N,N＇－(2－羟基－3－甲氧基苯甲基)二胺铈配合物及其制备方法

摘要

一种N，N′－(2－羟基－3－甲氧基苯甲基)二胺铈配合物，其特征在于，它具有如通式(I)所示的结构，其中，R为CH

说明书

技术领域

本发明涉及一类对称性二胺的金属配合物，特别是涉及N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺铈配合物；本发明还涉及该配合物的制备方法。

背景技术

稀土配位化学是稀土化学活跃的前导领域之一。具有特殊结构的稀土配合物，有良好的光、电、磁、催化和抗菌等特性。稀土元素被誉为新材料的宝库。我国是稀土资源大国，如何搞好稀土开发应用，把资源优势转变为技术、经济优势是对化学工作者提出的新的挑战。

自上世纪60年代以来陆续发现稀土化合物具有一系列特殊的药效作用，可广泛用于治疗烧伤、炎症、皮肤病、血栓病以及镇静止痛等。因此稀土在生物医药方面前景备受关注。稀土生物化学、毒理学、药理学、人体组织学、临床医学以及稀土环境科学方面的研究在全球广泛展开。近年来，稀土及稀土配合物在抗肿瘤、抗突变、抗菌、抗病毒，以及其对消化系统和内分泌系统的作用等方面的研究越来越受到研究人员的重视。

据报道，稀土元素铈对人的肝癌、喉癌、白血病等有一定的抑制作用。铈与生物大分子的活性之间存在着一定的相互作用，适量稀土铈可促进蛋白质动态地合成或提高某些酶的活性。1994年Chin研究小组发现Ce⁴⁺能快速将dApdA切割为dA和无机磷。而Ce⁴⁺与来苏糖、核糖、木糖、戊糖醛和葡萄糖等糖类化合物可以在中性条件下络合形成均匀相溶液，该溶液能水解切断DNA。除此以外，Ce³⁺是发光很好的稀土离子之一。Ce具有特殊的电子构型，光发射属于5d—4f间电偶允许跃迁，发射时间达到纳秒量级，能用于快速事件的探测，具有很高的量子效率，因此对铈及其配合物的研究引起科学家们极大的兴趣。

邻香草醛(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)主要被用作有机合成中间体，是合成多种香料的重要起始原料，此外还用于电镀光亮剂、医药及化妆品等领域，并在生物、药物、催化、有机合成、化工、分析等方面有着广泛的应用。邻香草醛二胺衍生物具有多配位原子(N，O)，与生物环境较接近，因此是一类很有意义的生物配体。由于此类配体含有氧、氮等多个强电负性配位原子，具有较强的配位能力和多种配位模式，易与金属形成稳定的配合物。大量研究证实配体与稀土形成配合物以后，其抗炎、杀菌、抗凝血、镇痛、抗肿瘤和抗诱变等作用较原配体会有不同程度的提高，而毒性作用降低。目前，稀土化合物作为药物使用的临床实验和有关机制仍是世界上很重视的研究课题。因此利用稀土元素的协同作用来探索邻香草醛类稀土配合物的合成，结构及性质将有助于寻找具有高效、低毒的新药，这无论对配位化学本身还是临床医学等学科的发展都有重要的实际意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺铈配合物及其制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺铈配合物(N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺合铈配合物)，其特点是，它具有下列通式(I)：

其中，R为CH₂CH₂CH₂、CH(CH₃)CH₂、o-C₆H₄、p-C₆H₄或m-C₆H₄中的一种。

以上所述的配合物，当R＝CH(CH₃)CH₂时，配合物的单晶的晶胞参数为：正交晶系，空间群Pbca，a＝11.4384(16)，b＝14.1272(18)，c＝46.433(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，空间堆积为三维网状。

本发明还公开了一种如以上技术方案所述配合物的制备方法，其特点是，它是用通式(II)表示的化合物与NaBH₄反应得到通式(III)表示的化合物，再与金属铈盐配位生成通式(I)表示的配合物，

其中，R为CH₂CH₂CH₂、CH(CH₃)CH₂、o-C₆H₄、p-C₆H₄或m-C₆H₄中的一种。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的制备方法，其特点是，将通式(III)表示的化合物溶解于乙醇、甲醇、DMF或者三者的混合溶剂或者三者中任意二者的混合溶剂中，再将金属铈盐的乙醇溶液或甲醇溶液加入到通式(III)表示的化合物溶液中，生成通式(I)表示的配合物。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的制备方法，其特点是，所述金属铈盐为硝酸铈Ce(NO₃)₃·6H₂O或氯化铈CeCl₃·6H₂O。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的制备方法，其特点是，其具体步骤如下：

(1)在40～75℃下，邻香草醛与二胺在无水乙醇中反应2～7h，再向反应溶液中加入NaBH₄在50～55℃还原反应4～8h，邻香草醛、二胺及NaBH₄的摩尔比为2：1：4.25～4.50，得到N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物；

(2)在20～70℃下，N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物在乙醇中与金属铈盐反应，N，N′-双取代邻香草醛二胺与金属铈盐的摩尔比为1：2.0～2.2，得目标产物N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺铈配合物。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的制备方法，其特点是，所述的金属铈盐为硝酸铈Ce(NO₃)₃·6H₂O或氯化铈CeCl₃·6H₂O。

本发明合成的配合物通过红外光谱、元素分析、X-单晶衍射分析等手段对新的配合物进行表征，确定了配合物的结构。

本发明提供的配合物的制备方法，工艺简单，对于实验设备要求低，只需要普通加热装置和回流装置，便于大批量生产。

发明人通过实施例中的紫外光谱和荧光光谱研究，证明了该类配合物与牛血清白蛋白(BSA)有较强的相互作用，具有潜在的药物应用价值。

附图说明

图1为N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，2-丙二胺合铈(IV)配合物的晶体结构示意图。

图2为N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，2-丙二胺合铈(IV)配合物的红外光谱图。

图3为N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，3-丙二胺合铈(IV)配合物的红外光谱图。

图4为N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)邻苯二胺合铈(IV)配合物的红外光谱图。

图5为N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)对苯二胺合铈(IV)配合物的红外光谱图。

图6为N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)间苯二胺合铈(IV)配合物的红外光谱图。

图7为N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，2-丙二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的紫外吸收光谱图。

图8为N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，3-丙二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的紫外吸收光谱图。

图9为N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)邻苯二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的紫外吸收光谱图。

图10为N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)对苯二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的紫外吸收光谱图。

图11为N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)间苯二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的紫外吸收光谱图。

图12为N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，2-丙二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的荧光光谱图。

图13为N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，3-丙二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的荧光光谱图。

图14为N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)邻苯二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的荧光光谱图。

图15为N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)对苯二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的荧光光谱图。

图16为N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)间苯二胺合铈(IV)配合物与BSA作用的荧光光谱图。

具体实施方式

本发明由下述一些代表性化合物的实施例得到进一步阐述，但这些说明并不限制本发明。

在化合物的合成中所用起始化合物是商品化产品或能够从已知合成方法制备。所有有机化合物的制备方法可从文献中获得，并且这些方法对合成化学家是基本的和显而易见的。因此，以下合成方法的描述可认为是详细的和具体的。

实施例1。参照图1、2、7。N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，2-丙二胺合铈(IV)配合物。其制备方法步骤如下：

(1)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)-1，2-丙二胺：称取9.13g(0.06mol)邻香草醛，用20mL无水乙醇溶解，在搅拌下，用恒压滴液漏斗将2.22g(0.03mol)1，2-丙二胺溶液滴加到邻香草醛溶液中，有黄色沉淀生成。滴加完毕后，加热到40～50℃反应2h，然后向混合体系中加入2.5g NaBH₄，待反应在50～55℃下进行1h后，再加入2.5g NaBH₄，继续反应3h。将反应混合物冷却至室温，加入100mL水，充分搅拌后过滤，沉淀分别用水，乙醇洗涤，真空干燥，得白色固体产物，产率76％。IR(KBr，cm^-1)：3284，3036，2974，2852，1580，1492，1451，1377，1217，1071，1025，968，752。元素分析，C₁₉H₂₆N₂O₄：计算值C65.87；H7.56；N8.09。实测值C65.75；H7.49；N7.96。

(2)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)-1，2-丙二胺合铈(IV)配合物：将0.434g(1mmol)Ce(NO₃)₃·6H₂O的乙醇溶液在搅拌下滴加到含有0.693g(2mmol)N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)-1，2-丙二胺的乙醇溶液中，室温搅拌4h，过滤，溶液放置几周后析出棕红色晶体粉末。IR(KBr，cm^-1)：3250，2944，2842，1593，1476，1380，1275，1233，1074，978，843，729。元素分析，C₃₈H₄₈N₄O₈Ce：计算值C55.02；H5.84；N6.76。实测值C54.91；H5.77；N6.63。X-衍射单晶结构图如图1所示，红外光谱图如图2所示。晶体学数据见表1。

表1  配合物的晶体学数据

实施例2。参照图3、8。N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，3-丙二胺合铈(IV)配合物，其制备方法步骤如下：

(1)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)-1，3-丙二胺：其操作方法与实施例1的步骤(1)相同，只是把1，2-丙二胺换成1，3-丙二胺。得白色固体产物，产率72％。IR(KBr，cm^-1)：3340，2926，2842，1593，1476，1443，1368，1275，1233，1077，942，837，723。元素分析，C₁₉H₂₆N₂O₄：计算值C65.87；H7.56；N8.09。实测值C65.73；H7.51；N7.99。

(2)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)-1，3-丙二胺合铈(IV)配合物：其操作方法与实施例1的步骤(2)相同。得棕红色固体粉末。IR(KBr，cm^-1)：3406，2944，2854，1596，1548，1422，1383，1236，1071，957，840，732。元素分析，C₃₈H₄₈N₄O₈Ce：计算值C55.02；H5.84；N6.76。实测值C54.95；H5.73；N6.68。

实施例3。参照图4、9。N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)邻苯二胺合铈(IV)配合物，其制备方法步骤如下：

(1)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)邻苯二胺：操作方法与实施例2的步骤(1)相同，只是把乙二胺换成邻苯二胺，并用热乙醇溶解后分几次加入到邻香草醛溶液中，其它操作同。得白色固体产物，产率62％。IR(KBr，cm^-1)：3334，3086，2950，1608，1479，1440，1269，1071，969，843，723。元素分析，C₂₂H₂₄N₂O₄：计算值C69.46；H6.36；N7.36。实测值C69.38；H6.29；N7.27。

(2)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)邻苯二胺合铈(IV)配合物：操作方法与实施例1的步骤(2)相同。得棕红色固体产物。IR(KBr，cm^-1)：3412，3024，2984，1596，1545，1440，1386，1338，1002，960，732。元素分析，C₄₄H₄₄N₄O₈Ce：计算值C58.92；H4.94；N6.25。实测值C58.79；H4.86；N6.19。

实施例4。参照图5、10。N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)对苯二胺合铈(IV)配合物，其制备方法步骤如下：

(1)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)对苯二胺：操作方法与实施例3的步骤(1)相同，只是把邻苯二胺换成对苯二胺。得白色固体产物，产率61％。IR(KBr，cm^-1)：3370，3024，1592，1483，1440，1355，1273，1223，1074，974，833，730。元素分析，C₂₂H₂₄N₂O₄：计算值C69.46；H6.36；N7.36。实测值C69.33；H6.26；N7.32。

(2)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)对苯二胺合铈(IV)配合物：操作方法与实施例1的步骤(2)相同。得棕红色固体产物。元素分析，C₄₄H₄₄N₄O₈Ce：计算值C58.92；H4.94；N6.25。实测值C58.73；H4.82；N6.16。

实施例5。参照图6、11。N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)间苯二胺合铈(IV)配合物，其制备方法步骤如下：

(1)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)间苯二胺：操作方法与实施例3的步骤(1)相同，只是把邻苯二胺换成间苯二胺。得乳白色固体产物，产率56％。IR(KBr，cm^-1)：3436，1614，1477，1446，1348，1272，1220，1046，914，825，769。元素分析，C₂₂H₂₄N₂O₄：计算值C69.46；H6.36；N7.36。实测值C69.39；H6.31；N7.25。

(2)合成N，N′-双(2-羟基-3-甲氧基-苯甲基)间苯二胺合铈(IV)配合物：操作方法与实施例1的步骤(2)相同。得棕红色固体产物。元素分析，C₄₄H₄₄N₄O₈Ce：计算值C58.92；H4.94；N6.25。实测值C58.86；H4.87；N6.21。

实施例6。参照图7-16。用实施例1～5所合成的配合物对BSA进行相互作用研究，采用紫外光谱和荧光光谱法。图中BSA浓度为2.5×10^-6mol/L(Tris-HCl缓冲液)；图中曲线1-8分别代表配合物浓度为0，0.5，10，15，20，25，30，35μM。

从图中可见，该类配合物与BSA作用的荧光光谱相似，说明该系列配合物和BSA之间的相互作用是相似的，只是N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)1，3-丙二胺合铈(IV)配合物对BSA的荧光猝灭现象较本发明其它配合物更明显。

配合物与牛血清白蛋白(BSA)相互作用的结合常数和结合位点数是通过下面的方程计算的：

log[(F^O-F)/F]＝logK_A+nlog[Q]

其中F⁰表示牛血清白蛋白的荧光强度，F表示加入稀土配合物时的荧光强度，[Q]表示稀土配合物的浓度，n是求得的结合位点数，K_A表示结合常数，计算结果各配合物与牛血清白蛋白(BSA)的结合成常数K_A在2×10⁵左右。

实施例7。N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺铈配合物，它具有下列通式(I)：

其中，R为CH₂CH₂CH₂、CH(CH₃)CH₂、o-C₆H₄、p-C₆H₄或m-C₆H₄中的一种。

实施例8。实施例7所述的配合物，当R＝CH(CH₃)CH₂时，配合物的单晶的晶胞参数为：正交晶系，空间群Pbca，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，空间堆积为三维网状。

实施例9。一种如7所述配合物的制备方法，它是用通式(II)表示的化合物与NaBH₄反应得到通式(III)表示的化合物，再与金属铈盐配位生成通式(I)表示的配合物，

其中，R为CH₂CH₂CH₂、CH(CH₃)CH₂、o-C₆H₄、p-C₆H₄或m-C₆H₄中的一种。

实施例10。实施例9所述的制备方法，将通式(III)表示的化合物溶解于乙醇、甲醇、DMF(二甲基甲酰胺)或者三者的混合溶剂或者三者中任意二者以任意比例混合的混合溶剂中，再将金属铈盐的乙醇溶液或甲醇溶液加入到通式(III)表示的化合物溶液中，生成通式(I)表示的配合物。

实施例11。实施例9或10所述的制备方法中，所述金属铈盐为硝酸铈Ce(NO₃)₃·6H₂O或氯化铈CeCl₃·6H₂O。

实施例12。实施例9所述的制备方法，其具体步骤如下：

(1)在40℃下，邻香草醛与二胺在无水乙醇中反应7h，再向反应溶液中加入NaBH₄在50℃还原反应8h，邻香草醛、二胺及NaBH₄的摩尔比为2：1：4.5，得到N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物；

(2)在25℃下，N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物在乙醇中与金属铈盐反应，N，N′-双取代邻香草醛二胺与金属铈盐的摩尔比为1：2.2，得目标产物N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺铈配合物。

实施例13。实施例9所述的制备方法，其具体步骤如下：

(1)在75℃下，邻香草醛与二胺在无水乙醇中反应2h，再向反应溶液中加入NaBH₄在55℃还原反应4h，邻香草醛、二胺及NaBH₄的摩尔比为2：1：4.25，得到N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物；

(2)在70℃下，N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物在乙醇中与金属铈盐反应，N，N′-双取代邻香草醛二胺与金属铈盐的摩尔比为1：2，得目标产物N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺铈配合物。

实施例14。实施例9所述的制备方法，其具体步骤如下：

(1)在55℃下，邻香草醛与二胺在无水乙醇中反应4h，再向反应溶液中加入NaBH₄在52℃还原反应6h，邻香草醛、二胺及NaBH₄的摩尔比为2：1：4.45，得到N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物；

(2)在30℃下，N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物在乙醇中与金属铈盐反应，N，N′-双取代邻香草醛二胺与金属铈盐的摩尔比为1：2.1，得目标产物N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺铈配合物。

实施例15。实施例9所述的制备方法，其具体步骤如下：

(1)在60℃下，邻香草醛与二胺在无水乙醇中反应3h，再向反应溶液中加入NaBH₄在54℃还原反应7h，邻香草醛、二胺及NaBH₄的摩尔比为2：1：4.30，得到N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物；

(2)在50℃下，N，N′-双取代邻香草醛二胺化合物在乙醇中与金属铈盐反应，N，N′-双取代邻香草醛二胺与金属铈盐的摩尔比为1：2.0，得目标产物N，N′-(2-羟基-3-甲氧基苯甲基)二胺铈配合物。

实施例16。实施例12-15任何一项中，所述的金属铈盐为硝酸铈Ce(NO₃)₃·6H₂O或氯化铈CeCl₃·6H₂O。