紫草素二甲醚6－位侧链异构体及其衍生物和合成方法

摘要

一种医药化工技术领域的紫草素二甲醚6－位侧链异构体及其衍生物和合成方法，以紫草素为原料，首先将紫草素的醇羟基选择性乙酰化、甲氧甲基化、还原甲基化，后者在酸性条件下脱甲氧甲基得紫草素酚性羟基二甲醚6－位侧链异构体及其衍生物，结构式如下，其中R为OH或OR′，R′为1－10个碳原子的饱和及不饱和酰基、烷基。本发明反应条件温和，步骤简单，反应试剂易得，适合于大规模制备。

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域的方法，具体是一种紫草素二甲醚6-位侧链异构体及其衍生物和合成方法。

背景技术

紫草(Lithospermum erythrohizon)为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。其主要有效成分为紫草素及其衍生物，具有抗菌、抗炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。然而，紫草素的毒副作用和疏水性限制其临床应用。紫草素及其衍生物母核的萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构可能是引起毒副作用的原因之一。紫草素及其衍生物的萘茜母核甲基化后可使细胞毒作用下降，水溶性增加。紫草素的萘茜母核甲基化后产生两种异构体，即2位侧链异构体(2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌)和6位侧链异构体(6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌)。

经对现有技术的文献检索发现，韩国化学家报道6位侧链异构体萘醌化合物抑制拓扑异构酶I和L1210细胞活性比2位侧链异构体萘醌化合物强，原因可能是2位侧链与靶点结合位阻大造成的。[萘醌衍生物(II)：谷胱甘肽结合物，DNATOPO-1抑制剂及其细胞毒性的研究，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters(生物有机.药物化学通讯)，9：2407-2412，1999]。以紫草素为原料，通过甲基化方法制备紫草素的酚性羟基二甲醚衍生物是比较方便的方法。但是，由于萘茜结构的特殊性，用通常方法直接甲基化不能得到酚性羟基二甲醚的6位侧链异构体。紫草素酚性羟基二甲醚的6位侧链异构体的合成尚未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种紫草素二甲醚6-位侧链异构体及其衍生物和合成方法。本发明反应条件温和，步骤简单，反应试剂易得，适合于大规模制备紫草素酚性羟基二甲醚6-位侧链异构体及其衍生物。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及的紫草素酚性羟基二甲醚6-位侧链异构体及其衍生物，是结构式I所代表的化合物，其中R为OH或OR′，R′为1-10个碳原子的饱和及不饱和酰基、烷基，这些化合物可用于抗肿瘤、抗炎、治疗烧烫伤等。

本发明涉及的紫草素酚性羟基二甲醚6-位侧链异构体及其衍生物的合成方法，具体为：以紫草素为原料，首先将紫草素的醇羟基选择性乙酰化、甲氧甲基化、还原甲基化，后者在酸性条件下脱甲氧甲基得紫草素酚性羟基二甲醚6-位侧链异构体及其衍生物，即结构式I所代表的化合物。此过程中保持紫草素的绝对构型不变。该方法反应条件温和，步骤简单，反应试剂易得，适合于大规模制备紫草素酚性羟基二甲醚6-位侧链异构体及其衍生物。

本发明上述的合成方法，具体包括如下步骤：

A，在氮气保护下，将紫草素与5当量的乙酸混合于干燥的二氯甲烷中，加入1.1当量的二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量的4-二甲胺基吡啶(DMAP)。温度控制在0-5℃条件下，搅拌2小时。得到乙酰紫草素。

B，将乙酰紫草素与5当量新蒸馏的氯甲醚溶入干燥的二甲基亚砜中，然后加入10当量的无水碳酸钾。在氮气保护下，低温-10℃搅拌反应0.5小时，得到5，8-二甲氧甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌。

C，在氮气保护下，将5，8-二甲氧甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌溶于水和四氢呋喃(体积比1∶4)中，然后分别加入5倍当量保险粉、10当量的氢氧化钠、10当量的硫酸二甲酯，充分搅拌。半小时后，升温回流36小时，得1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘。

D，将1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘溶于二氯甲烷和异丙醇混合液中，然后加入过量的醋酸。在常温搅拌反应12小时，得到5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌。

E，将5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌与相应羧酸在DCC和DMAP催化下反应制备酯类衍生物。

F，5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌溶于相应的醇中，在浓盐酸催化下制备醚类化合物。

本发明方法可高选择性地合成紫草素酚性羟基二甲醚6-位侧链异构体及其衍生物，合成路线短，方法简单，反应收率高，紫草素酚性羟基二甲醚6-位侧链异构体合成的总收率可达57.8％。

附图说明

图1为本发明方法的反应路线图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

如图1所示，本发明实施例的反应线路图。

实施例1

制备乙酰紫草素2

在氮气保护下，温度控制于0～5℃，将100mg(0.347mmol)紫草素1溶入5ml无水二氯甲烷中，加入5当量的乙酸和1.1当量的DCC和催化量的DMAP。相同温度下搅拌2小时。加入4ml石油醚促沉，过滤，减压浓缩二氯甲烷和石油醚。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶15)洗脱得到黑红色有金属光泽晶体(即乙酰紫草素2)87.1mg，收率76.2％。

熔点：106-107℃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δppm：7.17(s，1H，CH_Ar)，6.98(s，2H，CH_Ar)，6.03(m，1H，C＝CH)，5.14(dd，1H，CHOH，J＝7.5，1.5H_Z)，2.61-2.57(m，1H，CH₂)，2.51-2.43(m，3H，CH₂)，2.15(s，3CH₃，OCOCH₃)，1.72(s，3H，CH₃)，1.64(s，3H，CH₃).

实施例2

制备5，8-二甲氧甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌3

称取乙酰紫草素100mg(0.303mmol)，以无水二甲基亚砜10ml溶解，加5当量新蒸馏氯甲基甲醚和10当量的无水碳酸钾。在氮气保护下，低温-10℃反应0.5小时。加入乙酸乙酯稀释反应液，用水和饱和食盐水洗涤数次，无水MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)洗脱得到一个淡黄色化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)，δppm：7.52(d，J＝12.5Hz，2H，H_Ar)，6.78(d，J＝0.9Hz，1H，H_Qiun)，6.32(m，1H，CHOH，)，5.30-5.05(m，5H，J＝6.3Hz，2xOCH₂O CH＝C-)，3.64(s，6H，2XOCH₃)，2.62-2.15(m，2H，-CH₂-)，2.14(s，3H，COCH₃)，1.68(s，3H，CH₃)，1.57(d，3H，J＝11.4Hz，CH₃).

实施例3

制备1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘4.

在氮气保护下，将100mg(0.239mmol)的5，8-二甲氧甲氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌3溶于水和四氢呋喃(1∶4)混合溶液4ml中，常温下分别加入5倍当量连二亚硫酸把钠、10当量的氢氧化钠、10当量的硫酸二甲酯，充分搅拌。半小时后，升温回流36小时，冷却至室温，向反应液中加入二氯甲烷，二氯甲烷层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去二氯甲烷。所得粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到淡黄色油状化合物76.8mg，收率79.3％。1H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.21-6.08(3H，H_Ar)，5.28-5.14(m，6H，CH＝C(CH₃)₂，OCOH，-O(CH₂)₂，3.94-3.77(s，6H，2xCH₂OMe)，3.57-3.56(s，6H，2xOMe)，2，61-2.50(m，2H，CH₂)，1.74(s，3H，CH₃)1.68(d，3H，J＝10.4Hz，CH₃)

实施例4

制备5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌5。

称取100mg(0.25mmol)的1，4-二甲氧基-5，8-二甲氧甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)萘4，用2ml异丙醇和2ml四氢呋喃溶解，同时加入10倍当量的醋酸，常温下反应12小时。减压蒸馏出过量的异丙醇和四氢呋喃，然后加入10％的碳酸氢钠溶液中和过量的醋酸，乙酸乙酯萃取2次后合并，乙酸乙酯层用水洗涤数次，再用饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)洗脱得到黄色油状目标化合物66.55mg。收率85.5％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.55(s，1H，H_Ar)，6.79(d，2H，J＝3.0Hz，CH_Quin)，5.24  (dd，1H，，J＝7.5，1.2H_Z，＝CH)，5.10(t，1H，J＝5.7Hz，OCH-)，3.97(s，3H，OMe)，3.89(s，3H，OMe)，2.35-2.19(m，2H，-CH₂-)，1.76(s，3H，-CH₃)，1.65(s，3H， -CH₃).

实施例5

将5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌5溶于干燥的二氯甲烷中，加入DCC和催化量的DMAP和相应的羧酸，室温搅拌2-4小时，向反应液中加入石油醚，过滤，滤液经减压浓缩得化合物粗品，粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到淡黄色油状酯类衍生化合物6a。

5，8-二甲氧基-6-[1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌6a-1

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.31(s，1H，H_Ar)，6.79(d，J＝1.2Hz，2H，CH_Quin)，6.23(dd，1H，J＝4.8，5.1H_Z，＝CH)，5.12(t，1H，J＝6.0Hz，OCH-)，4.11(m，2H，-COCH₂Cl)，3.96(s，3H，OMe)，3.91(s，3H，OMe)，2.58-2.54(m，2H，-CH₂-)，1.69(s，3H，-CH₃)，1.55(s，3H，-CH₃).

5，8-二甲氧基-6-[1’-山梨酰氧基]-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌6a-2¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.33(m，2H，H_Ar，CHCOO)，6.67(d，2H，J＝0.9Hz，H_quin)6.22(m，2H，CH＝CH-，CH＝C(CH₃)₂)，5.88(d，1H，CH＝CH)，5.15(t，1H，J＝7.8Hz，OCH-)，3.97(s，3H，OMe)，3.94(s，3H，OMe)，2.59-2.47(m，2H，CH₂)，1.86(d，3H，J＝5.4Hz，-CH₃)，1.68(s，3H，-CH₃)，1.53(s，3H，-CH₃).

5，8-二甲氧基-6-[1’-(2-甲氧基-苯甲酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌(6a-3)

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.86(m，1H，H_Ar)，7.53(m.1H，H_Ar)，7.41(s，1H，H_Ar)，7.04(m.2H，H_Ar)，6.77(s，2H，H_Qinu)，6.32(m，1H，CH＝C(CH₃)2，5.24(t，3H，J＝6.9Hz)，3.98(s，3H，OCH₃)，3.93(s，3H，OCH₃)，3.90(s，3H，OCH₃)，2.67-2.56(m，2H，CH₂)，1.68(s，3H，-CH₃)，1.52(s，3H，-CH₃).

5，8-二甲氧基-6-[1’-(α-甲基丙烯酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌6a-4

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.25(s，1H，H_Ar)，6.79(s，2H，H_quin)6.20-6.14(m，2H，CH＝C(CH₃)₂，＝CH₂)，5.85(s，1H，＝CH₂)，5.13(t，1H，J＝7.2Hz，OCH-)，3.94(s，3H，OMe)，3.93(s，3H，OMe)，2.61-2.51(m，2H，CH₂，)，1.96(s，3H，-CH₃).1.68(s，3H，-CH₃).1.54(s，3H，-CH₃).

5，8-二甲氧基-6-[1’-丙酰氧基]-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌6a-5

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.25(s，1H，H_Ar)，6.77(s，2H，H_quin)6.11(dd，J＝5.1，5.1Hz，1H，CH＝C(CH₃)₂)，5.14(t，1H，J＝7.2Hz，OCH-)，3.98(s，3H，OMe)，3.91(s，3H，OMe)，2.55-2.36(m，4H，CH₂，CH₂)，1.68(s，3H，-CH₃)，1.53(s，3H，1.19(t，J＝6.9H_Z，3H，-CH₃).

5，8-二甲氧基-6-[1’-(α-正丁酰氧基)-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌6a-6

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.24(s，1H，H_Ar)，6.77(d，2H，J＝0.9Hz，H_quin)6.16(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H，CH＝C(CH₃)₂)，5.12(t，1H，J＝7.8Hz，OCH-)，3.95(s，3H，OMe)，3.90(s，3H，OMe)，2.47-2.33(m，4H，CH₂，CH₂)，1.71-1.64(m，5H，CH₂，-CH₃)，1.62(s，3H，-CH₃)，0.98(t，J＝7.5H_Z，3H，-CH₃).

5，8-二甲氧基-6-[1’-异丁酰氧基]-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌6a-7

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.24(s，1H，H_Ar)，6.77(s，2H，H_quin)6.10(m，1H，CH＝C(CH₃)₂)，5.13(t，1H，J＝6.0Hz，OCH-)，3.94(s，3H，OMe)，3.92(s，3H，OMe)，2.66-2.44(m，3H，CH₂，CH(CH₃)₂)，1.49(s，3H，-CH₃)，1.47(s，3H，-CH₃)，1.21(d，3H，J＝2.1H_Z，-CH₃)，1.16(d，3H，J＝2.1H_Z，-CH₃)

5，8-二甲氧基-6-[1’-己酰氧基]-4’-甲基-3’-戊烯]-1，4-萘醌6a-8

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)7.25(s，1H，H_Ar)，6.78(d，2H，J＝1.2Hz，H_quin)6.16(m，1H，CH＝C(CH₃)₂)，5.13(t，1H，J＝7.2Hz，OCH-)，3.96(s，3H，OMe)，3.91(s，3H，OMe)，2.59-2.32(m，4H，CH₂，CH₂，)，1.68-1.57(m，5H，CH₂，-CH₃)，1.54(s，-CH₃).1.37-1.27(m，4H，CH₂，CH₂)，0.92(m，3H，-CH₃).

实施例6

将5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌5溶于相应的醇中，加入一定浓度的盐酸，室温搅拌2-4小时，TLC监测结束后，向反应液中加入5％的碳酸氢钠溶液中和过量的酸，乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得化合物粗品，粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱得到淡黄色油状醚类衍生化合物6b。

5，8-二甲氧基-6-(1’-甲氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌6b-1

HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.41(s，1H，H_Ar)，6.79(d，2H，J＝2.7Hz，H_Quin)，5.21(dd，1H，J＝5.1，1.2H_Z，CH＝)，5.10(dd，1H，J＝4.8Hz，5.1Hz OCH-)，3.98(s，3H，OMe)，3.83(s，3H，OMe)，3.33(s，3H，OMe)，2.50-2.33(m，2H，-CH₂-)，1.68(s，3H，-CH₃)，1.49(s，3H，-CH₃).

5，8-二甲氧基-6-(1’-乙氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌6b-2

HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.48(s，1H，H_Ar)，6.77(d，2H，J＝1.2Hz，H_quin)，5.19(t，1H，J＝4.8Hz，CH＝C(CH₃)₂)，4.78(m，1H，OCOH)，3.92(s，OMe)，3.82(s，OMe)，3.38(m，2H，OCH₂)，2,32-2.47(m，2H，CH₂)，1.62(s，3H，CH₃)1.47(s，3H，CH₃)，1.20(t，3H，J＝4.8Hz，CH₃).

5，8-二甲氧基-6-(1’-正丙氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌6b-3

HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.39(s，1H，H_Ar)，6.75(d，2H，J＝2.4Hz，H_quin)，5.16(m，1H，CH＝)，4.79(m，1H，OCOH)，3.92(s，3H，OMe)，3.76(s，3H，OMe)，3.28(m，2H，OCH₂)，2.37-2.26(m，2H，CH₂)，1.61(s，3H，CH₃)，1.56(m，2H，CH₂)，1.49(s，3H，CH₃)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)。