一种治疗肺炎及高热、低热不退的药物及其配制方法

摘要

本发明公开了一种治疗肺炎及高热、低热不退的药物及其制备方法，它主要是由清开灵注射液、注射用头孢曲松钠及硫酸阿米卡星注射液按重量配比而成，用于治疗肺炎及高热、低热不退疗效快，治愈率高。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种治疗肺炎的药物组合物及其配制使用方法，属于西药领域。

背景技术：

肺炎是由于细菌感染、病毒性感染引起的常见多发病，发作时患者表现为哮喘、气短、咳嗽、高热或低热不退。临床上应用的阿奇霉素及炎琥宁/穿琥宁抗细菌、抗病毒疗效甚好，但由于阿奇霉素和炎琥宁药物剂型简单，使用中常出现的副作用较大，同时对肝脏、肾脏及血液系统的不良反应也难以消除。

发明内容：

因此人们对疗效较好的治疗肺炎，无毒副作用的药物存在极大的需求，至今为止还没有发现有关本发明药物组合物的有关报道。本发明人经过反复研究，并通过动物和临床试验的反复验证，终于找到了有更好疗效的治疗肺炎及高热、低热不退的药物组合物，从而完成了本发明。

本发明的目的就是提供一种治疗肺炎及高热、低热不退的药物组合物，本发明还提供所述药物组合物的配制方法。

本发明的药物选择清开灵注射液、注射用头孢曲松钠、硫酸阿米卡星注射液、氨基比林、5％糖水注射液及5％糖盐水注射液进行组合的，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，从而能够有效治疗肺炎及高热、低热不退。其中：清开灵注射液：英文名：Qing kai ling injection。处方来源：药品标准-中药成方制剂标准1998年。功效：清热解毒，化痰通络，醒神开窍。主要成分：胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷、金银花。性状：本品为棕黄色或棕红色的澄明液体。功能与主治：清热解毒，化痰通络，醒神开窍。用于热病神昏、中风偏瘫、神志不清。亦可用于急、慢性肝炎，乙型肝炎，上呼吸道感染，肺炎，高烧，以及脑血栓形成、脑出血见上述证候者。规格：(1)2ml：黄芩甙10mg；总氨5mg(2)5ml：黄芩甙25mg；总氮12.5mg(3)10ml：黄芩甙50mg；总氮25mg。药理作用：主要有抗炎，解热，保护肝脏，改善脑循环，降低血比粘度，促进脑坏死组织吸收等作用。(一)抗炎：(1)本品灌胃给药能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率和吞噬指数，能增加大鼠腹腔多形核白细胞(PMN)H2O2量的释放。说明：清开灵注射液不仅能提高吞噬能力而且能增强细胞内氧化杀菌能力。(2)植物血凝素(PHA)刺激下的体外淋巴细胞培养和3H-TDR掺入，观察了清开灵对正常家兔和人T淋巴细胞有丝分裂反应的影响，显示清开灵对该反应有明显的依赖剂量的抑制作用。其半数有效抑制剂量(ED50)为22.53μl，揭示清开灵是一种强有力的T细胞抑制剂。可能是临床治疗肝炎和葡萄膜炎等免疫性炎症疾患的重要药理机制之一。(二)解热：(1)本品耳静脉给药对家兔由伤寒、副伤寒甲乙菌苗引起的发热有解热作用。(2)本品静脉给药，对家兔内毒素性发热有明显的解热作用。对白细胞致热原(LP)引起的脑脊液(CSF)中cAMP含量的增多有抑制作用。认为其解热机制可能是该药进入体内后，通过某些环节抑制FOAH区神经元cAMP的生成，从而抑制体温调定点上移而达到解热效应。(三)保护肝脏：(1)本品给大鼠皮下注射每日1ml/只，对实验性四氯化碳肝损伤具有保护作用，可以降低四氯化碳肝损伤引起的血氨氮、尿素氮和血乳酸的升高，恢复肝功能。(2)本品给大鼠皮下注射，每日1ml/只，共2次，对由四氯化碳急性肝损伤所引起的谷丙转氨酶急骤升高有降低作用。能促进肝蛋白质合成，升高大鼠血清粘蛋白。(3)用四氯化碳在大鼠体内复制中毒性肝炎病理模型观察了一般组织的变化，核酸和蛋白质、线粒体及其氧化还原酶类、水解酶类的变化，认为清开灵对中毒性肝炎有一定的促进修复作用。(四)改善脑循环，促进脑坏死组织吸收：(1)本品对实验性脑血肿家兔腹腔注射(剂量为2.6ml/kg体重)分别于11日、16天后将家兔处死检查，本品有促进局部脑血肿吸收和修复的作用。改善周围脑组织的局部血液循环障碍，促进吸收。从病理组织学提示该药能促进脑血肿周围胶质细胞的增生和吞噬活性增强，加速血肿修复过程。(2)应用颅脑CT扫描对清开灵注射液治疗脑出血患者26例进行治疗前后对比观察，发现其液化吸收率96.74％，血肿完全消失者占76.92％。表明清开灵注射液能促进颅内血肿液化吸收，减轻脑水肿。(五)抑制血小板聚集：清开灵注射液对家兔耳静脉给药实验结果表明，对血浆的凝固程度明显的降低作用。对ADP诱导的血小板聚集有特别显著的抑制作用。(六)降低血比粘度：用清开灵注射液给大鼠尾静脉注射0.3-0.6ml/100g体重，可以改善大分子右旋糖酐所引起的高凝聚状态。降低全血回旋粘度、全血比粘度血球压积。凝血酶元、凝血酶时间延长，红细胞电泳时间加快。用清开灵40ml静滴，日1次，疗程为28日，治疗中风病16例，治疗前后分别进行血液流变学检查结果表明，清开灵对中风患者的全血比粘度、血浆比粘度、血球压积有明显改善，还可以显著缩短红细胞电泳时间。(七)抑制过氧化脂质生成：清开灵注射液对兔脑匀浆过氧化脂质的生成有明显的抑制作用。体外试验，药物浓度为37.2mg/ml时，抑制率为80.57％。清开灵可以阻止或减少自由基对脑组织细胞膜不饱和脂肪酸的连锁氧化反应的进行，对保护细胞膜的结构和功能是十分有益的。(八)降低红细胞膜流动性：中风患者红细胞膜流动性高于正常老年人，中风患者用清开灵注射液40-60ml加入10％葡萄糖液500ml静滴，日1次，共用28日，清晨空腹抽血检验。中风患者红细胞膜的流动性可降至正常老人对照组水平。细胞膜流动性的降低可以使膜蛋白的移动性增加，有利于各种膜受体和配基如激素、药物等结合发挥生物效应。细胞膜流动性降低有利于调整膜的屏障功能。(九)降低中风患者血浆中铜含量及铜锌比值：中风患者血浆中铜含量及铜锌比值明显高于正常老年人对照组。经清开灵注射液治疗2-4周，患者血浆中铜含量及铜锌比值明显下降，恢复和接近正常老年人对照组水平。

注射用头孢曲松钠：英文名：Ceftriaxone Sodium for Injection；本品主要成份是头孢曲松钠，其化学名为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。

其结构式为：

分子式：C18H16N8Na2O7S3·3  H2O

分子量：661.59

性状：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。药理毒理：本品为长效、广谱头孢菌素，具有很强的杀菌作用。头孢曲松钠对下列革兰氏阴性杆菌具有高度抗菌活性，大肠杆菌、克雷伯菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等肠杆菌科细菌以及流感嗜血杆菌；本品对脑膜炎球菌、淋球菌等革兰氏阴性球菌亦具有良好抗菌作用；革兰氏阳性球菌如对肺炎球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、牛链球菌等均对本品呈现敏感；头孢曲松对金葡菌也具有一定抗菌作用，但其作用较上述革兰氏阳性球菌为差。绿脓杆菌、不动杆菌等对本品的敏感性差。适应症：对本品敏感的致病菌引起的感染，如：脓毒血症、脑膜炎、播散性莱姆病(早、晚期)、腹部感染(腹膜炎、胆道及胃肠道感染)、骨、关节、软组织、皮肤及伤口感染、免疫功能低下病人的感染、肾脏及泌尿道感染、呼吸道感染、尤其是肺炎、耳鼻喉感染、生殖系统感染、包括淋病、术前预防感染。

硫酸阿米卡星注射液：其通用名：硫酸阿米卡星注射液。化学名称为：O-3-氨基-3-脱氧-a-D-葡吡喃糖基-(1→6)-O-[6-氨基-6-脱氧-a-D-葡吡喃糖基-(1→4)]-N-(4-氨基-2-羟基-1-氧丁基)-2-脱氧-D-链霉胺硫酸盐。英文名：Amikacin Sulfate Injection。药品类别：氨基糖甙类。适应症：本品适用于铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于本品对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。性状：本品为无色或微黄色的澄明液体。药理毒理：硫酸阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素。本品对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等均具良好作用，对铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌属等亦有良好作用；对脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、耶尔森菌属、胎儿弯曲菌、结核杆菌及某些分枝杆菌属亦具较好抗菌作用，其抗菌活性较庆大霉素略低。本品最突出的优点是对许多肠道革兰阴性杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，不会为此类酶钝化而失去抗菌活性。在目前所分离到的12种钝化酶中，本品仅可为AAC(6′)所钝化，此外AAD(4′)和APH(3′)-III偶可导致细菌对本品中度耐药。临床分离的肠杆菌科细菌中对庆大霉素、妥布霉素和奈替米星等氨基糖苷类耐药者约60～70％对本品仍敏感。近年来革兰阴性杆菌中对阿米卡星耐药菌株亦有增多。革兰阳性球菌中本品除对葡萄球菌属中甲氧西林敏感株有良好抗菌作用外，肺炎链球菌、各组链球菌及肠球菌属对之大多耐药。本品对厌氧菌无效。本品作用机制为作用于细菌核糖体的30S亚单位，抑制细菌合成蛋白质。阿米卡星与半合成青霉素类或头孢菌素类合用常可获协同抗菌作用。药代动力学：阿米卡星口服很少吸收。肌内注射后迅速被吸收。主要分布于细胞外液，部分药物可分布到各种组织，并可在肾脏皮质细胞和内耳液中积蓄；但在心脏心耳组织、心包液、肌肉、脂肪和间质液内的浓度很低。支气管分泌物、胆汁及房水中浓度低。蛋白结合率低。在体内不代谢。成人血消除半衰期(t1/2？)为2～2.5小时。可透过胎盘进入胎儿组织。脑脊液中浓度低。主要经肾小球滤过排出，给药后24小时内排出90％以上。血液透析与腹膜透析可自血中清除相当量的药物。用法用量：1.成人，肌内注射或静脉滴注。单纯性尿路感染对常用抗菌药耐药者每12小时0.2g；用于其他全身感染每12小时7.5mg/kg，或每24小时15mg/kg。成人一日不超过1.5g，疗程不超过10天。2.小儿，肌内注射或静脉滴注。首剂按体重10mg/kg，继以每12小时7.5mg/kg，或每24小时15mg/kg。3.肾功能减退患者：肌酐清除率＞50～90ml/min者每12小时给予正常剂量(7.5mg/kg)的60～90％；肌酐清除率10～50ml/min者每24～48小时用7.5mg/kg的20～30％。肌酐清除率可直接测定或从血肌酐值按下式计算：成年男性肌酐清除率＝(140-年龄)×标准体重(kg)/72×患者血肌酐浓度(mg/dl)或(140-年龄)×标准体重(kg)/50×患者血肌酐浓度(mg/dl)；成年女性肌酐清除率＝(140-年龄)×标准体重(kg)×0.85/72×患者血肌酐浓度(mg/dl)或(140-年龄)×标准体重(kg)×0.85/50×患者血肌酐浓度(mg/dl)。禁忌症：对阿米卡星或其他氨基糖苷类过敏的患者禁用。注意事项：1.交叉过敏，对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷也过敏。2.在用药过程中应注意进行下列检查：(1)尿常规和肾功能测定，以防止出现严重肾毒性反应。(2)听力检查或听电图检查，尤其注意高频听力损害，这对老年患者尤为重要。3.疗程中有条件时应监测血药浓度，尤其新生儿、老年和肾功能减退患者。每12小时给药7.5mg/kg者血约峰浓度应保持在15～30？g/ml，谷浓度5～10？g/ml；一日1次给药15mg/kg者血药峰浓度应维持在56～64？g/ml，谷浓度应为＜1？g/ml。4.下列情况应慎用本品：(1)失水，可使血药浓度增高，易产生毒性反应。(2)第8对脑神经损害，因本品可导致前庭神经和听神经损害。(3)重症肌无力或帕金森病，因本病可引起神经肌肉阻滞作用，导致骨骼肌软弱。(4)肾功能损害者，因本品具有肾毒性。5.对诊断的干扰本品可使丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清胆红素浓度及乳酸脱氢酶浓度的测定值增高；血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。6.氨基糖苷类与β内酰胺类(头孢菌素类与青霉素类)混合时可导致相互失活。本品与上述抗生素联合应用时必须分瓶滴注。阿米卡星亦不宜与其他药物同瓶滴注。7.应给予患者足够的水份，以减少肾小管损害。8.配制静脉用药时，每500mg加入氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液或其他灭菌稀释液100～200ml。成人应在30～60分钟内缓慢滴注，婴儿患者稀释的液量相应减少。药物相互作用：1.本品与其他氨基糖苷类合用或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞作用。2.本品与神经肌肉阻断药合用可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制等症状。本品与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素(或去甲万古霉素)等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性与肾毒性。3.本品与头孢噻吩或头孢唑林局部或全身合用可能增加肾毒性。本品不宜与两性霉素B、头孢噻吩、磺胺嘧啶和四环素等注射剂配伍，不在同一瓶中滴注。4.本品与多粘菌素类注射剂合用或先后连续局部或全身应用，可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。5.其他肾毒性药物及耳毒性药物均不宜与本品合用或先后应用，以免加重肾毒性或耳毒性。

氨基比林：用名：复方氨基比林(不含乌拉坦)。英文名称：CompoundAminophenazone。适应症：高热、头痛、偏头痛、月经痛、肌肉痛、牙痛和关节痛等。成分：氨基比林注射液：每2ml含氨基比林0.1g、安替比林0.04g、苯巴比妥0.018g(有资料为：巴比妥钠0.057g)。复方氨基比林片：每片含氨基比林0.02g，非那西丁0.2g，苯巴比妥0.005g。用法用量：成人皮下或肌内注射，2ml/次，必要时可重复注射，但不超过10ml/日。儿童酌减。作用：具有解热、镇痛、消炎作用。不良反应：用量过大易引起大量发汗、呕吐、脉搏加快、皮疹、发热、口腔炎，少数病人还能发生严重粒细胞减少症及再生障碍性贫血。注意事项：现不单独应用，仅用于某些复方制剂中。用药前后及用药时应当检查或监测的项目：只限于短期使用，如超过1周应定期检查血象。其它说明：其它名称：氨基比林-非那西丁-苯巴比妥、氨基比林/非那西丁/苯巴比妥、安基比林/非那西丁/苯巴比妥、安痛定Amidopyrine、AminophenazoneCompound、Antodin

本发明药物组合物具有抗炎、解热，保护肺、脾、肝脏，改善脑循环，降低血比粘度等作用，用于浓毒血症、脑膜炎、软组织皮肤及伤口感染、肾脏及泌尿道感染、呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染、生殖系统感染有特效。

本发明药物的用量也是发明人经过大量的摸索总结得出的，各组分用量在下述重量范围内都有较好的疗效。

清开灵注射液：18-22ml

注射用头孢曲松钠：1-3g

硫酸阿米卡星注射液：0.5-1.5g

氨基比林注射液：1-2ml

5％糖水注射液：500-750ml

5％糖盐水注射液：250-500ml

为达到更好的疗效，各组分的优选用量为清开灵注射液20ml，注射用头孢曲松钠3g，硫酸阿米卡星注射液1.5g，氨基比林注射液2ml，5％糖水注射液500ml，5％糖盐水注射液250ml。

具体实施方式：

以下结合实施例说明本发明配制的技术方案。

【实施例1】注射剂的制备

A：清开灵注射液18ml、5％糖水注射液200ml：将以上成分混合，按常规注射剂的制备方法制备即得。

B：注射用头孢曲松钠1g、5％糖盐水注射液200ml：将以上成分混合，按常规注射剂的制备方法制备即得。

C：硫酸阿米卡星注射液0.5g、5％糖水注射液200ml：将以上成分混合，按常规注射剂的制备方法制备即得。

D：氨基比林注射液1ml。

【实施例2】注射剂的制备

A：清开灵注射液20ml、5％糖水注射液250ml：将以上成分混合，按常规注射剂的制备方法制备即得。

B：注射用头孢曲松钠2g、5％糖盐水注射液250ml：将以上成分混合，按常规注射剂的制备方法制备即得。

C：硫酸阿米卡星注射液1g、5％糖水注射液250ml：将以上成分混合，按常规注射剂的制备方法制备即得。

D：氨基比林注射液1.5ml。

【实施例3】注射剂的制备

A：清开灵注射液22ml、5％糖水注射液250ml：将以上成分混合，按常规注射剂的制备方法制备即得。

B：注射用头孢曲松钠3g、5％糖盐水注射液250ml：将以上成分混合，按常规注射剂的制备方法制备即得。

C：硫酸阿米卡星注射液1.5g、5％糖水注射液250ml：将以上成分混合，按常规注射剂的制备方法制备即得。

D：氨基比林注射液2ml。

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验包括本发明药物的药效学试验和临床观察试验。

【试验例1】药效学试验验证如下：

以细菌引发肺炎模型小鼠为试验动物，用本发明药物A、B、C以下简称清开灵分别混合依次尾静脉注射给药5ml/kg，治疗7天，试验分组，每组30只。统计成活率与死亡率，并设不给药组作为对照组。试验结果如下：

【试验例2】本发明药物的临床效疗观察资料

1、一般资料

收治门诊门诊患者296例，其中男169例，女127例，年龄最小的7岁，最大81岁。

2、诊断标准

轻型肺炎：患者发病半年左右，胸痛、胸闷，呼吸急促咳嗽，四肢无力，疲乏、气衰。

重型肺炎：病史一年以上，患者胸痛，憋闷症状明显，气喘无力，面黄肌瘦，呼吸困难。

3、治疗方法

①先肌肉注射液氨基比林2ml。

②再按量分别依次静脉滴注A组清开灵注射液、B组注射用头孢曲松钠、C组硫酸阿米卡星注射液，每日一次，连用三日，当日有效，三日治愈。

4、疗效评定标准

显效：症状迅速消失，身体恢复正常，随访1-3年无复发。

好转：患者胸痛，胸闷症状减轻，呼吸频率由40余次降到22次，氧分压升高，X片显示肺部间质性肺炎症明显改善，吸收迅速。

无效：达不到好转标准者。

5、治疗结果：见下表：

  疾病名称  病例  数  治疗结果  总有效率  ％  显效  好转  无效  细菌性肺炎  165  152  11  2  98.7  病毒性肺炎  131  119  8  4  96.9

在3日的治疗中，用本发明药物治疗细菌性肺炎165人，其中显效152人，好转11人，无效2人，总有效率为98.7％；病毒性肺炎131人，其中显效119人，好转8人，无效4人，总有效率为96.9％。