2'，3'-二脱氧-2'，3'-二去氢鸟嘌呤核苷构象和N-糖苷键稳定性的理论研究

摘要

核苷类抗病毒药物是治疗艾滋病、疱疹、肝炎等病毒性疾病的重要药物。2'，3'-二脱氧-2'，3'-二去氢鸟嘌呤核苷(D4G)是一个很有潜力的抗爱滋病毒和肝炎病毒的药物。对D4G分子结构以及在溶液环境中的性质研究是理解D4G分子发挥药物性能的基础。本文对D4.G分子的构象在气相，水相以及酸性环境的结构等性质做了理论研究。 采用密度泛函方法在B3LYP/6-31+G**水平上研究了2'，3'-二脱氧-2'，3'-二去氢鸟嘌呤核苷分子(D4G)的构象。分别研究在气相中的孤立分子和一水合物的异构体的相对稳定性和异构体之间的相互转变过程，分析了水分子的参与对D4G异构体的相对稳定性和几何结构参数以及自然电荷的影响。结果表明，孤立的D4G分子在气相中存在八种稳定构象，其中构象d4g-2是所有构象中最稳定的，气相中D4G主要以d4g-2存在。气相中各构象的相对稳定性为：d4g-2>d4g-1>d4g-5>d4g-3>d4g-6>d4g-4>d4g-8>d4g-7。计算得到的各构象键长和键角数据与实验值比较非常接近。一个水分子的加入对D4G分子的构型参数有所影响，基本不改变D4G分子各构象的稳定性顺序，但构象转变的能垒有所提高。一个水分子的加入对各构象健角和二面角的影响非常小，水分子的存在均使得各原子电荷正值更正，负值更负，同时，也使各构象之间的转变较气相中变得困难。各构象一水合物稳定性顺序为：d4g-2-h2o>d4g-1-h2o>d4g-5-h2o>d4g-3-h2o>d4g-6-h2o>d4g-8-h20>d4g-4-4-h2o>d4g-7-h2o。氢键在分子构象中发挥了重要作用。 通过计算修饰的核苷化合物由质子化所引起的N-糖苷键的变化有助于理解N-糖苷键的稳定性等基本性质，从而可以进一步理解酸催化水解机理的诸多性质。在第三章中对D4G分子N-糖苷键在酸性环境中的稳定性做了理论研究。在D4G分子中，碱基部分有N(3)，N(7)以及0(11)原子容易受到质子进攻。分别研究了一个质子进攻负电中心和两个质子进攻负电中心的情况。发现，在较低酸度进行单质子化时，N-糖苷键的稳定性顺序为011H>N3H>N7H。双质子化时各构象苷键以及相关键长、电荷单质子化时有较大改变。D4G分子在容易发生双质子化的较高酸度下，N-糖苷键的稳定性大大变差，容易在质子化作用下发生N-糖苷键的断裂，进而降解形成糖和鸟嘌呤。三对负电中心在进行质子化竞争时，N(3)-N(7)将极具优势。

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摘要

第一章绪论

1.1核苷类抗病毒药物研究背景

1.1.1核苷类抗病毒药物的作用机理

1.1.2核苷类抗病毒药物的分类

1.1.3核苷类抗病毒药物研究现状及前景

1.1.4本文研究概述

1.2计算方法

1.2.1溶剂效应简介

1.2.2过渡态理论简介

参考文献

第二章2'，3'-二脱氧-2'，3'-二去氢鸟嘌呤核苷构象稳定性的理论研究

2.1引言

2.2计算详情

2.3结果和讨论

2.3.1稳定构象和过渡态的几何结构

2.3.2构象的相对稳定性

2.3.3自然电荷分析

2.3.4水分子对构象稳定性的影响

2.4结论

参考文献

第三章D4G中N-糖苷键稳定性的理论研究

3.1引言

3.2计算详情

3.3结果和讨论

3.3.1单质子化D4G的几何结构和能量

3.3.2单质子化D4G的自然电荷分析

3.3.3 D4G双质子化对N-糖苷键稳定性的影响

3.4结论

参考文献

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