1346克(1.2mmol)反式-2-庚烯醛加入该溶液中,在-10℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基吲哚0.0933克(0.3mmol)加到反应体系中,该反应体系在-10℃搅拌26小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.1161克无色油状产物,产率84%。
元素分析:实测值 C% 83.15 H% 7.30 N% 3.99
计算值 C% 83.44 H% 7.88 N% 4.05;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.61(5H,m),1.88-1.98(2H,m),2.23-2.24(1H,m),2.48-2.63(3H,m),3.42-3.44(1H,m),5.10(2H,s),6.83(2H,7.2Hz),7.01-7.16(5H,m),7.52-7.50(1H,m),9.53(1H,s);
13C NMR(CDCl3,75MHz):(δ,ppm)204.90,137.72,136.88,134.77,128.69,127.21,126.81,125.95,121.06,119.02,118.17,111.93,109.19,49.08,16.18,35.09,32.39,30.09,22.87,18.89,18.59,14.08;
MS(m/z)345;
[α]20D=+45.67(C=0.91,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量83%,非对映选择性99:1,手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为7:93,v:v),1毫升/分钟;20℃保留时间为t1=13.51分钟,t2=15.56分钟。
实施例6
的制备
在室温下称取0.0359克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-5℃,加入0.0060克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1009克(0.9mmol)反式-2-庚烯醛加入该溶液中,在-5℃搅拌15分钟,然后将1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-乙烯基吲哚0.0880克(0.3mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌36小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(10:1)柱层析提纯,得到0.1140克目标产物,产率94%。
元素分析:实测值 C% 77.12 H% 7.62 N% 3.31
计算值 C% 77.01 H% 7.71 N% 3.45;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.00(3H,t,J=7.2Hz),1.47-1.55(4H,m),1.74-1.75(1H,m),2.01-2.14(1H,m),2.67-2.75(3H,m),3.58-3.59(1H,m),3.78(3H,s),3.85(3H,s),5.17(2H,d,J=3.6Hz),6.48-6.51(2H,m),6.75(1H,d,J=7.8Hz),7.15-7.26(3H,m),7.65(1H,d,J=6.6Hz),9.87(1H,s);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)204.59,149.05,147.98,136.74,134.63,130.17,126.71,120.93,118.88,117.95,111.78,111.11,109.10,108.98,55.68,55.58,48.98,45.74,35.00,32.20,29.97,22.77,18.81,18.40,13.97;
MS(m/z)405;
[α]32D=+50.06(C=1.11,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量91%,非对映选择性95:5,手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为7:93,v:v),1毫升/分钟,25℃;保留时间为t1=39.72分钟,t2=41.14分钟,t3=51.11分钟,t4=58.45分钟。
实施例7
的制备
在室温下称取0.0478克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-15℃,加入0.0080克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.0841克(1.2mmol)巴豆醛加入该溶液中,在-15℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基-5-甲基吲哚0.0989克(0.4mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌16小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0939克无色油状产物,产率74%。
元素分析:实测值 C% 83.28 H% 7.19 N% 4.47
计算值 C% 83.24 H% 7.30 N% 4.41;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.48-1.50(1H,m),1.99-2.22(2H,m),2.59(3H,s),2.77-2.81(3H,m),3.74-3.77(1H,m),5.22(2H,d,J=6Hz),6.92-6.96(3H,m),7.09-7.36(6H,m),9.92(1H,s);
13C NMR(CDCl3,75MHz):(δ,ppm)204.66,137.81,125.18,134.46,128.61,128.14,127.09,126.66,125.85,122.43,118.16,53.06,46.07,27.20,21.45,21.09,19.51,19.41毫升/分钟;
MS(m/z)317;
[α]15D=+12.66(C=0.82,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量94%,非对映选择性80:20,手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为2:98,v:v),0.7毫升/分钟,20℃;保留时间为t1=63.27分钟,t2=67.47分钟,t3=74.06分钟,t4=90.68分钟。
实施例8
的制备
在室温下称取0.0478克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-5℃,加入0.0080克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯醛加入该溶液中,在-5℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基-5-甲基吲哚0.0989克(0.4mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌41小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0976克无色油状产物,产率74%。
元素分析:实测值 C% 83.44 H% 7.57 N% 4.89
计算值 C% 83.34 H% 7.60 N% 4.83;
1H NMR(CDCl3,400MHz):(δ,ppm)1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.80-1.88(1H,m),2.14-2.20(2H,m),2.42-2.45(1H,m),2.60(3H,s),2.72-2.83(3H,m),3.55-3.57(1H,m),5.30(2H,s),7.04-7.22(4H,m),7.33-7.53(4H,m),9.76(1H,s);
13C NMR(CDCl3,75MHz):(δ,ppm)204.92,137.78,135.11,134.85,128.58,127.05,126.95,125.80,122.40,117.99,111.05,108.82,48.42,46.02,33.97,27.86,21.44,18.82,18.52,12.37;
MS(m/z)331;
[α]16D=+59.93(C=1.07,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量95%,非对映选择性99:1,手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为3:97,v:v),1毫升/分钟,20℃;保留时间为t1=23.94分钟,t2=25.69分钟。
实施例9
的制备
在室温下称取0.0478克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-5℃,加入0.0080克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1178克(1.2mmol)反式-2-己烯醛加入该溶液中,在-5℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基-5-甲基吲哚0.0989克(0.4mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌12小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0880克无色油状产物,产率70%。
元素分析:实测值 C% 83.42 H% 7.91 N% 4.10
计算值 C% 83.44 H% 7.88 N% 4.05;
1H NMR(CDCl3,400MHz):(δ,ppm)1.03(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.69(3H,m),1.88-2.11(2H,m),2.30-2.33(1H,m),2.43(3H,s),2.46-2.71(3H,m),3.50(1H,s),5.17(2H,s),6.90-6.97(3H,m),7.07(1H,d,J=8Hz),7.18-7.26(3H,m),7.37(1H,s),9.61(1H,s);
13C NMR(CDCl3,75MHz):(δ,ppm)204.98,137.79,135.11,134.78,128.61,128.14,127.08,126.92,125.84,122.44,117.91,111.31,108.85,48.92,46.07,37.68,32.13,21.49,21.10,18.75,18.39,14.31;
MS(m/z)345;
[α]16D=+44.37(C=1.07,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量91%,非对映选择性94:6,手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为7:93,v:v),1毫升/分钟,20℃;保留时间为t1=20.60分钟,t2=22.28分钟,t1=23.95分钟,t2=28.67分钟。
实施例10
的制备
在室温下称取0.0478克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-5℃,加入0.0080克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1246克(1.2mmol)反式-2-庚烯醛加入该溶液中,在-5℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基-5-甲基吲哚0.0989克(0.4mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌12小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.1021克无色油状产物,产率88%。
元素分析:实测值 C% 83.49 H% 8.15 N% 3.93
计算值 C% 83.52 H% 8.13 N% 3.90;
1H NMR(CDCl3,400MHz):(δ,ppm)0.950(3H,t,6.8Hz),1.30-1.51(5H,m),1.96-2.07(2H,m),2.30-2.33(1H,m),2.46(3H,s),2.46-2.69(3H,m),3.48(1H,s),5.17(2H,s),6.89-6.97(3H,m),7.07(1H,d,8Hz),7.20-7.37(4H,m),9.61(1H,s);
13C NMR(CDCl3,75MHz):(δ,ppm)205.05,137.82,135.14,134.80,128.64,128.18,127.10,126.91,125.86,122.46,118.38,117.92,111.37,108.87,48.83,46.11,35.02,32.35,30.11,22.87,21.49,18.78,18.41,14.10;
MS(m/z)359;
[α]14D=+35.18(C=1.04,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量89%,非对映选择性99:1,手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为7:93,v:v),1毫升/分钟,20℃;保留时间为t1=7.74分钟,t2=10.20分钟。
实施例11
的制备
在室温下称取0.0478克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-5℃,加入0.0080克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯醛加入该溶液中,在-5℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基-5-甲氧基-吲哚0.1053克(0.4mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌24小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.1389克浅无色油状产物,产率97%。
元素分析:实测值 C% 79.52 H% 7.30 N% 4.19;
计算值 C% 79.51 H% 7.25 N% 4.03;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.09(3H,t,J=7.5Hz),1.69-1.72(1H,m),2.00-2.02(2H,m),2.29-2.33(1H,m),2.57-2.70(3H,m),3.40-3.42(1H,m),3.87(3H,s),5.16(2H,s),6.75-6.77(1H,m),6.90-7.07(3H,m),7.24-7.26(4H,m),9.64(1H,s);
13C NMR(CDCl3,75MHz):(δ,ppm)204.86,153.61,137.74,135.50,131.96,128.59,127.09,125.79,111.13,110.16,109.73,100.87,55.79,48.52,46.10,33.89,27.76,18.91,18.50,12.35;
MS(m/z)347;
[α]32D=+56.60(C=1.01,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量92%,非对映选择性99:1,手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为90:10,v:v),1毫升/分钟,20℃;保留时间为t1=13.90分钟,t2=26.61分钟。
实施例12
的制备
在室温下称取0.0598克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-10℃,加入0.0101克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1472克(1.5mmol)反式-2-己烯醛加入该溶液中,在-10℃搅拌15分钟,然后将1-甲基-2-乙烯基-5氟-吲哚0.0876克(0.5mmol)加到反应体系中,该反应体系在-10℃搅拌26小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.1056克浅黄色油状产物,产率77%。
元素分析:实测值 C% 74.54 H% 7.45 N% 5.22;
计算值 C% 74.70 H% 7.37 N% 5.12;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.47-1.62(3H,m),1.80-1.84(1H,m),2.08-2.09(1H,m),2.36-2.38(1H,m),2.66-2.74(3H,m),3.42(1H,s),3.53(3H,s),6.96-6.89(1H,m),7.10-7.18(2H,m),9.59(1H,s);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)204.71,158.26,156.71,136.59,133.58,126.74,126.68,111.22,111.19,109.08,109.02,108.73,108.55,103.25,103.10,49.16,37.77,32.01,29.10,21.10,18.97,18.33,14.24;
MS(m/z)273;
[α]31D=+54.08(C=1.03,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量89%,非对映选择性99:1,手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为8:92,v:v),1毫升/分钟,25℃;保留时间为t1=9.10分钟,t2=11.24分钟。
实施例13
的制备
在室温下称取0.0478克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-10℃,加入0.0080克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯醛加入该溶液中,在-10℃搅拌15分钟,然后将1-甲基-2-乙烯基-5-氯-吲哚0.0876克(0.4mmol)加到反应体系中,该反应体系在-10℃搅拌110小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0874克白色固体产物,产率79%。
元素分析:实测值 C% 69.57 H% 6.59 N% 5.01;
计算值 C% 69.68 H% 6.58 N% 5.08;
1H NMR(CDCl3,400MHz):(δ,ppm)1.07(3H,t,J=7.2Hz),1.64-1.67(1H,m),1.92-2.09(2H,m),2.36-2.40(1H,m),2.67-2.76(3H,m),3.34-3.36(1H,m),3.55(3H,s),7.09-7.16(2H,m),7.50(1H,d,J=2.4Hz),9.61(1H,s);
13C NMR(CDCl3,75MHz):(δ,ppm)204.78,136.37,135.34,127.50,124.36,120.76,117.55,110.71,109.56,48.46,33.77,29.07,28.02,18.92,18.29,12.43;
MS(m/z)274;
[α]31D=+63.51(C=1.07,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量92%,非对映选择性99:1,手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为5:95,v:v),1毫升/分钟,20℃;保留时间为t1=16.96分钟,t2=21.65分钟。
实施例14
的制备
在室温下称取0.0359克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-10℃,加入0.0060克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.0757克(0.9mmol)反式-2-戊烯醛加入该溶液中,在-10℃搅拌15分钟,然后将1-甲基-2-乙烯基-5-溴-吲哚0.0708克(0.4mmol)加到反应体系中,该反应体系在-10℃搅拌98小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0636克白色固体产物,产率75%。
元素分析:实测值 C% 60.07 H% 5.80 N% 4.30;
计算值 C% 60.01 H% 5.67 N%4.37;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.71-1.76(1H,m),2.00-2.16(2H,m),2.43-2.45(1H,m),2.77-2.83(3H,m),3.41-3.43(1H,m),3.60(3H,s),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.28-7.30(1H,m),7.74(1H,d,J=1.8),9.68(1H,s);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)204.59,136.25,135.70,128.26,123.38,120.63,11.04,110.71,110.04,48.54,33.81,29.05,28.03,18.95,18.40,12.37;
MS(m/z)320;
[α]32D=+68.14(C=0.69,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量94%,非对映选择性99:1,手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为5:95,v:v),1毫升/分钟,20℃;保留时间为t1=13.22分钟,t2=16.01分钟。
实施例15
的制备
在室温下称取0.0418克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至-5℃,加入0.0070克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1031克(1.05mmol)反式-2-己烯醛加入该溶液中,在-5℃搅拌15分钟,然后将1-甲基-2-乙烯基-6-氯-7-甲基-吲哚0.0720克(0.35mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌93小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0574克白色固体产物,产率54%。
元素分析:实测值 C% 71.29 H% 7.23 N% 4.50;
计算值 C% 71.16 H% 7.30 N% 4.61;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)0.98(3H,t,J=7.5Hz),1.58-1.60(3H,m),1.80-1.83(1H,m),2.06-2.08(1H,m),2.39-2.41(1H,m),2.63-2.78(3H,m),3.42(1H,s),3.80(3H,s),7.07(1H,d,J=7.8Hz),7.26(1H,d,J=7.2Hz),9.58(1H,s);
13CNMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)204.71,136.46,136.00,128.03,126.07,120.45,118.60,116.20,111.48,48.80,37.67,32.55,31.72,21.14,19.24,18.30,15.55,14.25;
MS(m/z)303;
[α]32D=+23.50(C=1.14,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量94%,非对映选择性99:1,手性OJ-H柱(异丙醇:正己烷为6:94,v:v),0.7毫升/分钟,20℃;保留时间为t1=18.05分钟,t2=28.45分钟。
实施例16
的制备
在室温下称取0.0359克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水二氯甲烷中,降温至-5℃,加入0.0060克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1855克(0.9mmol)反式-2,4-二氯-肉桂醛加入该溶液中,在-5℃搅拌15分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基-5-甲基-吲哚0.0742克(0.3mmol)加到反应体系中,该反应体系在-5℃搅拌11小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0962克白色泡沫状固体产物,产率70%。
元素分析:实测值 C% 72.09 H% 5.06 N% 3.16;
计算值 C% 72.32 H% 5.17 N% 3.12;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.89(1H,d,J=3.6Hz),2.32-2.36(1H,m),2.38(3H,s),2.72-2.82(2H,m),2.91(1H,s),5.23(1H,s),5.30(2H,d,J=4.8),6.89-7.18(7H,m),7.29-7.34(3H,m),7.54(1H,s),9.84(1H,s);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)202.65,139.41,137.61,136.94,135.58,133.80,132.85,131.18,129.36,128.77,127.32,127.06,126.41,125.89,123.14,118.00,108.96,107.27,51.24,46.36,34.82,21.27,18.84,18.34;
MS(m/z)448;
[α]32D=+61.84(C=1.22,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量92%,非对映选择性99:1,手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为7:93,v:v),1毫升/分钟,25℃;保留时间为t1=17.82分钟,t2=19.99分钟。
实施例17
的制备
在室温下称取0.0299克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至0℃将0.0962克(0.75mmol)反式-3-三甲基硅基丙烯醛加入该溶液中,在0℃搅拌30分钟,然后将1-苄基-2-乙烯基-5-甲基-吲哚0.0618克(0.25mmol)加到反应体系中,该反应体系在0℃搅拌72小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0737克白色固体产物,产率79%。
元素分析:实测值 C% 76.80 H% 7.93 N% 3.07;
计算值 C% 76.75 H% 7.78 N% 3.73;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)-0.18(9H,s),1.29(1H,s),1.58-1.62(1H,m),1.92-1.95(1H,m),2.25(3H,s),2.42(1H,s),3.54(1H,s),5.04(2H,dd,J1=12.9Hz,J2=8.4Hz),6.78(3H,d,J=6.6Hz),6.93(1H,d,J=8.4Hz,7.02-7.07(3H,m),7.15(1H,s),9.30(1H,d,J=3.6Hz);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)200.90,137.91,137.69,135.11,128.88,128.65,127.24,126.96,126.01,122.85,117.91,108.91,102.73,47.25,46.22,22.01,21.93,21.10,20.96,-2.21,-2.28;
MS(m/z)375;
[α]22D=+16.49(C=1.09,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量99%,非对映选择性>99:1,手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为7:93,v:v),1毫升/分钟,20℃;保留时间为分钟,t1=8.84分钟,t2=10.31分钟。
实施例18
的制备
在室温下称取0.0359克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-二甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中,降温至0℃将0.1154克(0.9mmol)反式-3-三甲基硅基丙烯醛加入该溶液中,在0℃搅拌30分钟,然后将1-甲基-2-乙烯基-6-氯-7-甲基-吲哚0.0617克(0.3mmol)加到反应体系中,该反应体系在0℃搅拌14小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0704克白色固体产物,产率70%。
元素分析:实测值 C% 64.77 H% 7.22 N% 4.32;
计算值 C% 64.74 H% 7.24 N% 4.19;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)-0.14(9H,s),1.28(1H,s),1.64-1.69(1H,m),1.98-2.01(1H,m),2.46-2.53(2H,m),2.59(3H,s),3.48(1H,s),3.68(3H,s),6.90(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,d,J=8.4Hz),9.22(1H,d,J=3.6Hz);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)200.79,139.25,136.37,128.30,126.13,121.03,118.65,116.21,102.96,47.04,32.67,22.31,22.03,20.84,15.54,-2.24,-2.33;
MS(m/z)333;
[α]22D=+22.02(C=1.02,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量>99%,非对映选择性>99:1,手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为5:95,v:v),1毫升/分钟,25℃;保留时间为分钟,t=11.75分钟。
实施例19
的制备
在室温下称取0.0598克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶丁新蒸的无水二氯甲烷中,降温至-10℃,加入0.0101克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1472克(1.5mmol)反式-4-甲基-2-戊烯醛加入该溶液中,在-10℃搅拌15分钟,然后将1-甲基-2-乙烯基-5-溴-吲哚0.1181克(0.5mmol)加到反应体系中,该反应体系在-10℃搅拌108小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯,得到0.0522克白色固体产物,产率31%。
元素分析:实测值 C% 61.21 H% 6.00 N% 4.23;
计算值 C% 61.09 H% 6.03 N% 4.19;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)0.99(3H,d,J=6.6Hz),1.09(3H,d,J=6.6Hz),2.05-2.10(2H,m),2.41-2.43(1H,m),2.66-2.81(3H,m),3.17(1H,d,J=7.2Hz),3.55(3H,s),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,d,J=9.0Hz),7.65(1H,s),9.49(1H,s);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)204.51,136.93,135.66,129.11,123.23,121.32,111.99,110.03,109.92,47.09,38.88,32.98,29.07,22.30,20.41,20.38,18.68,18.57;
MS(m/z)334;
[α]31D=+10.26(C=0.2,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量98%,非对映选择性99:1,手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为7:93,v:v),1毫升/分钟,20℃;保留时间为t1=13.13分钟,t2=17.68分钟。
实施例20
的制备
在室温下称取0.0598克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水二氯甲烷中,降温至-10℃,加入0.0101克HClO4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1472克(1.5mmol)反式-4-甲基-2-戊烯醛加入该溶液中,在-10℃搅拌15分钟,然后将1-甲基-2-乙烯基-5-溴-吲哚0.1181克(0.5mmol)加到反应体系中,该反应体系在-10℃搅拌108小时,直接以石油醚/乙酸乙酯(5:1)柱层析提纯,得到0.1093克白色固体产物,产率51%。
元素分析:实测值 C% 63.68 H% 6.92 N% 3.82;
计算值 C% 63.89 H% 6.99 N% 3.24;
1H NMR(CDCl3,600MHz):(δ,ppm)1.10(3H,d,J=6.6Hz),1.33(3H,d,J=6.6Hz),1.35(3H,d,J=6.0Hz),1.39(3H,d,J=6.0Hz),1.85-2.10(3H,m),2.3-2.63(3H,m),2.81-3.20(3H,m),3.69-3.72(1H,m),3.84(3H,s),7.27(1H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,d,J=8.4Hz),9.45(1H,s),9.65(1H,s);
13C NMR(CDCl3,150MHz):(δ,ppm)203.94,200.77,138.83,136.52,129.29,123.96,121.32,113.05,112.45,110.32,48.55,43.70,41.36,40.31,32.85,31.58,31.07,30.39,22.59,21.95,21.48,21.04,19.39;
MS(m/z)432;
[α]31D=+67.02(C=0.56,CH2Cl2);
光学纯度分析:产物的对映选择性过量>99%,非对映选择性>99:1,手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80,v:v),1毫升/分钟,25℃;保留时间为t=8.80分钟。
采用上述类似方法同样可以制备其它化合物。表1中所列的为本发明合成的通式(I)的部分化合物。
表中省略符号的含义:Me-甲基,MeO-甲基,Et-乙基,Pr-丙基,i-Pr-异丙基,Bu-正丁基,Allyl-烯丙基,Bn-苄基,Ph-苯基,TMS-三甲基硅基.
表1
No.PG R1 R2 Yield(%)状态 ee(%)dr
1 Bn H Me 88 白色泡沫状 94 76:24
2 Bn H Et 74 无色油状 87 99:1
3 Bn H Pr 74 浅黄色油状 93 99:1
4 Bn H Bu 84 无色油状 83 99:1
5 3,4-(MeO)2Bn H Pr 94 无色油状 96 94:6
6 3,4-(MeO)2Bn H Bu 94 无色油状 91 95:5
7 Bn 5-Me Me 74 无色油状 94 80:20
8 Bn 5-Me Et 74 无色油状 95 99:1
9 Bn 5-Me Pr 70 无色油状 91 94:6
10 Bn 5-Me Bu 88 无色油状 91 99:1
11 Bn 5-Me i-Pr 27 无色油状 91 99:1
12 Bn 5-MeO Me 75 无色油状 92 75:25
13 Bn 5-MeO Et 97 无色油状 92 99:1
14 Bn 5-MeO Pr 73 无色油状 91 99:1
15 Bn 5-MeO Bu 76 无色油状 90 99:1
16 Bn 5-MeO i-Pr 43 无色油状 86 99:1
17 Bn 7-Me Et 74 无色油状 90 99:1
18 Me 5-F Me 90 白色固体 90 71:29
19 Me 5-F Et 76 白色固体 86 99:1
20 Me 5-F Pr 77 浅黄色油状 89 99:1
21 Me 5-CI Me 78 白色固体 90 74:26
22 Me 5-CI Et 79 白色固体 92 99:1
23 Me 5-CI Pr 67 白色固体 86 99:1
24 Me 5-Br Me 82 白色固体 95 72:28
25 Me 5-Br Et 75 白色固体 94 99:1
26 Me 5-Br Pr 60 黄色油状 90 99:1
27 Me 5-Br i-Pr 31 白色固体 98 99:1
28 Me 4-CI,7-Me Et 44 白色固体 89 99:1
29 Me 6-CI,7-Me Me 70 白色固体 90 80:20
30 Me 6-CI,7-Me Et 80 白色固体 91 99:1
31 Me 6-CI,7-Me Pr 54 白色固体 94 99:1
32 Bn 5,7-(Me)2 2,4-CIPh 69 白色固体 89 93:7
33 Bn 5-Me 2,4-CIPh 70 白色泡沫固体 92 99:1
34 Bn 5-MeO 2,4-CIPh 79 白色泡沫固体 90 99:1
35 4-BrBn 5-MeO 2,4-CIPh 78 白色泡沫固体 93 99:1
36 Bn H 2,4-CIPh 72 色泡沫固体 90 99:1
37 Bn H Ph 51 白色泡沫固体 65 99:1
38 Bn 5-Me TMS 79 白色固体 99 99:1
39 Bn 5-MeO TMS 60 浅黄色油状 97 99:1
40 Me 5-F TMS 81 白色固体 98 99:1
41 Me 6-CI,7-Me TMS 70 白色固体 >99 99:1
42 3,4-(MeO)2Bn H TMS 89 白色泡沫固体 >99 99:1
43 Bn H H 60 白色固体 72 ----
44 Bn 5-Me H 95 白色固体 66 ----
45 Bn 5-MeO H 80 白色固体 61 ----
46 Me F H 95 白色固体 56 ----
47 Me CI H 80 白色固体 62 ----
48 Bn CI H 81 白色固体 64 ----
实施例21 部分化合物的杀菌活性生测结果(50ppm)
药液浓度50ppm,用5mm打空器取所制的琼脂片,分挑入各培养皿,设空白对照,将其在恒温培养箱27℃培养48-72小时,检查菌斑直径,抑制率=(对照菌斑直径-样品菌斑直径)/对照菌斑直径×100%,同时做一重复。表中数据是部分化合物的测定结果。
助溶剂:DMF(二甲基甲酰胺);乳化剂:吐温-80;配制溶液:无菌水。其中,DMF/H2O=1/1000;乳化剂/H2O=5/1000(重量百分比)。
本发明的其它含该结构单元的化合物具有类似杀菌剂活性。
本发明的化合物作为杀菌剂使用时,可将本发明的化合物与其它植保上允许的载体或稀释剂混合,借此将其调制成通常使用的各种剂型,如混剂、颗粒剂、水乳剂等来使用,也可以与其它农药如杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等混合使用或同时并用。
机译: 四氢咔唑衍生物,生产方法四氢咔唑(变体)及其应用(变体)和药物组合物具有拮抗活性,促性腺激素释放激素(变体)
机译: 光学活性取代的四氢呋喃衍生物的合成方法
机译: 7-取代的氟-2-乙酰基-2-a,4-a,5、12-四氧-1,2,3,4-四氢-6,11-萘二酮为中间体,用于制备具有抗肿瘤和抗病毒活性的蒽环衍生物蒽环衍生物或药学上可接受的盐,萘二酮类中间体,用于制备7-取代的FLUORO-2-b-ACETYL-2-a,4-a,5、12-四羟基-1、2、3、4-四羟基-6, 11-萘甲二酮衍生物