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2020-07-10
专利权的转移 IPC(主分类):A61K9/52 登记生效日:20200622 变更前: 变更后: 申请日:20060303
专利申请权、专利权的转移
2020-07-10
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):A61K9/52 变更前: 变更后: 申请日:20060303
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2014-06-11
授权
授权
2008-05-07
实质审查的生效
实质审查的生效
2008-03-05
公开
公开
本发明涉及聚合物混合物在生产经包衣的药物制剂中的应用，和具有聚合物的混合包衣的药物制剂。
背景技术
长期以来，已经知道所谓的中性甲基丙烯酸酯共聚物作为具有延迟活性成份释放的药物制剂的包衣剂和粘合剂的应用，所述中性甲基丙烯酸酯共聚物指主要(至少95％)由具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的甲基丙烯酸酯共聚物，所述单体例如甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯。在具有阴离子分散系的混合物中的应用，记载在例如EP-A152038.EP-A208213或EP-A617972。WO01/68767描述了使用1-10重量％的具有15.2-17.3的HLB的非离子型乳化剂，制备包含中性丙烯酸甲酯共聚物的分散系。这些方法允许在保持分散系的稳定性和它的粒度分布的情况下生产药物制剂，其中使用乳化剂抑制随着晶体结构的形成发生的相分离。
EP0152038A2描述了具有混合包衣的包衣药物制剂，所述混合包衣由水溶性的含羧基聚合物和水不溶性的成膜聚合物组成。所述聚合物可以以60∶40-5∶95的比例存在。例如，描述了由聚合物构成的混合包衣，其一方面可以由等份数的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸组成，另一方面可以由比例为2∶1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯组成。
EP0208213A1的内容基本上与EP0152038A2相同，但是另外公开了与混合包衣相对应的高伸展性和弹性的作用。
EP0704208A2描述了用于可溶于肠液中的药物包衣的包衣剂和粘合剂。其中涉及由10至25重量％的甲基丙烯酸、40至70重量％的丙烯酸甲酯和20至40重量％的甲基丙烯酸甲酯组成的共聚物。说明书除了提到单层包衣外，还提到了多层包衣系统。它们由例如含有碱性或水敏感活性成份的核芯组成，具有另外的包衣材料构成的隔离层，如纤维素醚、纤维素酯或例如包括
WO03/072087描述了制备药物制剂的方法，其中使用由下述组分组成的共聚物：
2O-34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
20-69重量％丙烯酸甲酯和
0-40重量％丙烯酸乙酯和/或任选地
0-10重量％其它乙烯基可共聚单体，
条件是，根据ISO 11357-2的3.3.3款，共聚物的玻璃化转变温度不超过60℃。
用于控制活性成份释放，在此在单个情况下可以有利的是，在共聚物中混合入其它聚合物。混合物中其它聚合物的比例可以在宽界限内变化，占聚合物混合物的1-99重量％，优选1O-90重量％的，特别优选25-85重量％。
这样的其它聚合物的实例是：聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物
WO2O04/096185描述了生产经包衣的药物制剂或含有活性成份的基质形式的药物制剂的方法，其中以本身已知的方式通过熔化、注射成型、挤出、湿法遣粒、浇铸、浸渍、涂抹、喷雾或压紧加工共聚物、活性药物成分、任选存在的核芯和/或药学上常用的添加剂，以产生经包衣的药物制剂和/或产生含有活性成份的基质，其中使用由下述组分组成的共聚物：
2O-33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
5-30重量％丙烯酸甲酯和
20-40重量％丙烯酸乙酯和
超过l0-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和
任选地
0-10重量％的其它乙烯基可共聚单体，
其中单体的比例添加至最高100重量％的，
条件是，共聚物的玻璃化转变温度为55-70℃。
用于控制活性成份释放，在此在单个情况下可以有利的是，在共聚物中混合入其它聚合物。混合物中其它聚合物的比例可以在宽界限内变化，为5-95重量％、优选10-90重量％的、特别优选25-85重量％。
这样的其它聚合物的实例是：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物
任务和解决方案
EP0152038A2由具有含羧基聚合物的包衣的药物制剂出发。这些含有羧基的聚合物，尤其是含有甲基丙烯酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物，对胃液具有抗性，但是同时可溶于肠液中。根据羧基的含量，它们在特定pH值溶解。用等份数的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的聚合物包衣的药物制剂，例如从约pH5.5起会迅速释放活性成份。根据EP0152038A2，在水不溶性的、成膜聚合物的混合物中观察到的效果是，溶解一pH值(
因此，需要发现一种解决方案，其能够以简单方式改变阴离子型或含有羧基的聚合物的活性成份释放特性的时间进程，且同时不影响其溶解-pH值。
如下解决了该任务：
2-60重量％的一种或多种聚合物(I)和40-98重量％的一种或多种聚合物(II)的混合物在生产经包衣的药物制剂中的应用，其中
聚合物(I)是(甲基)丙烯酸酯共聚物，其包含90-100重量％的自由基聚合单元，和0-10重量％的其它可乙烯基聚合的单体，所述自由基聚合单元由40-95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的c1-至C4-烷基酯和5-60重量％的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体单元组成，且
聚合物(II)是不同于聚合物(I)的乙烯基聚合物或多糖或多糖衍生物，其包含88-100％的中性单体单元和最高达12重量％的具有离子基团的聚合单体单元，
所述经包衣的药物制剂包含含有活性成份的核芯和聚合物(I)、(II)的混合物构成的聚合物包衣，
其特征在于，
聚合物(I)的玻璃化转变温度不超过70℃，并达到与仅用聚合物(I)的经包衣的药物制剂相比，在相同pH开始释放活性成份、但是更缓慢的活性成份释放特性。
在EP0152038A2中所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如
所涉及的聚合物混合物的一部分基本上已知于WO03/072087和wO2004/096185中。按照EP0152038A2的广义教导出发，其中所述的混合物会导致根据本发明所不希望的pH一漂移效应。使用WO03/072087和WO2004/096185中选择的混合物来解决所述的任务，从而开拓了制药工艺学的新前途。本领域技术人员能从具有指定的特定溶解-pH值的阴离子型或含有羧基的聚合物的可溶于肠液的活性成份释放特性开始，通过聚合物的混合比例，调节活性成份释放特性的时间进程。因此可能避免昂贵的替代开发、特定复杂的包衣制剂或具有替代单体组成的聚合物的开发。
在EP0704208A2中公开了10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-7O重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸的共聚物。至今没有公开提出与相应于本文所述的聚合物(II)类型的其它聚合物的混合物。另外，根据EP0152038A2的广义教导，已经预见到这样的混合物会导致已知的pH-漂移效应。另外，本发明是基于下述认识，即在EP0152038A2中所述的聚合物混合物的pH-漂移效应不由玻璃化转变温度不高于70℃的阴离子型或含有羧基的聚合物的选择来调节；而是不改变溶解-pH值地获得改变活性成份释放特性的时间进程的根据本发明任务的效果。
因此，还特别地如下解决了所述任务：
药物制剂，其包含含有活性成份的核芯，所述核芯用聚合物的混合包衣进行包衣，其特征在于，混合包衣是2-60重量％的聚合物(I)和40-95重量％的一种或多种聚合物(II)的混合物，
其特征在于，
聚合物(I)是10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸的共聚物，且聚合物(II)是不同于聚合物(I)的乙烯基聚合物，其包含90-100％的中性可乙烯基聚合的单体单元，且可以包含最高达10重量％的具有离子基团的可乙烯基聚合的单体单元。
本发明的实施
聚合物(I)与聚合物(II)的混合比例
所述混合物基本上或优选100％地包含，或由下述成分组成：2-60重量％、优选2-30重量％的一种或多种聚合物(I)和40-98重量％、优选70-98重量％的一种或多种聚合物(II)。在该范围内，可以调节聚合物(I)和(II)的释放特性之间的几乎所有转变，以便提供给本领域技术人员用于药物制剂配制的新替代方案。
优选的混合物基本上或优选100％地包含，或由下述成分组成：2-15重量％的一种或多种聚合物(I)和85-98重量％的一种或多种聚合物(II)。在该范围内，令人惊讶地，甚至相对小比例的聚合物(I)会将聚合物(II)的不希望的强烈延迟释放特性转变成从治疗观点看希望的范围，用于在肠的不同区段持久地、几乎恒定地释放大量活性成份。在USP释放测试(USP 28-NF23)中，于聚合物(I)开始溶解的pH-值下，60分钟内优选活性成份的释放低于50％。特别有益地，在USP释放测试中，于聚合物(I)开始溶解的pH-值下，60分钟内活性成份的释放超过10％。
在此，释放程度还总是受包衣层厚度的影响。这可以通过预设的混合比例来增加或减少，以便以希望的范围控制释放。
可根据USP，特别是USP 28-NF23，General Chapter<711>，Dissolution，Apparatus2，(Paddle)、Method<724>″DelayedRelease(Enteric Coated)Articles-General General Drug ReleaseStandard″，Method B(100转每分，37℃)，用下述改变确定活性成份释放：在pH1.2的模拟胃液(USP)中首先测试包衣小丸对胃液的抗性120min，然后将缓冲液换成pH7.5的磷酸盐缓冲液，后者相当于模拟肠环境。取决于活性成份，通过例如光度测定法，可以测定在测试介质中的活性成份浓度。
聚合物(I)
玻璃化转变温度
聚合物(I)的玻璃化转变温度不超过70℃，优选45-68℃。
玻璃化转变温度在此特别地理解为根据ISO11357-2的3.3.3款的中点温度Tmg。测量在以下条件下进行：不加入增塑剂，残余单体含量(REMO)低于100ppm，加热速率为10℃/min，并在氮气气氛下。
聚合物(I)的组合物
聚合物(I)是(甲基)丙烯酸酯共聚物，其包含或由下述成分组成：90-100重量％、优选95-100重量％、特别优选100重量％的自由基聚合单元，任选地，在聚合物(I)中可以存在0-10重量％的其它可乙烯基聚合的单体残基。所述自由基聚合单元由40-95重量％、优选66-95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5-60重量％、优选5-34重量％的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体单元组成。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯特别是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
具有阴离子型基团的(甲基)丙烯酸酯单体可以是，例如丙烯酸，但是优选甲基丙烯酸。
通常所述丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的所述份额加合为100重量％。大多数商购可得的聚合物(I)不包含其它单体类型的残基。
但是，另外可以存在范围为0-10重量％、例如1-5重量％的小量其它乙烯基可共聚单体，例如，甲基丙烯酸羟乙酯或羟乙基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、乙烯基吡咯烷酮、丙二酸乙烯酯、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物，而不导致聚合物(I)的基本性质的损害或改变。但是，优选地不存在其它乙烯基可共聚单体。
聚合物(I)的玻璃化转变温度不超过70℃、优选40-70℃、特别优选45-65℃、尤其是45-55℃。
玻璃化转变温度在此特别地理解为根据ISO 11357-2的3.3.3款的中点温度Tmg。测量在以下条件下进行：不加入增塑剂，残余单体含量(REMO)低于100ppm，加热速率为10℃/min，并在氮气气氛下。
分散系/部分中和
聚合物(I)通常是乳液聚合产物，优选地以10-50重量％、尤其是20-40％的水分散系的形式制备和使用。30重量％的固体含量是优选的商业形式。在加工中可以省略甲基丙烯酸单元的部分中和；但是，如果希望稳定化或增稠包衣剂分散系，则要达到例如最高达5或10mol％的程度。重均乳胶粒度(半径)通常是40-100nm、优选50-70nm，从而确保低于1000mPa·s的粘度，这对于加工工艺学是有益的。通过激光衍射，例如使用Mastersizer2000(购自Malvern)，可以测定粒度。
要达到更高的中和度，例如10-50mol％或完全中和，可以将共聚物转化成溶解状态。
为了制备阴离子型共聚物溶液，通常必须将酸性基团部分地或完全地中和。例如可以将阴离子型共聚物逐渐地搅拌进水中，达到1-40重量％的终浓度，同时通过加入碱性物质例如NaOH、KOH、氢氧化铵，或有机碱例如三乙醇胺，部分地或完全地中和。也可以使用共聚物粉末，其中为了(部分)中和的目的，已经在其制备过程中加入了碱例如NaOH，使得粉末是已经(部分)中和的聚合物。溶液的pH通常大于4，例如在4-约7的范围内。在此还可以采用例如完全或部分中和的分散系批次与未中和的分散系相的混合物，并以所述方式进一步加工，即所述混合物可以用于包衣，或可以首先冷冻干燥或喷雾干燥成粉末。
所述分散系也可以例如以本身已知的方式喷雾干燥或冷冻干燥，并以可再分散的粉末形式提供(参见，例如EP—A0262326)。替代方法是冷冻干燥或凝结和在挤压机中挤出水，随后造粒(参见，例如EP-AO683O28)。
已经令人惊奇地发现，喷雾干燥的或冷冻干燥的和再分散的粉末的共聚物分散系具有增加的剪切稳定性。这尤其是有利于喷雾应用。该优点表现得特别突出，当存在于分散系中的共聚物至2-10、优选5-7mol％以部分中和得形式存在(基于存在于共聚物中的酸性基团)。优选针对该目的，借助加入NaOH进行部分中和。阴离子型乳化剂优选地以0.1-2重量％的量被包含。月桂基硫酸钠是特别优选的乳化剂。
具有5-15重量％的甲基丙烯酸的聚合物(I)类型
在EP0704208A2中公开的合适的聚合物(I)是由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(
具有20-34重量％的甲基丙烯酸的聚合物(I)类型和良好的撕裂伸长性质。
其它合适的聚合物(I)是在wO03/072O87中公开的下述组分的共聚物：
20-34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
20-69重量％丙烯酸甲酯和
0-40重量％丙烯酸乙酯和/或任选地
0-10重量％其它乙烯基可共聚单体，
条件是，选择单体的比例，使得根据ISO11357-2的3.3.3款的共聚物玻璃化转变温度不超过6O℃。该(甲基)丙烯酸酯共聚物因为它的良好的撕裂伸长性质特别适用于压丸制成片剂。
上述共聚物特别是由下述组分的自由基聚合单元组成：
20-34、优选25-33、特别优选28-32重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸、优选甲基丙烯酸，
20-69、优选35-65、特别优选35-55重量％的丙烯酸甲酯和任选地
0-40、优选5-35、特别优选15-35重量％的丙烯酸乙酯，条件是，根据ISO11357-2的3.3.3款的共聚物玻璃化转变温度(Tmg)(测量条件是：没有加入增塑剂，残余单体含量(REMO)低于100ppm，加热速率为10℃/min，在氮气气氛下)不超过60、优选40-60、特别优选45-55℃。
共聚物优选地基本上至排它地由上述定量比例的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯组成。
但是，另外可以存在范围为0-10重量％、例如1-5重量％的小量其它乙烯基可共聚单体，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或羟甲基丙烯酸乙酯，而不导致基本性质的损害。
也可以使用所述共聚物的混合物，以调节特别的释放特性或释放位置。
玻璃化转变温度在此特别地理解为根据ISO11357-2的3.3.3款的中点温度Tmg。测量在以下条件下进行：不加入增塑剂，残余单体含量(REMO)低于100ppm，加热速率为10℃/min，并在氮气气氛下。
以本身已知的方式通过自由基物质、溶液、珠状或乳液聚合获得共聚物。它们必须在加工之前通过合适的研磨、干燥或喷雾工艺来实现根据本发明的粒度范围。这可以通过简单地压碎挤压的和冷却的颗粒条(
粉末的使用可能是有利的，特别是在与其它粉末或液体混合的情况下。用于生产粉末的合适装置是本领域技术人员熟知的，例如空气喷射磨、销盘磨、扇形磨
具有良好机械性能(尤其是对于压丸制成片剂)的具有20-33重量％的甲基丙烯酸的聚合物(I)类型
其它合适的聚合物(I)是在WO2004/096185中公开的下述组分的共聚物：
20-33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
5-30重量％丙烯酸甲酯和
20-40重量％丙烯酸乙酯和
超过10-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和任选地
0-10重量％的其它乙烯基可共聚单体，其中单体的份额加合为100重量％，
条件是，选择单体份额，使得根据ISO11357-2的3.3.3款的共聚物玻璃化转变温度为55-70℃。这类共聚物因为它们的良好的机械性特别适用于压丸制成片剂。
上述共聚物特别是由下述组分的自由基聚合单元组成：
20-33、优选25-32、特别优选28-31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，优选甲基丙烯酸，
5-30、优选1O-28、特别优选15-25重量％的丙烯酸甲酯，
2O-40、优选25-35、特别优选18-22重量％的丙烯酸乙酯，和
超过10-30、优选15-25、特别优选18-22重量％的甲基丙烯酸丁酯，
其中如此选择单体组成，使得共聚物的玻璃化转变温度为55-7O℃、优选59-66℃、特别优选60-65℃。
共聚物优选地基本上至排它地由上述定量范围的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯组成，达到90、95或99-100重量％的程度。
但是，另外可以存在范围为0-10重量％、例如1-5重量％的小量其它乙烯基可共聚单体，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙二酸乙烯酯、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物，而不导致基本性质的损害。
聚合物(II)
聚合物(II)是不同于聚合物(I)的乙烯基聚合物或多糖或多糖衍生物，其包含80-100％的中性单体单元，且可以包含最高达12重量％的具有离子基团的单体单元。
乙烯基聚合物
聚合物(II)可以是包含88-100％的中性可乙烯基聚合的单体单元和最高达12重量％的具有离子基团的可乙烯基聚合的单体单元的乙烯基聚合物。
聚合物(II)可以是甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物(
多糖或衍生物
聚合物(II)可以是多糖或多糖衍生物，其包含88-100％的中性单扣单元和最高达12重量％的具有离子基团的可聚合单体单元。
聚合物(II)可以是：淀粉和其衍生物、羟乙基纤维素(HEC、
(甲基)丙烯酸酯共聚物
中性(甲基)丙烯酸酯共聚物
聚合物(II)可以特别是不同于聚合物(I)的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且包含88-100％的中性单体单元和最高达12重量％的具有离子基团的可聚合单体单元。
使用1-10重量％的具有15.2-17.3的HLB—值的非离子型乳化剂，根据WO01/68767制备成分散系的中性丙烯酸甲酯共聚物，是优选的。后者具有下述优点，即使用乳化剂抑制随着晶体结构的形成发生的相分离。
聚合物(II)可以特别优选地是20-40重量％的丙烯酸乙酯和60-80重量％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物
特别合适的聚合物(II)是30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物
具有季铵基团的（甲基）丙烯酸酯共聚物
聚合物(II)还可以由88-98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4一烷基酯，和12-2重量％的在烷基基团中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。
优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4一烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。
特别优选的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体是2一三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物。
聚合物(II)可以是50-70重量％的甲基丙烯酸甲酯、2O-40重量％的丙烯酸乙酯和12-2重量％的三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物
具体合适的共聚物包含65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的2-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物
具体合适的共聚物包含60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的2-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物氯化物
含有活性成份的小丸可以例如借助于涂层工艺涂覆活性成份而制备。为此，将活性成份与其它助剂(脱模剂，任选地增塑剂)在一起混合均匀，并溶解或悬浮于粘合剂中。借助于流化床工艺，可以将液体涂覆于无效剂小丸(Placebopellots)或其它合适的载体材料上，在此蒸发乳液或悬浮液(文献：Inteernationl Journal ofPharmaceutics143,13-23页)。该生产工艺后可以是干燥步骤。活性成份可以以多层涂覆。
有些活性成份，例如乙酰水杨酸，可以以活性成份晶体形式商业上得到，且可以以该形式使用而替代含有活性成份的小丸。
通常，在流化床装置中将膜包衣涂覆在含有活性成份的小丸上。在本申请中提及了配方实例。通常通过合适的工艺，将成膜剂与增塑剂和脱模剂相混合。在此成膜剂可以是溶液或混悬液的形式。成膜助剂可以同样被溶解或混悬。可以使用有机或水性溶剂或分散剂。为了稳定分散系，可以另外使用稳定剂(实例：Tween80或其它合适的乳化剂和/或稳定剂)。
脱模剂的实例为单硬脂酸甘油酯或其它合适的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石粉。增塑剂的实例是丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，和文献中提到的其它物质。
在含有活性成份的层和根据本发明的共聚物层之间有一个用于分开活性成份和包衣材料的隔离层，以防止相互作用。该层可以由惰性成膜剂(如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或如滑石粉或其它合适的药学物质组成。也可将成膜剂和滑石粉或类似物质组合使用。
也可以涂覆由部分或完全中和的共聚物分散系组成的隔离层。
用于制备片剂的由经包衣的颗粒组成的混合物是通过将小丸与适合制片的粘合剂混合，必要时加入崩解促进物质，和必要时加入润滑剂制成的。用合适的机器混合。不合适的混合器，如犁头混合器会导致对包衣颗粒的损害。为了达到适宜的短的崩解时间，在将助剂加入包衣颗粒时可以要求特别的顺序。通过将作为润滑剂或脱模剂的硬脂酸镁与包衣颗粒预混合，可以使所述颗粒表面疏水化并由此避免粘附。
用于制片的合适的混合物通常包含3至15重量％的崩解助剂，如Kollidon CL和如O.1-1重量％的润滑剂和脱模剂如硬脂酸镁。粘合剂的比例由所需的包衣颗粒的份额决定。
典型的粘合剂的实例是
典型的崩解助剂(崩解剂)为交联淀粉或纤维素衍生物以及交联的聚乙烯吡咯烷酮。纤维素衍生物也合适。通过合适的粘合剂的选择，可以不必使用崩解助剂。
典型的润滑剂和脱模剂为硬脂酸镁或其它合适的脂肪酸盐，或为此目的的文献所列的其它物质(如月桂酸、硬脂酸钙、滑石粉等)。在使用合适的机器(如带外部润滑的压片机)或合适的配制剂的情形下，混合物中可以不必使用润滑剂和脱模剂。
任选地，可将改善流动性的助剂加入混合物(如高分散硅酸衍生物、滑石粉等)。
可在常规压片机、离心式压片机或旋转式压片机上，用5-40kN、优选10-20kN范围的压力压片。压片机可以配备外部润滑系统。任选地，使用用于模具填充(Matrizenbefüllung)的特殊系统以避免借助搅拌桨的模具填充。
聚合物混合
首先，制备一种或多种聚合物(I)和一种或多种聚合物(II)的混合物。为此，例如，成比例地混合2种有机溶液或2种水分散系。优选地，制备一种或多种合物(I)和一种或多种聚合物(II)的水分散系混合物。通常，在每种情况下，使用一种聚合物(I)和一种聚合物(II)。所述混合物包含2-6O、优选10-55重量％的聚合物(I)，和4O-98、优选45-9O重量％的一种或多种聚合物(II)，份额补足100重量％。通常，但不是必须的，另外混合药学上常用的助剂，其任选地分开地溶解或分散。
药物制剂
本发明还涉及具有经选择的聚合物(I)的药物制剂，所述经选择的聚合物(I)从EP0152O38A2中不被突出。存在于药物制剂中的聚合物(II)与本文所述的根据用途采用的聚合物(II)一致。
本发明因此涉及包含含有活性成份的核芯的药物制剂，所述核芯用聚合物的混合包衣进行包衣，其特征在于，所述混合包衣是2-60重量％的聚合物(I)和40-95重量％的一种或多种聚合物(II)的混合物，
其特征在于，
聚合物(I)是10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸的共聚物，和
聚合物(II)是不同于聚合物(I)的乙烯基聚合物或多糖或多糖衍生物，其包含88-100％的中性单体单元，且可以包含最高达12重量％的具有离子基团的单体单元。
具有5-15重量％的甲基丙烯酸的聚合物(I)类型
在EP0704208A2中公开了用于本发明的药物制剂的合适的聚合物(I)。聚合物(I)是由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(
用于制备所述药物制剂的一般方法
核芯
用于包衣的载体是胶囊、片剂、颗粒、小丸、规则或不规则形状的晶体。颗粒、小丸或者晶体的尺寸在O.01-2.5mm之间，片剂在2.5-3O.Omm之间。胶囊由明胶、淀粉或者纤维素衍生物构成。
通常，它们含有最高达95％的生物活性物质(活性成份)，与其它药物助剂一起最高达99.9重量％。通常的制备工艺是直接压片，干燥的、潮湿的或烧结的颗粒的压片，挤出及随后圆形化，湿法或者干法造粒或者直接成丸(如，通过盘碟)，或将粉末粘合到(粉末层)不合活性化合物的小球(Nonpareilles)或含活性化合物的颗粒上。
除了活性成份之外，它们可以含有其它药学助剂：粘合剂、如纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、湿润剂、崩解促进剂、润滑剂、崩解剂、(甲基)丙烯酸酯、淀粉及其衍生物、糖增溶剂或其它。
药物制剂的制备
含有活性成份的小丸可以例如借助于涂层工艺涂覆活性成份而制备。为此，将活性成份与其它助剂(脱模剂，任选地增塑剂)在一起混合均匀，并溶解或悬浮于粘合剂中。借助于流化床工艺，可以将液体涂覆于无效剂小丸或其它合适的载体材料上，在此蒸发乳液或悬浮液(丈献：International Journal of Pharmaceutics 143,13-23页)。该生产工艺后可以是干燥步骤。活性成份可以以多层涂覆。
有些活性成份，例如乙酰水杨酸，可以以活性成份晶体形式商业上得到，且可以以该形式使用而替代含有活性成份的小丸。
首先，制备聚合物(I)和聚合物(II)的混合物。为此例如成比例地混合2种分散系。
通常，在流化床装置中将膜包衣涂覆在含有活性成份的小丸上。在本申请中提及了配方实例。通常通过合适的工艺，将成膜剂与增塑剂和脱模剂相混合。在此成膜剂可以是溶液或混悬液的形式。成膜助剂可以同样被溶解或混悬。可以使用有机或水性溶剂或分散剂。为了稳定分散系，可以另外使用稳定剂(实例：Tween 80或其它合适的乳化剂和/或稳定剂)。
脱模剂的实例为单硬脂酸甘油酯或其它合适的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石粉。增塑剂的实例是丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，和文献中提到的其它物质。
在含有活性成份的层和根据本发明的共聚物层之间有一个用于分开活性成份和包衣材料的隔离层，以防止相互作用。该层可以由惰性成膜剂(如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或如滑石粉或其它合适的药学物质组成。也可将成膜剂和滑石粉或类似物质组合使用。
也可以涂覆由部分或完全中和的共聚物分散系组成的隔离层。
聚合物包衣
聚合物包衣可以优选地例如占含有活性成份的核芯重量的2-20重量％。在此，释放程度还总是受包衣层厚度的影响。这可以通过预设的混合比例来增加或减少，以便以希望的范围控制释放。
外包衣
也可以涂覆其它优选水溶性的聚合物和助剂的外覆盖层(外包衣)，例如颜料和/或脱模剂，以确保其它功能，例如着色或防止粘连。
多颗粒药物制剂的制备
经包衣的药物制剂优选小丸形式，其存在于多颗粒药物制剂中，尤其是在含有小丸的片剂、微片剂、胶囊、囊剂或重配粉剂中。
本发明特别适用于制备多颗粒药物制剂，因为根据本发明的混合物在与填充剂一起压片过程中能耐受高压。经包衣的药物制剂优选小丸形式，其存在于多颗粒药物制剂中，尤其是在含有小丸的片剂、微片剂、胶囊、囊剂或重配粉剂中。
在例如Beckert等人(1996)，“Compression of enteric-coatedpellets to disintegrating tablets” ，International Journal ofPharmaceutics143,S.13-23和WO96/01624中详细描述了通过压制药学常规粘合剂与含活性成份的颗粒制备多颗粒药物制剂。
含有活性成份的小丸可以例如借助于涂层工艺涂覆活性成份而制备。为此，将活性成份与其它助剂(脱模剂，任选地增塑剂)在一起混合均匀，并溶解或悬浮于粘合剂中。借助于流化床工艺，可以将液体涂覆于无效剂小丸或其它合适的载体材料上，在此蒸发乳液或悬浮液(文献：International Journal of Pharmaceutics143，13-23页)。该生产工艺后可以是干燥步骤。活性成份可以以多层涂覆。
有些活性成份，例如乙酰水杨酸，可以以活性成份晶体形式商业上得到，且可以以该形式使用而替代含有活性成份的小丸。
通常，在流化床装置中将膜包衣涂覆在含有活性成份的小丸上。在本申请中提及了配方实例。通常通过合适的工艺，将成膜剂与增塑剂和脱模剂相混合。在此成膜剂可以是溶液或混悬液的形式。成膜助剂可以同样被溶解或混悬。可以使用有机或水性溶剂或分散剂。为了稳定分散系，可以另外使用稳定剂(实例：Tween80或其它合适的乳化剂和/或稳定剂)。
脱模剂的实例为单硬脂酸甘油酯或其它合适的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石粉。增塑剂的实例是丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，和文献中提到的其它物质。
用于制备片剂的由经包衣的颗粒组成的混合物是通过将小丸与适合制片的粘合剂混合，必要时加入崩解促进物质，和必要时加入润滑剂制成的。用合适的机器混合。不合适的混合器，如犁头混合器会导致对包衣颗粒的损害。为了达到适宜的短的崩解时间，在将助剂加入包衣颗粒时可以要求特别的顺序。通过将作为润滑剂或脱模剂的硬脂酸镁与包衣颗粒预混合，可以使所述颗粒表面疏水化并由此避免粘附。
用于制片的合适的混合物通常包含3至15重量％的崩解助剂，如Kollidon CL和如0.1-1重量％的润滑剂和脱模剂如硬脂酸镁。粘合剂的比例由所需的包衣颗粒的份额决定。
典型的粘合剂的实例是
典型的崩解助剂(崩解剂)为交联淀粉或纤维素衍生物以及交联的聚乙烯吡咯烷酮。纤维素衍生物也合适。通过合适的粘合剂的选择，可以不必使用崩解助剂。
典型的润滑剂和脱模剂为硬脂酸镁或其它合适的脂肪酸盐，或为此目的的文献所列的其它物质(如月桂酸、硬脂酸钙、滑石粉等)。在使用合适的机器(如带外部润滑的压片机)或合适的配制剂的情形下，混合物中可以不必使用润滑剂和脱模剂。
任选地，可将改善流动性的助剂加入混合物(如高分散硅酸衍生物、滑石粉等)。
可在常规压片机、离心式压片机或旋转式压片机上，用5-40kN、优选10-20kN范围的压力压片。压片机可以配备外部润滑系统。任选地，使用用于模具填充的特殊系统以避免借助搅拌桨的模具填充。
活性成份释放
根据本发明获得的活性成份释放特性，其与只包被聚合物(I)的药物制剂相比，活性成份在相同pH开始、但是更缓慢地释放。
根据本发明获得的活性成份释放特性，其与只包被聚合物(II)的药物制剂相比，活性成份在相同pH开始、但是更迅速地释放。
优选药物制剂，在USP释放测试(USP28-NF23)中，于聚合物(I)开始溶解的pH-值下，60分钟内活性成份的释放低于50％、优选低于25％、特别优选10-50％。
所述释放测试，例如根据USP(根据USP28-NF23，方法B，为“肠包衣产品”改变的测试)是本领域技术人员已知的。测试条件特别是：桨方法，100转/分，37℃；用0.1NHCl调至pH1.2，通过加入0.2M磷酸盐缓冲液并用2NNaOH调节，达到pH7.5。也参见USP27-NF22Supplement 1，“Delayed Release”，Monographie<724>DrugRelease。
药学常用助剂
将药学常用助剂加入本发明的配制剂中，优选在制备颗粒或粉末的过程中。也可以在加工过程中，将添加剂加入包衣剂和粘合剂中。当然，原则上采用的所有物质必须是毒物学上无顾虑的并尤其是在药物中使用而对患者没有危险。
在药剂包衣或者涂层中的常用添加剂的使用量和使用方法，是本领域技术人员熟知的。常用添加剂的实例是脱模剂、颜料、稳定剂、抗氧化剂、致孔剂、促渗透剂、光泽剂、芳香物质或者矫味剂。它们作为加工助剂使用，为安全及可重复的生产过程和长期储存的优良稳定性提供保证，或者，它们使药物制剂增加了其它的优良特性。在加工前，将它们加入到聚合物制剂中，它们能影响包衣的渗透性，其任选地可用作为一种附加的控制参数。
脱模剂：
脱模剂通常具有亲脂特性，常加入到喷雾混悬液中。它们用于防止薄膜包衣过程中小核的结块。优选地使用滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、经研磨的二氧化硅、高岭土或HLB值在3-8之间的非离子型乳化剂。在本发明包衣剂和粘合剂中脱模剂的常规用量基于分散系干重为0.5-100重量％。
颜料：
与包衣剂不相容的颜料特别是这样的颜料，如果例如通过搅拌，以常用量，例如占(甲基)丙烯酸酯共聚物干重的20-400重量％，直接加入(甲基)丙烯酸酯共聚物分散系，会导致分散系不稳定、凝结、不均匀的迹象或类似的不希望的效应。此外，要使用的颜料当然是无毒的，且适用于制药目的。对此还参见例如：DeutscheForschungsgemeinschaft，FarbstoffefürLebensmittel, Harald，Boldt Verlag KG，Boppard (1978); DeutscheLebensmittelrundschau 74， Nr. 4, 156 页 (1978);Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV vom 25.08.1980。
与包衣剂不相容的颜料可以是例如氧化铝颜料。不相容的颜料的实例是橙黄、大红红漆(Cochenillerotlack)、基于氧化铝或偶氮染料的着色颜料、磺酸染料、橙黄S(E110，C.I.15985，FD&C黄6)、靛胭脂(E132，C.I.73015，FD&C蓝2)、酒石黄(E102，C.I.19140，FD&C黄5)、大红4R(E125，C.I.1 6255，FD&C大红A)、喹啉黄(E104，C.I.47005，FD&C黄10)、赤鲜红(E127，C.I.45430，FD&C红3)、偶氮玉红(E122，C.I.14720，FD&C二蓝光酸性红)、苋菜红(E123,C.I.16185，FD&C红2)、酸亮绿(E142，C.I.44090，FD&C绿S)。
颜料的E编号指欧洲编号。对此还参见“DeutscheForschungsgemeinschaft，Farbstoffefür Lebensmittel，HaraldBoldt Verlag KG，Boppard (1978);DeutscheLebensmittelrundschau 74，Nr.4,156 页 (1978);Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV vom 25.0 8.1980。FD&C编号指被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于食品、药物和化妆品，记载在：美国食品和药品管理局，食品安全和应用营养学中心(Cent erfor Food Safety and Applied Nutrition)，Office of Cosmetics andColors:Code of Federal Regulations-Title 21 Color AdditiveRegulations Part 82，Listing of Certified Provisionally ListedColors and Specifications(CFR 21 Part 82)。
增塑剂
其它的添加剂还可以是增塑剂。常用量在0-50重量％，优选5-20重量％之间。
分别根据其类型(亲脂性或者亲水性)及所加入的量，增塑剂对聚合物层的功能产生的影响。通过与聚合物发生物理相互作用，增塑剂能降低其玻璃化转变温度，且根据加入量能促进膜形成。适宜的物质通常其分子量在100-20000之间，且在分子中含有一种或多种亲水性的基团，如羟基、酯基或氨基。
适宜的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200-12000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸乙酰三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。进一步提及的是通常在室温下为液体的酯类，如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸酯和癸二酸酯。
可通过熟知的方法向配制剂中加入增塑剂操作，直接加入水溶液或者加入经过热预处理的混合物。也可以使用多种增塑剂的混合物。
活性成份
可使用的药物可以参见参考文献，如Roten目录或Merck索引。
生物活性物质：
用于本发明目的的药物是用在人或动物身体上或体内的，其目的是
1.治愈、减轻、预防或诊断疾病、不适、身体损伤或病理症状。
2.鉴别身体或心智的状态、状况或功能。
3.代替由人体或动物体产生的活性物质或体液。
4.抵御、消除病原体、寄生虫或外源性物质，或使其无害，或
5.影响身体或心智的状态、状况或功能。
本发明的制剂适用于基本上任何活性药物成分或生物活性物质的给药。
治疗剂类
这些药学活性物质可以属于一种或多种活性成分类别诸如ACE抑制剂、肾上腺素能药、肾上腺皮质类固醇、痤疮治疗药、醛糖还原酶抑制剂、醛甾酮拮抗剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、α1拮抗剂、治酗酒的药、氨基酸、杀阿米巴药、同化激素类药、苏醒药、麻醉添加剂、麻醉剂(非吸入的)、麻醉剂(局部)、止痛剂、雄激素、咽峡炎治疗药、拮抗剂、抗过敏剂、抗过敏剂诸如PDE抑制剂，用于哮喘治疗的抗过敏剂、其它抗过敏剂(例如白细胞三烯拮抗剂、补血药、抗雄激素药、抗焦虑剂、抗关节炎药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗生素、抗胆碱能药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻剂、抗利尿药、解毒药、止吐药、抗癫痫药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、驱虫药、抗组胺剂、抗低血压药、抗高血压药、抗高血压药、抗低血压药、抗凝血药、抗霉菌药、抗雌激素药、抗雌激素药(非类固醇的)、抗帕金森病的药、抗炎药、抗增殖药活性成分、抗原虫药活性成分、抗风湿药、抗血吸虫药、解痉药、抗血栓药、镇咳药、食欲抑制剂、动脉硬化药、抑菌剂、β-阻断剂、β-受体阻断剂、支气管扩张药、碳酸酐酶抑制剂、化疗药、利胆药、胆碱能药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、用于溃疡性结肠炎的药、环氧化酶抑制剂、利尿药、杀体外寄生虫药、催吐药、酶类、酶抑制剂、酶抑制剂、对抗呕吐的活性成分、溶纤维蛋白药、抑真菌剂、加巴喷丁痛风药、青光眼治疗剂、糖皮质激素、糖皮质类固醇、止血药、强心苷、组胺H2拮抗剂、激素和它们的抑制剂、免疫治疗剂、强心药、抗球虫药、缓泻药、降脂药、胃肠道治疗剂、疟疾治疗剂、偏头痛药、杀微生物剂、克罗恩氏病、转移抑制剂、偏头痛药、矿物质制剂、增强活力的活性成分、肌肉放松剂、神经安定药、用于治疗雌激素的活性成分、骨质疏松症、耳科药、抗帕金森病的药、植物药物类、匹伐他汀、质子泵抑制剂、前列腺素、用于治疗良性前列腺增生的活性成分、用于治疗瘙痒症的活性成分、牛皮癣活性成分、精神活性药、自由基消除剂、肾素拮抗剂、甲状腺治疗剂，用于治疗皮脂溢出的活性成分，用于抗晕船病的活性成分、解痉药、α-和β-拟交感神经药、替那拉唑、血小板凝集抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、利眠宁、溃疡治疗剂、进一步的溃疡治疗剂、用于治疗尿石病的药剂、病毒抑制药、病毒抑制药、维生素、细胞活素、用于与细胞生长抑制药联合治疗的活性成分、细胞生长抑制剂。
活性成分
适宜的活性成分的实例是阿卡波糖、阿司匹林、阿巴卡韦、醋氯芬酸、阿柔比星、阿昔洛韦、放线菌素、阿达木单抗、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、腺苷甲硫氨酸、肾上腺素和肾上腺素衍生物、agalsidase alpha、agalsidase beta、阿仑单抗、阿莫曲坦、alphacept、别嘌醇、阿莫曲坦、阿洛司琼、前列地尔、金刚烷胺、氨溴索、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、5-对氨水杨酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、安泼那韦、阿那格雷、安那白滞素、阿那曲唑、雄激素和雄激素衍生物、阿扑吗啡、阿立哌唑、三氧化二砷、蒿甲醚、阿替洛尔、阿托伐他汀、阿托西班、硫唑嘌呤、壬二酸、巴比妥酸衍生物、巴柳氮、巴利昔单抗、beclapermin、倍氯米松、贝米肝素、苯并二氮卓类、倍他司汀、贝沙罗汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、比马前列素、波生坦、肉毒杆菌毒素、溴莫尼定、布林唑胺、布地奈德、布地品、丁苯羟酸、布美他尼、丁丙诺啡、安非他酮、butizine、降钙素、钙拮抗剂、钙盐、坎地沙坦、卡培他滨、卡托普利、卡马西平、carifenacin、卡维地洛、卡泊芬净、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄cefalosporins、头孢托仑、头孢丙烯、头孢呋辛、塞来考昔、cepecitabine、西立伐他汀、西替利嗪、西曲瑞克、西妥昔单抗、鹅去氧胆酸、绒毛膜促性腺激素、环孢素、西多福韦、西咪替丁、环丙沙星、顺铂、克拉屈滨、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、氯吡格雷、可待因、咖啡因、考来烯胺、色甘酸、磺胺甲基异恶唑、香豆素和香豆素衍生物、darbepoetin、巯乙胺、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达克珠单抗、达福普汀、达那肝素、达哌唑、darbepoetin、defepriprone、地昔帕明、地西卢定、desloaratadine、去氨加压素、去氧孕烯、地奈德、右布洛芬、右酮洛芬、disoproxil、地西泮和地西泮衍生物、去羟肌苷、双肼屈嗪、地尔硫 、茶苯海明、二甲亚砜、二甲硅油、二匹伏酯、dipyridarnoi、多拉司琼、多潘立酮、和多潘立酮衍生物、donepzil、多巴胺、多沙唑嗪、多柔比星、多西拉敏、双氯芬酸、双丙戊酸钠、屈大麻酚、屈螺酮、drotrecoginalpha、度他雄胺、依巴斯汀、益康唑、依法韦仑、eletripan、emidastine、恩曲他滨、依那普利、encepur、恩他卡朋、enfurvirtide、麻黄碱、肾上腺素、依普利酮、依泊汀和依泊汀衍生物、依普罗沙坦、依替巴肽、ertapenem、艾美拉唑、雌激素和雌激素衍生物、依那西普、乙水杨胺、乙炔雌二醇、依托芬那酯、依托贝特、乙羟茶碱、依托孕烯、依托泊苷、依西美坦、exetimib、泛昔洛韦、法莫替丁、faropenandaloxate、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟吡汀、氟他胺、氟伐他汀、促滤泡素、福米韦生、磺达肝素、福莫特罗、磷霉素、夫罗曲普坦、呋塞米、夫西地酸、钆贝酸盐、加兰他敏、戈洛帕米、更昔洛韦、加尼瑞克、加替沙星、gefitinib、吉非贝齐、gemopatrilate、庆大霉素、吉哌隆、孕激素和孕激素衍生物、银杏、格拉默、格列本脲、格列吡嗪、高血糖素、山梨醇和山梨醇衍生物、氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物、糖苷抗生素、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、格帕沙星、促旋酶抑制剂、胍乙啶、促旋酶抑制剂、氯高铁血红素、卤泛群、氟哌啶醇、尿素衍生物作为口服抗糖尿病药、肝素和肝素衍生物、强心苷、透明质酸、肼屈嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、羧基奥美拉唑、羟嗪、替伊莫单抗、布洛芬、伊达比星、ifliximab、异环磷酰胺、伊洛前列素、伊马替尼、咪达普利、伊米苷酶、丙米嗪、咪喹莫特、咪达普利、吲哚美辛、吲哚拉明、英夫利昔单抗、胰岛素、长效胰岛素制剂、干扰素、依贝沙坦、伊立替康、异康唑、异丙肾上腺素、伊曲康唑、依伐布雷定、碘和碘衍生物、元宝草、钾盐、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、拉莫三嗪、兰索拉唑、laronidase、拉坦前列素、来氟米特、来明拉唑、重组水蛭素、乐卡地平、来普立宁、来曲唑、左醋美沙朵、左乙拉西坦、左西替利嗪、左旋多巴、左羟丙哌嗪、左氧氟沙星、左美沙酮、licofelone、利奈唑胺、lipinavir、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、洛度沙胺、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那韦、氯雷他定、氯诺昔康、氯沙坦、本芴醇、促黄体激素、镁盐、大环内置类抗生素、锰福地吡、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、美金刚、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、美沙酮、甲氨蝶呤、甲基(5-氨基-4-氧代戊酸)、甲基盐酸纳洛酮、甲基纳曲酮、哌甲酯、甲泼尼龙、甲哌噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪拉地尔、咪康唑、米非司酮、米格列醇、miglustad、米那普仑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫达非尼、莫昔普利、孟鲁司特、莫罗凝血素、左吗南、吗啡和吗啡衍生物、莫西沙星、麦角生物碱、纳布啡、纳洛酮、甲氧萘丙酸、那拉曲坦、那可丁、那他霉素、那格列奈、奈必洛尔、奈法唑酮、那非那韦、新斯的明、neramexan、奈韦拉平、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟灭酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、奈西立肽、尼索地平、诺氟沙星、安乃近、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、oktotride、奥氮平、奥美沙坦、奥沙拉秦、奥塞米韦、omapatrilate、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥利司他、奥塞米韦、奥沙西罗、苯唑西林、奥沙利铂、奥沙普秦、奥卡西平、oxicodone、奥昔康唑、羟甲唑啉、帕立珠单抗、palanosetron、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕瑞考昔、帕罗西汀、培门冬酶、peginterferon、pegfilgrastrim、喷昔洛韦、口服盘尼西林、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、peptide抗生素、培哚普利、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、苯基丁酸、苯妥英、吩噻嗪、phenserine、保泰松、苯妥英、吡美莫司、匹莫齐特、吲哚洛尔、吡格列酮、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡吲哚、吡罗昔康、泊沙康唑、普拉克索、普兰林肽、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、丙酸衍生物、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、丙羟茶碱、喹硫平、喹那普利、quinaprilate、奎奴普丁、雷米普利、雷尼替丁、雷贝拉唑、雷诺昔芬、雷诺嗪、拉布立酶、瑞波西汀、瑞格列奈、瑞普特罗、利舍平、revofloxacin、利巴韦林、利福平、利鲁唑、利美索龙、利塞磷酸盐、利培酮、利托那韦、美罗华、rivastimen、risatriptan、罗非考昔、罗匹尼罗、罗哌卡因、罗西格列酮、罗替戈汀、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂苷元、罗苏伐他汀、芦丁和芦丁衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、水杨酸盐、沙美特罗、沙泊那唑、甲状腺激素、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司维拉姆、西布曲明、昔多芬、硅酸盐、辛伐他汀、西罗莫司、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司氟沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺酰胺类、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻嗪、舒马普坦、氯琥珀胆碱、他克林、他克莫司、tadalafil、taliolol、他沙利定、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、他佐罗汀、替加氟、替加色罗、泰利霉素、替米沙坦、替莫泊芬、替莫唑胺、替那拉唑、替那普霉、替尼泊苷、替诺福韦、替诺昔康、特立帕肽、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特立帕肽、特利加压素、特他洛尔、睾酮和睾酮衍生物、四环素、四氢唑林、替唑生坦、可可碱、茶碱、茶碱衍生物、甲巯咪唑、塞替派、thr.生长素、噻加宾、硫必利、替勃龙、噻氯匹定、替利定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、tiotropium、噻克索酮、tirazetam、苯酰胺桂胺、trofiban、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、曲马朵、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲妥单抗、曲伏前列素、曲唑酮、trepostinil、曲安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、三甲氧苄嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、trifosfamide、曲金刚胺、氨丁三醇、tropalpine、曲伐沙星、曲克芦丁、妥洛特罗、胰蛋白酶、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、茶碱熊去氧胆酸、伐昔洛韦、伐地考昔、缬更昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、伐地那非、氯化万科罗宁、文拉法辛、维拉帕米、维替泊芬、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙秦、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西丁、维喹地尔、维生素D和维生素D衍生物、伏立康唑、华法林、尼克占替诺、ximelagatran、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎那米韦、齐多夫定、齐拉西酮、唑来膦酸、佐米曲坦、唑吡坦、zoplicone、佐替平和类似物.
特别优选的活性成分
优选的活性成分类别是止痛剂、抗生素、抗糖尿病药、抗体、肽、蛋白质、化疗制剂、糖皮质激素/糖皮质类固醇
抗炎药、酶制剂
激素和它们的抑制剂、副甲状腺激素
消化促进剂、缓泻药、维生素、细胞生长抑制药和其它类别的活性成分，其出于动力学原因，有利地施用于较低的肠区段。
特别优选的活性成分的实例是美沙拉秦、柳氮磺吡啶、bethamethasone21-二氢磷酸酯、氢化可的松21-乙酸酯、色甘酸、地塞米松、奥沙拉秦钠、布地奈德、泼尼松bismunitrate、卡拉雅胶、甲泼尼龙21-氢琥珀酸酯Myhrre、咖啡炭、甘菊花提取物、人胎盘制剂
可从文献或本领域技术人员已知的相关制药学数据库中找到的新的活性成分：
巴柳氮、阿达木单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、达克珠单抗、替伊莫单抗、ifliximab、西妥昔单抗、帕立珠单抗、美罗华、曲妥单抗、其它口服肽(例如RDP58)、白细胞介素6、白细胞介素12、伊洛白介素(白细胞介素10)、尼古丁酒石酸盐、5-ASA缀合物(CPR2015)，对抗白细胞介素12的单抗、二乙基二羟基高精胺(DEHOHO)、二乙基高精胺(DEHOP)、cholocystokinin(CCK)拮抗剂(CR1795)、源自胃液的40 kd肽的15个氨基酸的片断(BPC15)、糖皮质激素类似物(CBP1011)、那他珠单抗、英夫利昔单抗(REMICADE)N-去乙酰化的溶血鞘糖脂(WILD20)、氮斯汀、曲尼司特、超氧歧化酶、磷硫酰反义寡核甘酸(ISIS2302)、他唑非隆罗哌卡因、5脂氧合酶抑制剂(A69412)、硫糖铝。
视需要，活性成份也可以以其药学上可接受的盐或衍生物的形式使用，而且对于手性活性成份，光学活性的异构体和外消旋化合物或非对映异构体混合物都能使用。活性成份也可以类似地是物理或化学缀合物(聚合物-药物缀合物，例如肽/蛋白-活性成份复合物)的形式。视需要，本发明的组合物也包含两种或多种药学活性成份。
实施例
实验描述
装置
Hüttlin Mycrolab流化床装置
喷嘴：三物质喷嘴，喷嘴直径：0.8mm
方法：底部喷雾
软管泵：Ismatec MCP
包衣(Coating)
材料
茶碱小丸(颗粒直径：0.8-1.2mm)
活性成份含量：约93％
批量：200或800g
包衣条件
入口温度：33-43℃
过程温度：25-31℃
喷雾压力：0.6-0.75bar
微气候： 0.4-0.5 bar
喷雾速率： 200g批量：约12g/min/kg
800g批量：约5g/min/kg
在6和10％聚合物涂覆时取样。
聚合物
聚合物类型(I)
丙烯酸甲酯 甲基丙烯酸甲酯 甲基丙烯酸共聚物
塞佥塑羞型(II)
丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物
聚乙酸乙烯酯
乙基纤维素聚合物
(所有30％的水分散系)
增塑剂：DBS＝癸二酸二丁酯
艉舍物
配制剂
实施例
800g小丸的喷雾混悬液和15％聚合物涂覆量：
喷雾混悬液的制备：
在轻轻搅拌下，将去离子水和聚山梨醇酯80加热至75℃。将单硬脂酸甘油酯加热至该温度，通过剧烈搅拌约3O分钟均匀化。冷却至室温，随后加入聚合物分散系和增塑剂。如果需要，通过预先平衡pH值，预防混合分散系时的凝结。
活性咸份的释破(片荆）
根据USP的释放测试
根据USP28-NF23，General Chapter<711>，Dissolution，Apparatus 2(Paddle)，Method<724>”Delayed Release(EntericCoated) Articles-General General Drug ReleaseS tandard”，Method B(100转每分，37℃)，用下述改变确定活性成份释放：在pH1.2的模拟胃液(USP)中首先测试包衣小丸对胃液的抗性120min，然后将缓冲液换成pH7.5的磷酸盐缓冲液，后者相当于模拟肠环境。通过光度测定法测定在测试介质中的活性成份浓度。
活性成份在120min后的释放应当不超过约5％。180min(相当于在pH7.5、60min)后，理想的活性成份释放程度是5-95％、优选10-50％。
在表1-3中总结了结果。6％、10％和15％给出的是在每种情况下基于核芯的包衣干重。
表1
表2
表3
机译： 聚合物混合物在制备包衣药物制剂和具有混合聚合物包衣的药物制剂中的用途
机译： 聚合物混合物在制备药物制剂和包衣的聚合物混合物包衣药物制剂中的用途
机译： 聚合物混合物用于制备包衣药物制剂和具有混合聚合物包衣的药物制剂的用途
