一种合成5－溴－3－仲丁基－6－甲基脲嘧啶的方法

摘要

一种合成5－溴－3－仲丁基－6－甲基脲嘧啶的方法，属于化学技术领域。本发明的方法是通过研究相转移催化剂(PTC)对反应的影响，筛选相转移催化剂，使合成路线中反应方式由原来的非均相反应通过相转移改变为均相反应。本发明在根据产品的结构的基础上，选择用对环境友好的无水乙醇和四溴环酮复合作为络合试剂，然后在反应中用对甲苯磺酸作为催化剂，可使产品的收率及反应条件有明显的改善，并通过优化工艺得到反应的最佳反应条件。

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶的方法，属于化学技术领域。

背景技术

5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶，商品名除草定(Bromacil)，主要被根吸收，内导，也有接触茎叶杀草作用，对禾本科和阔叶杂草以及深根茎杂草都有效。除草定作为含氮杂环化合物的脲嘧啶类除草剂，其活性在于其5位的的氢原子被溴取代，因此它具有高活性、低毒性的特点。传统的合成工艺，主要是采用杜邦公司(US3352862)所报道的方法，此工艺存在以下三个问题：(1)所用的原料仲丁胺、固体光气都属于刺激性较强的物质，环保问题突出，尤其固体光气极易潮解，且在反应中容易残留，导致副反应的发生，使产品的纯度降低；(2)环化反应中，所选用的醇钠环化催化剂，难以排除四元环的竞争反应，影响产品的纯度和产率；(3)溴代反应中，采用的是在极性溶剂中滴加溴素，反应的选择性差，导致产生二溴代的副产物，因此需要用柱色谱分离，致使产品的收率较低，仅为35％.为优化此产品的合成工艺，有许多文献报道提出了新的合成路线和方法，如范晓泉等在《精细化工与专用化学品》2007，(15)1介绍的改进方案，以及以本发明人为第一作者，曾介绍过其反应的新路线和途径(《山东大学学报》2007，7)。

本发明人的原有工艺是：以2-溴丁烷为原料，先和尿素反应，得到仲丁基脲，然后仲丁基脲再和乙酰乙酸乙酯反应得到中间体(II)，在新型环化催化剂氢化钠的催化下，直接环化得到脲嘧啶，最后在乙酸和三氯甲烷作混合溶剂的条件下，用络合的溴选择性取代试剂Pyr-HBr-Br₂取代得到产品-除草定。具体合成路线见式1：

上述工艺路线的优点是原料易得，且相较于传统工艺较环保。但产物I及产物II都是采用的传统的有机溶剂溶解法，通过将原料2-溴丁烷和尿素按一定的比例混合于有机溶剂中，然后在酸性催化剂的作用下，加热反应10小时，通过HBr的气体的不断释放，反应向正方向进行，然后蒸出溶剂，得到产物I，再以产物I为原料与乙酰乙酸乙酯反应，通过环化反应得到中间体III。这种合成方法存在尿素和产物II都既不溶于有机溶剂也不溶于乙酰乙酸乙酯的弊端，故这两步反应均为固-液非均相反应，是整个反应的控制步骤，直接影响反应的收率及反应时间。在由产物III通过溴的取代反应，得到最终产品5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶时，本发明人的溴代反应虽然采用络合溴参与反应，但采用的吡啶氢溴酸盐过溴化物络合试剂，因吡啶及氢溴酸都是具有挥发性的有机化合物，对环境的副影响较大。

为进一步的优化和改进其合成方法，本发明人不断对该化合物的合成路线的合成工艺进行进一步的改进，提高了其产品的收率，并使该工艺更环保，更具竞争力。

发明内容

本发明的目的在于解决现有合成5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶的方法的不足，通过改进反应方法，提高反应的收率和产品的质量。

本发明的技术方案如下：

通过研究相转移催化剂(PTC)对反应的影响，筛选相转移催化剂，使上述合成路线式1中反应步骤(1)和(2)的反应方式由原来的非均相反应通过相转移改变为均相反应。

具体合成路线见式2：

在由产物III通过溴的取代反应，得到最终产品5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶时，本发明在根据产品的结构的基础上，选择用对环境友好的无水乙醇和四溴环酮复合作为络合试剂，然后在反应中用对甲苯磺酸作为催化剂，可使产品的收率及反应条件有明显的改善，并通过优化工艺得到反应的最佳反应条件。

具体合成路线见式3：

本发明合成5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶的方法包括如下步骤：

1、仲丁基脲(I)的合成方法

将0.1-0.3mol 2-溴丁烷、80-150ml的聚乙二醇-400(PTC)，0.1-0.4mol的尿素加入装有温度计、回流冷凝管、电动搅拌的250ml三口反应瓶中，在搅拌下，回流反应6-7h，TLC薄层色谱检测其反应完成；冷却至室温，抽滤，将液体用饱和食盐水洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥1-1.5h，抽滤得到的滤液，用旋转蒸发仪减压蒸馏得到固体，用乙醇重结晶得到白色产品-仲丁基脲，收率大于94％。

2、3-仲丁基-6-甲基-脲嘧啶(III)的合成方法

将0.1-0.3mol的仲丁基脲(I)，聚乙二醇-400(PTC)80-150ml加入装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、电动搅拌的250ml四口反应瓶中，加热使其回流，然后在搅拌下，缓缓向反应瓶中滴入0.1-0.3mol的乙酰乙酸乙酯，在20-40分钟内滴完；然后再回流反应2-4h，TLC薄层色谱检测其反应完成；产物不进行分离，直接在反应液中加入0.1-0.3mol的氢化钠，边搅拌边回流反应4-6h，TLC薄层色谱检测反应完成，用20％的盐酸调节反应液的pH＝3-4，冷却后，将得到的固体用乙酸乙酯-丙酮(v∶v＝3∶1)重结晶，得到白色固体，为3-仲丁基-6-甲基-脲嘧啶，产率大于89.1％。

3、5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶(IV)的合成方法

将3-仲丁基-6-甲基-脲嘧啶(III)0.1-0.3mol，三氯甲烷100-200ml和冰乙酸30-80ml，加入装有温度计、回流冷凝管、电动搅拌的三口反应瓶中，室温下搅拌20-40分钟，然后在冰水浴中降温至0℃，将溴代试剂四溴环酮(TBCO)30-80ml和溶剂30-80ml无水乙醇，在0℃下用滴液漏斗缓缓加入反应瓶中，然后在室温下反应8-10h，TLC薄层色谱检测反应完成；将反应物在旋转蒸发仪中减压蒸馏，得到的固体用丙酮-乙酸乙酯(v∶v＝2∶3)的混合溶剂进行重结晶，得到白色产品，产率大于81％。

与现有技术相比，本发明合成方法减少了反应时间，提高了其产品的收率和产品的质量，且工艺更环保，更具竞争力。

下述实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1：相转移催化剂与普通溶剂的对比实验：

1)仲丁基脲的制备的对比：(参与反应的原料及过程与步骤(1)相同，其反应的结果对比如下表1)

表1：仲丁基脲的制备对比结果

  反应的条件及结果  二甲苯  聚乙二醇  反应时间(小时)  10-12  6-8  反应收率(以0.1mol计)％  89  94  反应纯度(以HPLC色谱为准)  98  99

2)3-仲丁基-6-甲基-脲嘧啶的制备对比：(参与反应的原料与过程与步骤2相同，其反应的结果对比如下表2)

表2：3-仲丁基-6-甲基-脲嘧啶的制备对比结果

  反应的条件及结果  乙酸乙酯  聚乙二醇  反应时间(小时)  10-14  6-8  反应收率(以0.1mol计)  85  89  反应纯度(以HPLC色谱为准)  98  99

实验结论：采用相转移催化剂聚乙二醇，使反应时间缩短，收率和纯度提高。

实验例2：相转移催化剂筛选实验(以仲丁基脲的制备进行实验，实验过程及主原料同步骤1)

相转移催化剂有很多种类型，针对仲丁基脲的制备反应进行对比得到最佳的相转移催化剂，结果见下表3：

表3：不同相转移催化剂的催化效果对比：

  相转移催化剂种类  反应时间(小时)  反应收率(％)  四丁基溴化胺  16  85  正葵基三丁基溴化胺  24  83  聚乙二醇  8  94  18-冠醚-6  17  90

实验结论：采用聚乙二醇作为相转移催化剂大大缩短了反应时间，同时提高了收率。

实验例3：溴取代试剂的筛选实验(5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶的合成实验对比)：

为提高嘧啶环的上溴的取代效率，对不同的溴取代试剂进行对比实验，实验结果如下表4：

表4：不同溴取代试剂的取代反应的结果：

  溴取代试剂  反应时间(小时)  反应收率(％)  吡啶氢溴酸盐  14  76  三溴化四丁基胺  18  70  溴化溴代二甲基硫盐  21  74  四溴环酮  10  85  液溴  16  74

实验结论：四溴环酮作为溴取代试剂大大缩短了反应时间，同时提高了收率。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与合成路线中相同。

实施例1.仲丁基脲(I)的合成方法：

将13.7g(0.1mol)2-溴丁烷、100ml的聚乙二醇-400(PTC)，8.4g(0.15mol)的尿素加入装有温度计、回流冷凝管、电动搅拌的250ml三口反应瓶中，在搅拌下，回流反应6h，TLC薄层色谱检测原料点没有，表示反应完成。冷却至室温，抽滤，将液体用饱和食盐水洗涤(2×10ml)两次，然后用无水硫酸钠干燥1h，抽滤得到的滤液，用旋转蒸发仪减压蒸馏得到固体，用乙醇重结晶得到白色产品-仲丁基脲10.90g，收率94％，熔点：169～171℃.IR(KBr压片，υPcm-1)3453.35(NH₂伸缩)，1671.25(C＝0)，2987.28(-CH₂，-CH₃)；1H NMR(CDCl₃)δ：10.81(S，2H，-NH₂)，10.08(d，1H，-NH₂)，3.95(q，1H，-CH₂)，1.59(m，2H，-CH₂-)，1.67(q，3H，-CH₃)，0.95(t，3H，乙基中的-CH₃).

实施例2.3-仲丁基-6-甲基-脲嘧啶(III)的合成方法：

11.6g(0.1mol)的仲丁基脲(I)，聚乙二醇-400(PTC)100ml加入装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、电动搅拌的250ml四口反应瓶中，加热使其回流，然后在搅拌下，缓缓向反应瓶中滴入13.0g(0.1mol)的乙酰乙酸乙酯，在30分钟内滴完。然后再回流反应3h，TLC薄层色谱检测其反应完成。产物不进行分离，直接在反应液中加入2.4g(0.1mol)的氢化钠，边搅拌边回流反应5h，TLC薄层色谱检测反应完成，用20％的盐酸调节反应液的pH＝3，冷却后，将得到的固体用乙酸乙酯-丙酮(v∶v＝3∶1)重结晶，得到白色固体，为3-仲丁基-6-甲基-脲嘧啶16.2g，产率为89.1％，测其熔点为147~149℃。IR(KBr压片，υPcm-1)3457.2-NH₂伸缩)，3099.9(-CH₂，-CH₃)，1754.2(α，β不饱和酮)，1624.5(-C＝C-)1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.78(S，1H，-NH₂)，2.43(S，3H，＝C-CH₃)，2.21(m，2H，-CH₂-)，1.87(m，1H，-CH₂)，1.76(S，1H，＝CH-)，1.45(d，3H，-CH₃)，0.89(t，3H，乙基中的-CH₃).

实施例3.5-溴-3-仲丁基-6-甲基脲嘧啶(IV)的合成方法：

将3-仲丁基-6-甲基-脲嘧啶(III)18.2g(0.1mol)，三氯甲烷150ml和冰乙酸50ml，加入装有温度计、回流冷凝管、电动搅拌的三口反应瓶中，室温下搅拌30分钟，然后在冰水浴中降温至0℃，将溴代试剂四溴环酮(TBCO)50ml和溶剂50ml无水乙醇，在0℃下用滴液漏斗缓缓加入反应瓶中，然后在室温下反应8h，TLC薄层色谱检测反应完成.将反应物在旋转蒸发仪中减压蒸馏，得到的固体用丙酮-乙酸乙酯(v∶v＝2∶3)的混合溶剂进行重结晶，得到白色产品21.14g，产率81％，测熔点159~160℃。1HNMR(400Hz，CDCl3，TMS内标)δH：10.93(s，1H，NH)，4.94(m，1H，CH)，2.34(s，3H，CH3-Uracil)，2.09(m，1H，CH2)，1.79(m，1H，CH2)，1.45(dd，3H，J＝6.89Hz，CH3-CH)，0.86(t，3H，J＝7.43Hz，CH3-CH2)；13 CNMR(400Hz，CDCl3，TMS内标)：159.349，152.083，147.744，97.132，52.382，25.493，19.375，17.017，10.839.