高溶出度尼莫地平分散片的制备方法

摘要

本发明公开了一种高溶出度尼莫地平分散片的制备方法，该方法是取尼莫地平原料和亲水性载体，通过熔融挤出技术，制备其固溶体，将固溶体粉碎后和适量填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂混合直接压制成片剂。本发明制备方法简单，易于工业化生产，制备的尼莫地平分散片溶出速度快，在片剂速崩后，药物随即以分子态释出，既提高了可吸收药量，又避免了缓慢吸收引起的药物代谢失活，总的结果是最大限度地提高了尼莫地平的口服生物利用度。

说明书

技术领域

本发明涉及一种高溶出度尼莫地平分散片的制备方法，属于尼莫地平口服制剂剂型的改进。

背景技术

尼莫地平是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于治疗高血压和偏头痛具有较好的活性。尼莫地平是由德国拜尔首先开发并推向市场的，商品名为尼莫通，国内已有多加企业生产尼莫地平口服固体制剂，但市场价位不及尼莫通的一半，原因是口服生物利用度较低。

尼莫地平是一种疏水性药物，水中饱和溶解度仅有4μg/ml，由于不溶于水，进入体内后很大一部分药物始终以聚集体的形式分散在胃肠液中，达不到分子态，因此不能实现跨膜吸收，严重影响了其疗效的发挥。按照国际上惯用的药物生物药剂学分类系统，尼莫地平属于溶解度小，跨膜率正常的第二类药物，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出速度和程度，是提高其生物利用度的有效途径。

另一方面，尼莫地平在吸收过程中存在着首过效应，如果药物缓慢溶出，则代谢酶始终处于未饱和状态，这样，药物不仅溶出量少，而且溶出的药物也大多被代谢失活。基于这一原因，也需要提高药物的溶出速度和程度，以使药物代谢酶很快处于饱和状态，减小代谢量。

提高难溶性药物溶出度的常用方法有微粉化技术、包合物技术和固体分散体技术等。研究表明，药物微粉化后，表面积增加，自由能急剧上升，在放置过程中及进入体内后有较强的自发聚结趋势，因而对溶出的提高作用不大。包合物技术中包合率低，载药量小，一直是长期以来未能解决的问题，近年来，有很多学者研究后发现，药物包裹于环糊精中后，尽管溶解性能得到提高，但药物很难从环糊精空穴中释出，而环糊精与药物的复合体是不能跨膜吸收的，因此生物利用度反而下降。

固体分散体技术在提高难溶性药物溶出度方面有着非常显著的作用，但其制备方法存在着工艺复杂，需要的设备多，难于放大，重现性低，有机溶剂残留等问题，而且制品稳定性差，在放置一段时间后易老化，这些都限制了其工业化推广。

熔融挤出技术是欧美日等国家从90年代开始大量研究的一种新的制剂技术，其目的是为了克服固体分散体制备过程中的种种困难，实现固体分散体的工业化大生产。该技术从工业生产的实际出发，将多种单元操作合并在一台设备中完成，并用PLC编程计算机以工作站方程自动、精确控制工艺参数，实现了自动化和产业化，可以形成分子分散型固体分散体。

固体分散体中药物可以分子、胶态、无定型和微晶态分散在载体中，若药物以分子态或无定型状态存在，则溶出速率最快，这种固体分散体可成为固溶体。本发明通过熔融挤出工艺的剪切分散和熔融挤压作用，制备出水溶性较高的尼莫地平固溶体。再将其制成分散片，从而实现快速崩解，快速溶出。也可以制成胶囊剂，省去崩解时间。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、易于工业化生产且最大限度地提高尼莫地平的口服生物利用度的高溶出度尼莫地平分散片的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种高溶出度尼莫地平分散片的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

(1)尼莫地平固溶体的制备：取尼莫地平和亲水性载体，按尼莫地平与亲水性载体的重量比为1∶0.5～10进行预混合，设定单螺杆或双螺杆熔融挤出机各区段的温度，区段温度在260℃以下，往熔融挤出机料筒中加入尼莫地平和亲水性载体的预混物，在低于1000转/分的转速下，熔融挤出机将预混物剪切分散，熔融挤出，室温冷却或骤冷后得到金黄色透明固溶体；

(2)尼莫地平分散片的制备：将尼莫地平固溶体粉碎成粒径为40-120目的颗粒，将填充剂湿法制粒，粒径为40-120目，干燥后，将尼莫地平固溶体颗粒与填充剂颗粒均匀混合，加入崩解剂、润滑剂和表面活性剂后，直接压片制得片剂，其中崩解剂加入量为片剂重量的3～15％，润滑剂加入量为片剂重量的2～5％，表面活性剂加入量为片剂重量的1～6％，每个制剂单元中尼莫地平含量为20或30毫克，填充剂加入量为片剂重量的20～90％，具体用量根据制剂规格设定。

所述亲水性载体为聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、丙烯酸树脂4号和尤特奇E100或尤特奇EPO中的一种或其混合物，EPO是载体尤特奇系列的一个型号，表示粉末状的尤特奇E100；所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、乳糖或钙盐；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或淀粉；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇或微粉硅胶；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温或泊洛沙姆。

本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明制备方法简单，易于工业化生产，制备的尼莫地平分散片溶出速度快，在片剂速崩后，药物随即以分子态释出，既提高了可吸收药量，又避免了缓慢吸收引起的药物代谢失活，总的结果是最大限度地提高了尼莫地平的口服生物利用度。

附图说明

图1为尼莫地平、固体分散体和物理混合物在含有0.05％(w/v)SDSpH4.5的醋酸盐缓冲液中的溶出速率，图中△表示载药量为50％的固体分散体；■表示载药量为30％的固体分散体；□表示载药量为10％的固体分散体；●表示尼莫地平含量为50％的物理混合物；○表示尼莫地平含量为30％的物理混合物；表示尼莫地平含量为10％的物理混合物；◆表示尼莫地平原料药。

图2为尼莫地平市售片、尼莫地平固溶体胶囊和尼莫地平固溶体分散片在含有0.05％(w/v)SDS pH4.5的醋酸盐缓冲液中的溶出速率，图中◆表示尼莫地平市售片；▲表示尼莫地平固溶体胶囊；■表示尼莫地平固溶体分散片。

具体实施方式

实施例1

(1)尼莫地平固溶体的制备：以共聚维酮S630为载体，按照9∶1的比例与尼莫地平预混和5分种，将熔融挤出机从第一区段到机头的温度分别设定为90℃-130℃-130℃-130℃-130℃(具体指第一区段温度设为90℃，第二区段设为130℃，第三区段设为130℃，第四区段设为130℃，机头温度设定为130℃)，加入药物和载体的预混物，在36转/分的速度下，熔融挤出机将其剪切分散，熔融挤出，室温冷却或骤冷后得到金黄色透明固溶体。

(2)尼莫地平固溶体分散片的制备：取尼莫地平固溶体200克、微晶纤维素73克、交联聚维酮15克、十二烷基硫酸钠3克和滑石粉9克，将尼莫地平固溶体粉碎，收集60～80目的粒子，微晶纤维素用8％淀粉浆制软材，60目筛制粒，干燥后60目筛整粒，与尼莫地平固溶体粉末混合后，加入交联聚维酮、十二烷基硫酸钠和滑石粉，粉末直接压片(1000片)，每片含尼莫地平20毫克。

尼莫地平固溶体分散片崩解测定表明，药物在30秒内崩解，溶出测定结果见图6，尼莫地平固溶体分散片中药物在30分钟时溶出90％以上，而市售片60分钟时的溶出量也仅为12％，尼莫地平固溶体分散片的溶出速度远大于市售片剂。

实施例2

(1)尼莫地平固溶体的制备：以聚乙二醇为载体，按照9∶1的比例与尼莫地平预混和5分种，将熔融挤出机从第一区段到机头的温度分别设定为90℃-130℃-130℃-130℃-130℃，加入药物和载体的预混物，在36转/分的速度下，熔融挤出机将其剪切分散，熔融挤出，室温冷却或骤冷后得到金黄色透明固溶体。

(2)尼莫地平固溶体分散片的制备：取尼莫地平固溶体300克、淀粉108克、交联羧甲基纤维素钠27克、泊洛沙姆4.5克和硬脂酸镁10.5克，将尼莫地平固溶体粉碎，收集60～80目的粒子，淀粉用8％淀粉浆制软材，60目筛制粒，干燥后60目筛整粒，与尼莫地平固溶体粉末混合后，加入交联羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆和硬脂酸镁，粉末直接压片(1000片)，每片含尼莫地平30毫克。

尼莫地平固溶体分散片崩解测定表明，药物在30秒内崩解，溶出测定结果见图6，尼莫地平固溶体分散片中药物在30分钟时溶出90％以上，而市售片60分钟时的溶出量也仅为12％，尼莫地平固溶体分散片的溶出速度远大于市售片剂。

实施例3

(1)尼莫地平固溶体的制备：以丙烯酸树脂4号为载体，按照5∶1、的比例与尼莫地平预混和5分种，将熔融挤出机从第一区段到机头的温度分别设定为90℃-130℃-130℃-130℃-130℃，加入药物和载体的预混物，在36转/分的速度下，熔融挤出机将其剪切分散，熔融挤出，室温冷却或骤冷后得到金黄色透明固溶体。

(2)尼莫地平固溶体分散片的制备：取尼莫地平固溶体180克、糊精65克、低取代羟丙基纤维素30克、十二烷基硫酸钠15克和微粉硅胶10克，将尼莫地平固溶体粉碎，收集60～80目的粒子，糊精用8％淀粉浆制软材，60目筛制粒，干燥后60目筛整粒，与尼莫地平固溶体粉末混合后，加入取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶，粉末直接压片(1000片)，每片含尼莫地平30毫克。

尼莫地平固溶体分散片崩解测定表明，药物在30秒内崩解，溶出测定结果见图6，尼莫地平固溶体分散片中药物在30分钟时溶出90％以上，而市售片60分钟时的溶出量也仅为12％，尼莫地平固溶体分散片的溶出速度远大于市售片剂。