使用病毒、氟嘧啶和喜树碱进行的癌症治疗

摘要

本发明提供使用病毒、氟嘧啶和喜树碱进行的癌症治疗。患有肿瘤的哺乳动物受试对象用病毒、氟嘧啶(例如5－氟尿嘧啶)和喜树碱化合物进行治疗。所述病毒选自由新城疫病毒、麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德比斯病毒、小核糖核酸病毒和粘液瘤病毒组成的组。

说明书

背景技术

在WO 94/25627(第12页)中公开了特定病毒与5-氟尿嘧啶的共施 用以治疗癌症。

在WO 2005/113018(Wellstat Biologics Corp.)中公开了溶癌病毒和喜 树碱的共施用。在美国专利公开号2002/0071832(Fong等)第7段和第40 段中公开了联合使用特定突变疱疹病毒和抗癌剂所进行的癌症治疗，所 述抗癌剂为包括伊立替康和托泊替康在内的众多抗癌剂中的任意抗癌 剂。在美国专利公开号2003/0068307(Yu等)第13页中公开了联合使用靶 细胞特异性腺病毒载体和抗肿瘤剂(包括伊立替康或托泊替康)来治疗瘤 形成的方法。另外参见Nemunaitis等，Cancer Gene Ther.(2003)10(5)： 341-352；和Meck等，Cancer Res.(2001)61(13)：5083-5089。

在Teufel等，2004(BMC Cancer 4：38)；Tournigand等，2004(J Clin Oncol 2：229-237)；Andre等，1999(Eur J Cancer 35：1343-7)；Colucci等， 2005(J Clin Oncol 22)；Bouche等，2004(J Clin Oncol 22：4319-4328)； Ducreux等，1999(J Clin Oncol 17：2901-8)；Kohne等，2005(J Clin Oncol 23)；Saltz等，1996(J Clin Oncol 14：2959-67)；Goto等，2004(Int J Clin Oncol 9：354-8)中公开了伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(LV) 的共施用。在Vanhoefer等，2001(J Clin Oncol 19：1501-18)的表3中和 Sastre等，2005(Cancer Chemother Pharmacol 55：453-60)中公开了伊立替 康和5-FU的其他联合。

发明内容

本发明提供一种治疗患有肿瘤(neoplasm)的哺乳动物受试对象的方 法，该方法包括对所述受试对象施用有效治疗该受试对象的联合量的病 毒、氟嘧啶化合物和喜树碱化合物；其中所述病毒选自由新城疫病毒、 麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德比斯病毒、小核糖核酸病 毒和粘液瘤病毒组成的组。

本发明提供病毒和/或氟嘧啶和/或喜树碱化合物在制备用于与所提 及的其它成分联合治疗患有肿瘤的受试对象的药物中的应用；其中所述 病毒选自由新城疫病毒、麻疹病毒、水泡性口炎病毒、流感病毒、辛德 比斯病毒、小核糖核酸病毒和粘液瘤病毒组成的组。所述药物可包含一 种、两种或全部三种所列举的成分。

附图说明

图1：SW620结肠癌异种移植物的平均肿瘤体积与治疗开始后的时 间的函数关系图，该图包括NDV(1×10⁹PFU)+伊立替康(25mg/kg) +5-FU(25mg/kg)三者的联合相对任一种单独的物质或相对单独的载体 的活性比较。

图2：SW620结肠癌异种移植物的平均肿瘤体积与治疗开始后的时 间的函数关系图，该图包括NDV(1×10⁹PFU)+伊立替康(25mg/kg) +5-FU(25mg/kg)三者的联合相对各二者(NDV+伊立替康；伊立替康 +5-FU；NDV+5-FU)或相对单独的载体的活性比较。

图3：SW620结肠癌异种移植物的平均肿瘤体积与治疗开始后的时 间的函数关系图，该图包括NDV(1×10⁹PFU)+伊立替康(15mg/kg) +5-FU(100mg/kg)三者的联合相对任一种单独的物质或相对单独的载 体的活性比较。

图4：SW620结肠癌异种移植物的平均肿瘤体积与治疗开始后的时 间的函数关系图，该图包括NDV(1×10⁹PFU)+伊立替康(15mg/kg) +5-FU(100mg/kg)三者的联合相对各二者(NDV+伊立替康；伊立替康 +5-FU；NDV+5-FU)或相对单独的载体的活性比较。

具体实施方式

本文使用的过渡性术语“包括”是开放式的术语。使用该术语的权 利要求除了在该权利要求中所列举的要素外还可以包含更多的要素。因 此，例如，权利要求只要存在所列举的要素或与该要素相当的要素，则 该权利要求可以理解为其中未具体列举的其他治疗剂或治疗性病毒剂量 也包含在内的治疗方案。

本文使用的“NDV”是新城疫病毒的缩写。本文使用的“DLT”是 剂量限制性毒性的缩写。本文使用的术语“噬斑形成单位”(PFU)意指一 个感染性病毒颗粒。本文使用的“BPFU”意指十亿PFU。本文使用的“PP” 意指“噬斑纯化的”。因此，例如PPMK107意指噬斑纯化的新城疫病毒 株MK107。本文使用的“PFU/m²”是表示剂量的标准单位，意指每平方 米患者表面积的PFU。本文使用的术语“具有复制能力的”病毒是指在 癌细胞中能产生感染性子代的病毒。

在本发明的一个实施方式中，病毒具有复制能力。

根据本发明，当病毒是新城疫病毒时，它可以具有低毒性(弱毒力)、 中等毒性(中等毒力)或高毒性(强毒力)。毒性水平依照鸡胚平均死亡 时间(MDT)试验来测定(Alexander，“第27章：Newcastle Disease”， Laboratory Manual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens，第 3版，Purchase等编(Kendall/Hunt，Iowa)，第117页)。病毒根据MDT 试验分为弱毒力(MDT>90小时)；中等毒力(MDT为60～90小时)； 和强毒力(MDT<60小时)。目前优选中等毒力的NDV。

根据本发明，可以采用对受试对象施用病毒的任意常规途径或技 术。例如，WO 00/62735中所提及的施用途径。在本发明的一个实施方 式中，病毒通过全身性施用，例如通过静脉内施用。根据本发明，在通 过静脉内施用治疗性病毒时，所述病毒优选为新城疫病毒的中等毒力 株。在本发明的一个优选实施方式中，通过静脉内对人类受试对象施用 12×10⁹PFU/m²～120×10⁹PFU/m²每剂量，更优选12×10⁹PFU/m²～ 48×10⁹PFU每剂量的新城疫病毒的中等毒力株。本文使用的“mg/m²” 意指每平方米患者表面积的毫克数。

在本发明的实施方式中，小核糖核酸病毒是脊髓灰质炎病毒、艾可 病毒或柯萨奇病毒。根据本发明，适宜的柯萨奇病毒的例子包括如下类 型：A21、A13、A15和A18。适宜的艾可病毒包括1型艾可病毒。

在Petty & Cassidy(2004)Curr.Cancer Drug Targets，4：191-204；和 Lamont和Schilsky(1999)Clin.Cancer Res.5：2289-2296中对氟嘧啶作为 抗癌剂的应用进行了评述。这些物质是通过数种机制具有抗肿瘤活性的 氟化嘧啶，所述机制包括抑制RNA的合成和作用、抑制胸苷酸合酶的活 性以及并入DNA中。

本文使用的术语“氟嘧啶”或“氟嘧啶化合物”意指一种或一种以 上的下列物质：5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他滨；5-氟-2’-脱氧尿苷(FudR)； 替加氟；乙嘧替氟；恩尿嘧啶/5-FU；S-1(5-FU药物前体替加氟与称为 5-氯-2，4-二羟基吡啶以及1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5三嗪-2-羧酸的两个 5-FU调节剂按照1:0.4:1的摩尔比的联合)；和UFT(替加氟与尿嘧啶以 1∶4的摩尔比的联合)(Lamont和Schilsky，1999)。5-FU经常与药物亚叶 酸一起给药以增强5-FU的细胞毒效应(例如参见Jolivet，1995，Eur J Cancer 31 A：1311-1315和Rustum等，1998；Cancer J Sci Am 4：12-18)。用 于氟嘧啶和亚叶酸的剂量给药和施用技术及方案在本领域中是公知的 (例如参见Vincent等，1999(Anticancer Drugs 10：337-54)；Jolivet，1995)， 并且对特定患者的优化处于有经验的临床医师的能力范围内。含有 5-FU的大丸剂剂量给药(bolus dosing)通常施用于人类患者的剂量为每 天370mg/m²～500mg/m²，每4～5周施用5天，或更优选每周500mg/m²。 在本发明的一个实施方式中，一个以上剂量的5-氟尿嘧啶通过在每剂量 至少22小时的时段的连续输注给药。5-FU的连续剂量给药包括在22小时 时段内依次为400mg/m²和600mg/m²的静脉内大丸剂剂量。在另一个实 施方式中，在46小时时段内施用400mg/m²的大丸剂剂量，随后施用 2400mg/m²的剂量。通常，亚叶酸以200mg/m²～500mg/m²的剂量施 用于人类患者后即刻施用5-FU剂量，或者在5-FU剂量的过程中施用该 亚叶酸。

在Garcia-Carbonero等(Clin.Cancer Res.，2002年3月，8：641-661)； 和Pizzolato JF与Saltz LB(The camptothecins，Lancet 2003 361：2235-2242) 中有喜树碱作为抗癌剂的应用的综述。喜树碱具有抗肿瘤活性，这是根 据喜树碱能结合并抑制拓扑异构酶I，所述拓扑异构酶I是在DNA复制 时减小扭转应力并在DNA复制中起重要作用的核酸酶。托泊替康和伊立 替康已被美国食品药物管理局(FDA)批准用于临床应用。其他用于癌 症治疗的喜树碱仍在开发中(Ulukan和Swaan，(Campothecins：a review of their chemotherapeutic potential.Drugs，2002，62：2039-2057)；以及 Garcia-Carbonero和Supko，2002)。

本文使用的术语“喜树碱化合物”意指被认为是喜树碱、喜树碱类 似物、喜树碱衍生物或喜树碱偶联物的一类化合物。这些化合物基于喜 树碱的特征性五环骨架：

根据本发明，可以使用任意的喜树碱化合物。喜树碱化合物的例子 包括伊立替康(CAMPTOSAR，7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]- 羰基氧喜树碱)、托泊替康(HYCAMPTIN，(S)-9-N，N-二甲基氨乙基-10- 羟基喜树碱)、9-氨基喜树碱(9-氨基-20(s)-喜树碱)、9-硝基喜树碱(又 称为卢比替康)、勒托替康(7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚乙二氧基 -20(S)-喜树碱)、依沙替康、卡仑尼替星(karenitecin)和高喜树碱。一些 喜树碱化合物的结构和临床信息可在Garcia-Carbonero等(Clin.Cancer Res.，2002年3月，8：641-661)中找到。喜树碱化合物的例子也可在美 国专利4,604,463、6,403,569和5,004,758，以及WO 2004/012661、WO 2003/101998、WO 2003/101996、WO 2003/101406、WO 2003/093274、 WO 2003/086471、WO 01/76597、WO 01/64194、WO 00/70275、WO 00/53607、WO 99/17805、WO 99/17804、WO 99/05103、WO 98/35969、 WO 97/28164、WO 97/25332、WO 97/16454中找到，其所有内容均在此 处以参考的方式引入。

根据本发明的联合疗法，喜树碱化合物可在施用所述病毒前一个月 直至施用所述病毒后一个月施用。在更为具体的实施方式中，所述喜树 碱化合物和病毒可在单个24小时的时段施用于所述受试对象；或者所述 喜树碱化合物在施用所述病毒前24小时至一个月，优选24小时至一周 施用；或者所述喜树碱化合物在施用所述病毒后24小时至一个月，优选 24小时至一周施用于所述受试对象。

“化学疗法通常定期(称为周期)提供。周期可以包括施用一个剂 量，然后数天或数周没有治疗。这允许体内的正常细胞由药物的副作用 中恢复。作为选择，也可以连续数天提供剂量，或者在数天内以每隔一 天的方式提供剂量，随后休息一段时间。周期的数目。可以在治疗开始 前确定或者灵活决定从而考虑治疗是如何影响癌症的”(选自“Planning Drug Doses and Schedules”，位于American Cancer Society网站，2005年5 月23日访问)。在本发明的一个实施方式中，所述病毒、氟嘧啶和喜树 碱化合物在一个以上的周期，更优选两个以上的周期中施用。单个周期 可持续例如8周、6周、30天或3周。

下面的表3～表6显示了代表性剂量方案，除了所列举的方案之外 病毒、氟嘧啶与喜树碱联合施用与实施例中所示的量相同或不同的方案 也是适宜的。因此，在本发明的其他实施方式中，所述病毒、氟嘧啶和 喜树碱化合物在根据表3～6的任一个表中所示方案的周期内施用。

喜树碱和抗癌病毒的剂量、施用技术和方案在本领域内是已知的(例 如参见Garcia-Carbonero等；WO 00/62735；WO 2004/000209；和Pecora 等，J.Clin.Oncol.(2002)20(9)：2251-2266)，并且喜树碱和抗癌病毒对 特定患者的优化处于有经验的临床医师的能力范围内。通常，伊立替康 施用于人类患者的剂量为62.5mg/m²～125mg/m²，每周4次；更优选为 80mg/m²～125mg/m²，每周4次；或300mg/m²～350mg/m²，每3周一 次；或更优选为300mg/m²～350mg/m²，每3周一次。

根据本发明进行治疗的受试对象可以是人类受试对象或非人类的哺 乳动物受试对象。根据本发明，任何肿瘤均可治疗，所述肿瘤包括但不 限于如下肿瘤：直肠癌、骨盆癌、结肠癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、恶 性胶质瘤、肾癌、胰腺癌、头颈癌、子宫内膜癌、成神经细胞瘤、类癌、 黑素瘤、卵巢癌、肉瘤、胃-食管连接部癌、胃癌、食管癌、肝癌和子宫 颈癌。

虽然对所述治疗的监测不是本发明的必需方面，但有测定治疗的疗 效的技术。这些技术包括：测量施用病毒后肿瘤的尺寸，并将肿瘤尺寸 的减小作为阳性结果。

参考如下实施例将可以更好地理解本发明，所述实施例说明但不限 制本文所描述的发明。在如下实施例中，NDV是经三重噬斑纯化的 MK107，该MK107是一种减毒(中等毒力)型的新城疫病毒，该病毒在 2000年10月26日公开的国际专利公开号WO 00/62735(Pro-Virus，Inc.) 中有更详细的描述。此处以参考的方式引入WO 00/62735和2004年4 月27日提交的美国临时申请号60/565,631的全部内容。

实施例

实施例1.NDV和5-氟尿嘧啶(5-FU)的联合

对无胸腺小鼠皮下注射一千万个人类HT1080纤维肉瘤细胞。7天后， 当肿瘤的大小约为120mm³～150mm³时，随机选择小鼠并以10种不同 疗法(细节见表1)中的一种治疗所选小鼠，所述疗法包括次佳剂量的静 脉内NDV(2×10⁷或1×10⁸PFU)、腹膜内施用的100mg/kg的5-氟尿嘧 啶(5-FU)大丸剂和皮下植入的包含5 mg 5-FU的颗粒(pellet)(Catalog #Z-190，Innovative Research of America；Sarasota，Florida)或者安慰剂颗粒 (Catalog #C-111，Innovative Research of America；Sarasota，Florida)和其 他载体对照剂。如果植入颗粒，则在皮下瘤的远端进行植入。第一次治 疗的日期表示为下面表1中的0天。使用5-FU颗粒以提供比大丸剂剂量 给药更为缓慢的5-FU释放。这些5-FU颗粒用于模拟在数天内连续输注 5-FU或施用诸如卡培他滨等5-FU的口服类似物的效果。

表1.在荷肿瘤无胸腺小鼠中测试的疗法。

 

组 小鼠数目 治疗， 0天治疗， 第2天治疗， 第4天111M/L^a5FU颗粒M/L^a211M/L^a颗粒对照M/L^a311M/L^a5FU颗粒NDV，1×10⁸411M/L^a颗粒对照NDV，1×10⁸511M/L^a5FU大丸剂NDV，1×10⁸611M/L^a5FU大丸剂M/L^a711M/L^a大丸剂对照^bNDV，1×10⁸811M/L^a大丸剂对照^bM/L^a911NDV，2×10⁷5FU大丸剂M/L^a1011NDV，2×10⁷大丸剂对照^bM/L^a

^aM/L：甘露醇(5％)/赖氨酸(1％)载体对照

^b大丸剂对照：注射用水

接受NDV和5-FU二者的组(无论是通过大丸剂剂量给药还是通 过颗粒)的肿瘤完全消退(CR，100％肿瘤减小)的发生率远比单独施 用5-FU或单独施用NDV的高，参见表2a～c。

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表2a.在NDV治疗后两天使用大丸剂5-FU治疗荷肿瘤小鼠较单独 使用任一种物质产生更高的肿瘤反应。

 

组 治疗 完全肿瘤反应 (CR)，％6大丸剂5-FU0％8对照大丸剂0％9NDV和大丸剂5-FU63％10NDV和对照大丸剂18％

表2b.在NDV治疗前两天使用大丸剂5-FU治疗荷肿瘤小鼠较单独 使用任一种物质产生更高的肿瘤反应。

 

组 治疗 完全肿瘤反应 (CR)，％5NDV和大丸剂5-FU36％6大丸剂5-FU0％7NDV和对照大丸剂0％8对照大丸剂0％

表2c.在NDV治疗前两天使用5-FU颗粒治疗荷肿瘤小鼠较单独使 用仟一种物质产生更高的肿瘤反应。

 

组 治疗 完全肿瘤反应 (CR)，％1颗粒5-FU0％2对照颗粒0％3NDV和颗粒5-FU27％4NDV和对照颗粒0％

实施例2.NDV与伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸的联合

用NDV治疗癌症患者，随后用伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶进 行治疗。在各6周的周期中，NDV治疗包括5周内总共9～12次的静脉 内治疗，随后为一周的休息期(参见下表3)。每个周期的第一剂量包括 120亿PFU/m²～240亿PFU/m²(对于第一过程，施用了3小时，对于所 有其他过程，施用了1小时)，随后是240亿PFU/m²～480亿PFU/m²的 另外剂量(每剂量施用了1小时)。在第1周期的第2周开始每隔一周施 用伊立替康(在90分钟期间内静脉内施用180mg/m²)(作为例子，参见 下表8)。亚叶酸(在120分钟期间内静脉内施用400mg/m²)与各剂量 的伊立替康同时施用，随后立即通过静脉内施用大丸剂剂量的5-FU (400mg/m²)，然后使用静脉泵在46小时期间内进行5-FU的连续静脉 内输注(2400mg/m²)。对患者施用另外6周过程(也称为周期)的NDV、 伊立替康、5-FU和亚叶酸。

表3.NDV和采用伊立替康(80mg/m²～125mg/m²)、亚叶酸和5-FU 的联合治疗。治疗周期按每6周进行重复。

实施例3.NDV与伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸的联合

结直肠癌患者用NDV、伊立替康、亚叶酸和5-氟尿嘧啶以下表4～ 6中所给方案如实施例2中进行治疗。在各6周的周期中，NDV治疗包 括5周内总共10次的静脉内治疗，随后为一周的休息期(参见下表4～6)。 每个周期的第一剂量包括120亿PFU/m²～240亿PFU/m²(对于第一过程， 施用了3小时，对于所有其他过程，施用了1小时)，随后是240亿 PFU/m²～480亿PFU/m²的另外剂量(每剂量施用了1小时)。在第1 周期的第2周开始每隔一周施用伊立替康(在90分钟期间内静脉内施 用180mg/m²)。亚叶酸(在120分钟期间内静脉内施用400mg/m²)与 各剂量的伊立替康同时施用，随后立即通过静脉内施用大丸剂剂量的 5-FU(400mg/m²)，然后使用静脉泵在46小时内进行5-FU的连续静脉 输注(2400mg/m²)。对患者施用另外6周过程(也称为周期)的NDV、 伊立替康、5-FU和亚叶酸。

表4.用NDV、伊立替康(80mg/m²～125mg/m²)、亚叶酸和5-FU 联合治疗结直肠癌患者。治疗周期按每6周进行重复。

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表5.典型剂量给药方案-周期1

 

星期一星期二星期三星期四星期五星期六星期日1 NDV 剂量12 3 4 NDV 剂量25 6 7 8 NDV 剂量39 10 NDV 剂量411 12 NDV 剂量513 14 15 NDV 剂量616 17 伊立替康/ LV/5FU18 19 NDV 剂量720 21 22 NDV 剂量823 24 25 26 27 28 29 NDV 剂量930 31 伊立替康/ LV/5FU32 33 NDV 剂量1034 35 36373839404142

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表6.典型剂量给药方案-周期2及2以上：

 

星期一星期二星期三星期四星期五星期六星期日1 NDV 剂量12 3 伊立替康/ LV/5FU4 5 NDV 剂量26 7 8 NDV 剂量39 10 11 12 NDV 剂量413 14 15 NDV 剂量516 17 伊立替康/ LV/5FU18 19 NDV 剂量620 21 22 NDV 剂量723 24 25 26 NDV 剂量827 28 29 NDV 剂量930 31 伊立替康/ LV/5FU32 33 NDV 剂量1034 35 36373839404142

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实施例4

无胸腺小鼠皮下注射一千万个人类SW620结肠癌细胞(从 American Type Culture Collection，Manassas，VA获得)。5天后(以下称为 0天)，当皮下肿瘤的大小约为85mm³时，每组11～12只动物的组随 机分为8个治疗组：

·NDV+伊立替康

·NDV+5-FU

·NDV+伊立替康+5-FU

·伊立替康

·5-FU

·伊立替康+5-FU

·仅有载体

0天时，根据上述提供的治疗要点全部小鼠通过静脉途径或者接受 NDV(1×10⁹PFU)或者接受载体。两天后(在第2天)，根据上述提供 的治疗要点全部小鼠接受伊立替康(25mg/kg)或载体的第一次腹膜内注 射，然后在1小时后接受5-FU(25mg/kg)或载体的第二次腹膜内注射。 用于NDV的载体是5％甘露醇/1％赖氨酸的水溶液。用于伊立替康的载体 是盐水。用于5-FU的载体是注射用水。使用测径计定期测定所有小鼠的 肿瘤大小。

如图1中所示，就抗肿瘤活性而言，NDV+伊立替康+5-FU的联合明 显优于单独任一种物质或对照载体。如图2中所示，就抗肿瘤活性而言， NDV+伊立替康+5-FU的联合优于任一种治疗对(NDV+伊立替康；伊立 替康+5-FU；NDV+5-FU)。

实施例5

除了下述五点之外，如实施例4中进行该实验：(1)在皮下接种 SW620肿瘤细胞7天后开始治疗；(2)皮下肿瘤的大小约为100mm³；(3) 每个治疗组有13只小鼠；(4)伊立替康的剂量由25mg/kg变为15mg/kg； 和(5)5-FU的剂量由25mg/kg变为100mg/kg。如前所述，动物随机分 入8个治疗组：

·NDV

·NDV+伊立替康

·NDV+5-FU

·NDV+伊立替康+5-FU

·伊立替康

·5-FU

·伊立替康+5-FU

·仅有载体

如前所述，0天时根据上述提供的治疗要点全部小鼠通过静脉途径 或者接受NDV(1×10⁹PFU)或者接受载体。两天后(在第2天)，根据 上述提供的治疗要点全部小鼠接受伊立替康(15mg/kg)或载体的第一次 腹膜内注射，然后在1小时后接受5-FU(100mg/kg)或载体的第二次腹 膜内注射。使用测径计定期测定所有小鼠的肿瘤大小。

如图3中所示，就抗肿瘤活性而言，NDV+伊立替康+5-FU的联合再 一次显著优于单独任一种物质或对照载体。如图4中所示，就抗肿瘤活 性而言，NDV+伊立替康+5-FU的联合再一次优于任一种治疗对(NDV+ 伊立替康；伊立替康+5-FU；NDV+5-FU)。此外，有证据表明使用全部 三种物质有导致持久的肿瘤消退的协同抗肿瘤效果。如表7中所示，使 用NDV+伊立替康+5-FU的三重联合可得到比包括任一种治疗对(NDV+ 伊立替康；伊立替康+5-FU；NDV+5-FU)及各单独物质的任一种其他治 疗组持久(即，持续90天)的更完全肿瘤消退(CR)。

表7.用NDV+伊立替康+5-FU的三重联合治疗荷肿瘤小鼠较单独使 用任一种物质或任何治疗对产生更持久的完全肿瘤反应。

 

治疗小鼠数目持久的CR^*，％NDV130％NDV+伊立替康1323％NDV+5-FU130％NDV+伊立替康+5-FU1346％伊立替康130％5-FU130％伊立替康+5-FU130％仅有载体130％

^*持续90天的CR。

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