制备7－苯乙酰氨基－3－氯甲基－4－头孢烷酸对甲氧基苄酯的方法

摘要

本发明公开了一种制备7－苯乙酰氨基－3－氯甲基－4－头孢烷酸对甲氧基苄酯的方法，在反应釜中加入基准物氮杂丁酮亚磺酸、加入氯化溶剂、再加入基准物重量1～5％重量的催化剂，开启循环泵，使物料通过薄膜氯化器进行循环，以空气为载体，通入氯气进行氯化反应，反应结束，停止通入氯气，采出回收氯化溶剂，加入闭环溶剂，滴加闭环剂，在20～25℃加入pH调节剂，调节pH＝4～6，继续搅拌，放料、离心、用溶剂洗涤，干燥，得产品。本发明整个工艺在常温下进行，避免了－40℃以下深冷苛刻条件，便于工业化操作；减少了深冷机组的投入，降低了设备投资；减少了电力负荷，降低了该产品的生产成本，提高了市场竞争力。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种制备7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧 基苄酯的方法。

背景技术：

在7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的生产过程 中，氯化是起生产的关键核心步骤之一。目前生产上一般采用电解氯化 钠饱和溶液产生的氯化剂、或者采用次氯酸盐在-40℃以下进行氯化反 应，然后在闭环制得最终产品。工艺条件苛刻，操作复杂，成本高。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种工艺条件简单，操作分别，生产成本低 的制备7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的方法。

本发明的技术解决方案是：

一种制备7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的方 法，其特征是：包括下列步骤：在反应釜中加入基准物氮杂丁酮亚磺酸、 加入基准物重量15～25倍的氯化溶剂、再加入基准物重量1～5％重 量的催化剂，开启循环泵，使物料通过薄膜氯化器进行循环，控制反应温 度20～25℃，以空气为载体，通入氯气进行氯化反应，反应结束，停止 通入氯气，采出回收氯化溶剂，然后加入闭环溶剂，控制在25～30℃， 按1.0～1.4mol/mol基准物的量滴加闭环剂，在20～25℃加入PH调节 剂，调节PH＝4～6，继续搅拌，放料、离心、用溶剂洗涤，干燥，得产 品。

所述氯化溶剂是1，4-二氧六环、氯代环己烷、二氯甲烷、甲苯中 的一种或几种。

催化剂是1，2-环氧丙烷、1，3-环氧丙烷、1，2-丙二醇、1，3- 丙二醇中的一种或几种。

氯气通入的速度为每小时0.3摩尔氯气/摩尔基准物，载体空气的 通入量是氯气为2倍体积，3.5小时后取样用液相色谱检测，当原料氮 杂丁酮亚磺酸的面积小于0.8％，认为到达反应终点。

在真空度20mmHg采出回收氯化溶剂。

闭环溶剂是甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一种或者几种，用量 为基准物重量的20倍。

闭环剂是甲醇钠、乙醇钠的单一产物或者混合物，，滴加速度为每 小时1mol/mol基准物，滴加结束后搅拌维持60分钟，所用闭环剂的 重量浓度为30％。

PH调节剂是盐酸、硫酸或醋酸。

所述洗涤用溶剂是甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一种或者几种。

薄膜氯化器包括反应管，反应管上部设置进料帽，反应管内设置进 冷却水的内管，内管中设置中心冷却水出管，中心冷却水出管的上端与 内管相通，在内管下部设置冷却水进口，在中心冷却管底部设置冷却水 出口，反应管、内管的管壁伸入进料帽中、上部中，内管内腔与进料帽 隔开，物料进口伸入进料帽下部，进料帽上设置氯气和空气进入口，反 应管底部设置物料出口，反应管下部设置尾气出口。

在反应管管壁外还设置冷却水套。

本发明整个工艺在常温下进行，避免了-40℃以下深冷苛刻条件，便 于工业化操作；减少了深冷机组的投入，降低了设备投资；减少了电力 负荷，降低了该产品的生产成本，提高了市场竞争力。

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

图1是本发明中薄膜氯化器的结构示图。

具体实施方式：

在反应釜中加入氮杂丁酮亚磺酸(基准物)、加入基准物重量20倍 的氯化溶剂1，4-二氧六环(或氯代环己烷、二氯甲烷、甲苯中的一种 或几种)、再加入基准物重量1～5％重量(例1％、3％、5％)的催化 剂1，2-环氧丙烷(或1，3-环氧丙烷、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇中 的一种或几种)。开启循环泵，使物料通过薄膜氯化器进行循环，控制 反应温度20～25℃，以空气为载体，缓慢通入氯气进行氯化反应，氯气 通入的速度为每小时0.3摩尔氯气/摩尔基准物，载体空气的通入量是 氯气为2倍体积。3.5小时后取样用液相色谱检测，如果原料氮杂丁酮 亚磺酸的面积小于0.8％，可认为到达反应终点，停止通入氯气。在真空 度20mmHg左右采出回收氯化溶剂。加入基准物20倍重量的闭环溶剂甲 醇(或乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一种或者几种)，控制在25～30℃， 按1.0～1.4mol/mol基准物的量滴加30％的闭环剂甲醇钠(或乙醇钠的 单一产物或者混合物)，滴加速度为每小时1mol/mol基准物，滴加结 束后搅拌维持60分钟。在20～25℃加入PH调节剂盐酸(或硫酸、醋酸)， 调节PH＝4～6(例4、5、6)，继续搅拌30分钟。放料、离心、用溶 剂甲醇(或乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一种或者几种)洗涤，烘干，得 到最终产品。

产品收率≥80％，含量≥93.5％。

所述薄膜氯化器包括反应管1，反应管1上部设置进料帽2，反应 管内设置进冷却水的内管3，内管3中设置中心冷却水出管4，中心冷 却水出管的上端与内管相通，在内管下部设置冷却水进口5，在中心冷 却管底部设置冷却水出口6，反应管、内管的管壁伸入进料帽中、上部 中，内管内腔与进料帽隔开，物料进口11、12伸入进料帽下部，进料 帽上设置氯气和空气进入口7，反应管底部设置物料出口8，反应管下 部设置尾气出口9，在反应管管壁外还设置冷却水套10。物料进入进料 帽后，沿反应管、内管的管壁上行，并进入反应管中，通过溢流方式顺 着管壁流下，形成薄膜，气体在管内与溢流的有机物进行接触反应。