稳定的6－甲氧基－2’,3’－双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物

摘要

本发明公开了一种稳定的6－甲氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法、包含它的药物组合物以及在制备抗乙肝病毒和抗HIV病毒的药物中的应用。该稳定的6－甲氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷含有6％～30％的水分。制备方法包括将含水量小于6％的6－甲氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷于低温下放置在一定湿度的环境中吸水，或将含水量大于30％的6－甲氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷干燥失水，使其含水量在6％～30％之间。通过此方法制得的产品能够保持良好的储存稳定性，避免吸水，为运输、生产、药物制剂提供方便。

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，其制备方法以及包含 它的药物组合物，属化工制药领域。

背景技术

乙型肝炎(hepatitis B，简称乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏病变为 主并可引起多种器官损害的传染性疾病。乙肝在已知各型病毒性肝炎中危害最严重，在 急性病毒性肝炎中，乙肝占25％左右，在慢性肝炎中，乙肝占80％～90％。乙肝病程迁延， 易转为慢性肝炎、肝硬化及肝癌。该病流行地区遍布全世界，目前虽已通过大面积接种 乙肝疫苗预防HBV感染，但现有乙肝患者及HBsAg携带者的防治在今后几十年内仍将是 一项艰巨的工作。

中国专利CN1493301A，报道了6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷是一种具有抗 乙肝病毒活性的核苷类似物，能抗乙肝病毒，防止耐药株产生，预防肝癌，又能抗耐受 拉米夫定的病毒突变株。另外，发明人通过试验研究，还发现具有抗HIV病毒(艾滋病 病毒)的作用。  6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷具有如下结构式：

6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在血浆内很快代谢为2’，3’-双脱氧鸟苷 (ddG)，是ddG的前药。ddG在细胞内被磷酸化为活性三磷酸盐ddGTP，通过与多聚酶的 结合抑制DNA的复制，导致DNA链合成中止。尽管6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷 能抑制DNA的复制，但是，DNA多聚酶及逆转录酶的多聚酶活性仍然存在。同时ddGTP 与双脱氧三磷酸胞苷(ddCTP)相比，虽然对DNA的复制的链中止都是有效的，但是，试 验研究表明ddGTP可选择性与ddCTP竞争抑制DHBV DNA的复制。

中国专利CN1415622A及Robins M.J.(J.Org.Chem.1995，60(24)，7902-7908) 等披露了6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法。通过前述文献公开的方法 制备得到的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷最后一般都是通过重结晶方法制得符 合药品要求纯度的最终产品。现有公开文献所制得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核 苷产品含水量均不高于4％，但是，发明人发现，在各种溶剂以及各种条件(如温度、析 晶速度)下重结晶所得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量低于6％时，在 一般条件下极易吸潮结块，导致其性状改变，给运输，生产和药物制剂带来极大的不便。

发明内容

本发明要解决的技术问题就是现有的通过重结晶所得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧 鸟嘌呤核苷的含水量低于6％时，在一般条件下极易吸潮结块，导致其性状改变，给运输， 生产和药物制剂带来极大的不便，提供了一种稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核 苷、其制备方法、包含它药物组合物及其在制备抗乙肝药物和抗HIV药物中的应用。

本发明所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量为6～30％(重量 比)的水分，优选为15～25％。

一般来说，当水分低于6％时，6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在一般条件下 易于吸潮，使性状改变，并且不利于药品制剂的研制；当水分高于30％时，产品本身在 粉碎过程中容易粘成块状，亦不利于药品研制。

本发明所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法包括以下两种：

其一，是将水分低于6％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷固体通过吸水得到；

其二，是将水分高于30％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷固体在干燥剂存 在条件下通过真空干燥得到。

采用第一种方式时，吸水时的环境温度为低于30℃，优选为0～10℃。环境湿度为 20～100％，优选为40％～90％。在吸水过程中，对6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷进 行含水量的测定，至水分达到6～30％为止，含水量优选为15～25％。

采用第二种方法时，真空干燥时的温度低于60℃，优选为20～35℃。所述干燥剂包 括硅胶，无水硫酸钠，无水氯化钙，五氧化二磷等常用干燥剂，优选为无水氯化钙。在 干燥过程中，对6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷进行含水量的测定，直至水分达到 6～30％，优选为15～25％。

在依据本发明制备稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的方法中，可以使用 由任何方法获得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，例如由CN1415622A中所述的 制备方法获得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷。

表1是将含水量小于6％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在5℃下置于不同 湿度环境中的吸水试验及相应时间点的产品置于温度为30℃，湿度为90％的环境中进行 加速试验考察，在第15、30、60天的时候进行取样考察的对照表，考察指标包括性状， 水分。

表1

  放置时   间   不同湿度下放置的含水量(％)   加速试验考察   (含水量及性状)   湿度40％   湿度60％   湿度90％   15天   30天   60天   0小时   2.7   2.7   2.7   呈聚集块状   呈聚集块状   呈聚集块状   1小时   4.3   4.7   5.1   23.4   呈聚集块状   22.4   呈聚集块状   21.8   呈聚集块状   2小时   5.4   5.7   5.8   22.9   粉末呈聚集状   22.1   粉末呈聚集状   21.5   粉末呈聚集状   14小时   8.7   8.6   8.9   22.7   粉末状   22.0   粉末状   21.4   粉末状   2天   12.6   16.3   15.9   23.0   粉末状   22.5   粉末状   21.6   粉末状   3天   21.8   22.5   22.7   22.1   粉末状   21.8   粉末状   21.5   粉末状   4天   22.4   23.64   22.8   22.9   粉末状   21.8   粉末状   21.8   粉末状   10天   21.8   23.5   21.9   22.0   粉末状   21.7   粉末状   21.9   粉末状

从表1中可看出，在水分低于6％的时候，产品容易吸水而导致性状变化，而在6％ 以上时，基本能保持性状不变。

因此，发明所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，在一般条件下不易吸 潮，在室温下非常稳定，能够保持良好的物理性质，为药品生产和药物制剂提供了品质 良好的原料。

本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的上述稳定的6- 甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷和一种或多种药学上可接受的辅料。本发明所述药物 组合物可以根据常规制药工艺制备成适合于口服或肠胃外(静脉内或皮下)施用的药片 或糖衣丸、胶囊、锭剂、可注射剂、可饮用的混悬液等各种剂型。

本发明所述药物组合物可用于治疗乙肝以及艾滋病。可用剂量可根据疾病的性质和 严重性、试药途径和患者的年龄和体重而有所不同。剂量在每天1至400mg之间变化， 可以单次或分多次给药。

本发明克服了现有6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷易吸潮的缺点，在室温下非 常稳定，能够保持良好的物理性质，为药品生产和药物制剂带来极大的便利。

附图

图1是水分为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的粉末X-射线衍射图 谱。

图2是水分为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷通过低温吸水而得到 的含水量为23.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的粉末X-射线衍射图谱

图3是通过干燥制得的含水量为22.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的 粉末X-射线衍射图谱

具体实施方式

下面以实施例说明本发明，但不仅限于此范围。

实施例1

取含水量为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末1kg，平铺在盘中，置 于5℃，湿度为60％的环境中，间隔1～4小时使样品混均匀，48小时后即得所需产品。

含水量测定(按Kal-Fischer法)：23.5％。

实施例2

取含水量为1.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末0.5kg，平铺在盘中， 置于15℃，湿度为40％的环境中，间隔3～5小时使样品混均匀，36小时后即得所需产品。

含水量测定(按Kal-Fischer法)：12.5％。

实施例3

取含水量为3.2％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末0.5kg，平铺在盘中， 置于0℃，湿度为90％的环境中，间隔2小时使样品混均匀，36小时后即得所需产品。

含水量测定(按Kal-Fischer法)：23.2％。

实施例4

取含水量60.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末1.5kg，平铺在盘中， 置于真空干燥箱内，以无水氯化钙为干燥剂，25℃下，并以水泵抽真空，减压干燥，48 小时后即得所需产品。

含水量测定(按Kal-Fischer法)：22.5％。

实施例5

取含水量40.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末1.0kg，平铺在盘中， 置于真空干燥箱内，以五氧化二磷为干燥剂，15℃下，真空减压干燥，38小时后即得所需 产品。

含水量测定(按Kal-Fischer法)：18.5％。

实施例6药物组合物

用于制备1000粒胶囊、其中每粒胶囊含40mg的以无水物计的6-甲氧基-2’，3’-双 脱氧鸟嘌呤核苷的配方：

实施例4的化合物…………………………………………………………………54.2g

微晶纤维素102……………………………………………………………………20g

磷酸氢钙……………………………………………………………………………20g

微粉硅胶……………………………………………………………………………1g

参见图1至图3，将水分为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，以及以 水分为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷通过低温(5℃)吸水而得到的含 水量为23.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷、通过干燥制得的含水量为 22.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷分别在下述试验条件下测量粉末X-射线 衍射图：XTRA X射线衍射仪；起始角：3；终止角：40；步长：0.2；扫描速度：10；积 分时间：0；靶型：Cu；管流管压：40KV 40mA；狭缝：2/4/0.5/0。

通过对比图谱，表明通过上述两种方法制得的稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌 呤核苷是以非结晶水形式存在的。