一种冰珍去翳眼用凝胶制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种冰珍去翳眼用凝胶制剂及其制备方法，一种冰珍去翳眼用凝胶制剂，它包含珍珠层粉水解液、冰片、微量元素锌、β－胡萝卜素、维生素E、凝胶基质和药物可接受的载体。本发明具有补充晶体外源性抗氧化剂、提高晶体内源性抗氧化机能、抑制醛糖还原酶活性，从而达到对白内障病的预防和治疗的作用；又能改善白内障患者因为年龄原因导致的泪液分泌不足等不适症状，起到补充泪液的作用；与普通滴眼液相比，眼用凝胶剂本身还具有刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久的特点。

说明书

                       技术领域

本发明涉及一种治疗眼睛疾病的药物，确切地说是一种冰珍去翳眼用凝胶制剂及其制备方法。

                       背景技术

白内障是目前致盲的主要病因，据国际卫生组织统计，全世界40％的盲人是因为白内障所致。白内障的病因目前尚无确切的结论，一般认为：(1)过量接受辐射；(2)药物或化学中毒；(3)有代谢性疾病。白内障患者均伴有晶状体内的种种生化改变，如电解质平衡失调、氨基酸、维生素及还原性物质减少、ATP浓度降低、酯质过氧化加速，晶体蛋白集合等。目前治疗白内障的主要分为以下几类：(1)阻止氧化后蛋白聚合物形成的药物，如阿司匹林、卡他林；(2)消除各种活性氧自由基的药物，如胡萝卜素、类胡萝卜素；(3)增加晶体内还原型谷胱甘肽、防止晶状蛋白变性的药物，如谷胱甘肽、牛磺酸；(4)抗晶状体氧化损伤的营养剂和无机盐类，如维生素、微量元素；(5)醛糖还原酶抑制剂类药物，如：sorbinil；(6)中草药，八味地黄丸、珍珠水解液等。据报道，上述药物均只是在不同角度、不同程度治疗白内障。但均未成为治疗白内障的特效药。

现有的抗白内障药物以抗氧化剂最多，研究较多的有与微量元素调节抗氧化作用有关的酶类。最近关于白内障的发病机理的研究认为：活性氧自由基导致晶体组织的酯质过氧化，是诱导白内障的基本原因，而醛糖还原酶则是导致糖性白内障的关键酶。本发明是基于上述机理而研制出的此眼用制剂。该眼用制剂旨在通过补充晶体外源性抗氧化剂和提高晶体内源性抗氧化机能，抑制醛糖还原酶的活性，达到预防和治疗白内障的目的。它兼有抗氧化、醛糖酶抑制剂和传统中药的优点。

公开日为1995年8月16日、公开号为CN1106669A的发明专利申请公开了“一种防治白内障的滴眼液”，该发明滴眼液用于白内障的治疗，经动物试验、临床试验证实能改善白内障的晶体浑浊，减轻晶体的结构改变，对白内障有显著疗效。全部受试者未发现结膜、角膜、前房、虹膜有异常变化。

但是该发明滴眼液存在一定的刺激性、药物在眼内滞留时间短、药物吸收量小从而影响药物疗效，因此使用时点眼的次数和频率较高，给患者的使用带来很大不便。因此发明一种能够克服上述滴眼液所存在的缺陷的新制剂和新药物非常有益。

                   发明内容

本发明的目的是针对现有产品存在的缺陷，提供一种冰珍去翳眼用凝胶制剂。它是一种凝胶状态的眼用凝胶制剂，较普通滴眼液，具有刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久的特点。

本发明的另一目的是提供该冰珍去翳眼用凝胶制剂的制备方法。

本发明冰珍去翳眼用凝胶制剂包含药用活性成分珍珠层粉水解液、冰片、微量元素锌、β-胡萝卜素、维生素E、凝胶基质和药物可接受的载体。

其中每1000毫升成品的眼用凝胶制剂中包含：

珍珠层粉10～1500g、葡萄糖酸锌0.01～100g、维生素E0.001～100g、β-胡萝卜素0.0001～10g、冰片0.01～100g、凝胶基质1～400g、药物可接受的载体1～100g

所述的凝胶基质为：卡波姆、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、甲基纤维素、玻璃酸钠、海藻酸钠中的一种或多种。

优选1～150g的卡波姆或1～400g的聚乙烯醇。更优选100g的卡波姆和300g的聚乙烯醇的混合物。

所述的药物可接受的载体为增溶剂、等渗调节剂和pH调节剂。

所述的增溶剂具体为吐温80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基-β-环糊精中的一种或多种，其用量为0.01～30g。

所述的等渗调节剂具体为氯化钠、葡萄糖、丙三醇、丙二醇、甘露糖醇或山梨醇中的一种或多种；pH调节剂具体为盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、硼酸、硼砂、冰醋酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸中的一种或多种。等渗调节剂和pH调节剂的用量为本领域的技术人员的共知技术。

所述的眼用凝胶制剂中还含有0.2～20g防腐剂。

本发明冰珍去翳眼用凝胶制剂的制备方法包括以下步骤：

(1)、将珍珠层粉加水进行水解，水解后将滤液浓缩，加入1/2总量的防腐剂备用；

(2)、在上述浓缩液中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入pH调节剂、等渗调节剂得到溶液A；

(3)、另取注射用水溶解凝胶基质，搅拌下升温溶解，得溶液B；将上A、B两种溶液混匀，煮沸过滤；再另取注射用水，加入冰片、增溶剂、β-胡萝卜素、维生素E搅拌均匀，加入至前述滤液中，并补加1/2总量的防腐剂后静置；加入pH值调节剂，调节pH值为4.5～9.0，补水至800-980毫升，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤器上加水过滤至1000毫升制得冰珍去翳眼用凝胶制剂。

本发明药理作用如下：

β-胡萝卜素在晶体内可调节DNA的合成；清除活性氧自由基，保护晶体免遭氧化损伤。

维生素E具有预防酯质过氧化的作用。它通过阻止过氧化，特别是酯质过氧化物的形成，保护细胞膜免遭氧化作用的损伤。

珍珠层粉系珍珠贝的贝壳即珍珠母的近内层。属珍珠母的组成部分。也是珍珠母中最有疗效的部分，性味咸、寒，归肝、心二经，中医认为具有“去翳明目”“明目解毒”“治目肤”“治眼中翳障白膜”及“解毒生肌”的作用。现代研究表明珍珠层粉中含有蛋白质、钙盐和多种微量元素，其中蛋白质经水解可分解为多肽和大量的氨基酸，如：天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸，它还含有铜、铁等多种微量元素。其化学成分与珍珠分解液几乎相似。现代医学认为复合氨基酸能直接参与眼组织新陈代谢，对引起晶体浑浊的胶原分解酶和粘多糖分解酶起抑制作用，对晶体中所含巯基的酶系列具有激活作用，抑制透明可溶性蛋白向不可溶性蛋白的转变，帮助晶体增强透明度。

冰片性味辛、苦、微寒，归肝、心、脾经，功能芳香开窍，清热止痛，具有去翳明目作用。冰片在眼科药物中，还有促进其它药物穿透角膜屏障的作用。

锌是多种金属酶的辅助因子，参与多种酶的合成，具有维持细胞膜的结构和功能、促进生长发育的作用。晶体中锌含量丰富，在晶体代谢中发挥重要的作用。锌参与视网膜的传导和代谢，在保持视网膜色素上皮的正常组织形态，维持正常视觉功能方面起着重要的作用，还参与视黄醇的代谢。

本发明经眼刺激性试验表明本发明经多次点眼，对兔眼组织均无刺激性。本发明不同于一般的睫状肌麻痹剂，不会引起瞳孔扩大，对儿童、青少年学习上课不受影响，容易被他们接受使用。

本发明的眼用凝胶制剂具有增加目系营养，补充微量元素、补充晶体外源性抗氧化剂、提高晶体内源性抗氧化机能、抑制醛糖还原酶活性，从而达到对白内障病的预防和治疗的作用；本发明中的增稠剂可增加药物粘度，延长药物作用时间，促进药物吸收、增加药物疗效，同时可起到类似人工泪液的功效，缓解年龄原因导致的泪液分泌不足、眼干、涩、视疲劳等不适症状。较普通滴眼液，眼用凝胶制剂本身还具有刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久、用药次数较少的特点。

                      具体实施方式

下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。

实施例1

珍珠层粉                  350g

葡萄糖酸锌                4.18g

β-胡萝卜素               0.003g

维生素E                   1g

冰片                      0.6g

卡波姆941                 10g

吐温80                    2g

苯扎氯铵                  1g

硼砂                      3g

丙三醇                    15.5g

注射用水加至              1000ml

将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，过滤并将滤液浓缩，加入处方量50％的苯扎氯铵作为抑菌剂，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解卡波姆941，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入硼砂、丙三醇，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取注射用水，加入冰片、β-胡萝卜素、维生素E、吐温80，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加余下的苯扎氯铵后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节PH值为4.5～9.0，补水至980毫升，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤器上加水过滤至1000毫升制得冰珍去翳眼用凝胶制剂。

实施例2

珍珠层粉                   350g

葡萄糖酸锌                 4.18g

β-胡萝卜素                0.003g

维生素E                    1g

冰片                       0.6g

聚乙烯醇                   20g

吐温80                     2g

苯扎溴铵                 1g

枸橼酸钠                 3g

氯化钠                   6.8g

注射用水加至             1000ml

将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的苯扎溴铵作为抑菌剂，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解聚乙烯醇，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入枸橼酸钠、氯化钠，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入冰片、β-胡萝卜素、维生素E、吐温80，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加余下的苯扎溴铵后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至950毫升，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤器上加水过滤至1000毫升制得冰珍去翳眼用凝胶制剂。

实施例3

珍珠层粉                   350g

葡萄糖酸锌                 4.18g

β-胡萝卜素                0.003g

维生素E                    1g

冰片                       0.6g

卡波姆940                  15g

吐温80                     2g

苯扎溴铵                   1g

三乙醇胺                   18g

葡萄糖                     38g

注射用水加至               1000ml

将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的苯扎溴铵，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解卡波姆940，加入三乙醇胺，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，加入葡萄糖，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入冰片、β-胡萝卜素、维生素E、吐温80，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加苯扎氯铵后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至950毫升，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤器上加水过滤至1000毫升制得冰珍去翳眼用凝胶制剂。。

实施例4

珍珠层粉                    350g

葡萄糖酸锌                  4.18g

β-胡萝卜素                 0.003g

维生素E                     1g

冰片                        0.6g

羟丙基甲基纤维素            15g

吐温80                      2g

苯氧乙醇                    3ml

硼砂                        3g

丙二醇                      12.4g

注射用水加至                1000ml

将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入部分苯氧乙醇，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解羟丙基甲基纤维素，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入硼砂、氯化钠，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入冰片、β-胡萝卜素、维生素E、吐温80，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加余下的苯氧乙醇后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至900毫升，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤器上加水过滤至1000毫升制得冰珍去翳眼用凝胶制剂。

实施例5

珍珠层粉                  350g

葡萄糖酸锌                4.18g

β-胡萝卜素               0.003g

维生素E                   1g

冰片                      0.6g

聚乙烯醇                  10g

泊洛沙姆188               2g

苯扎氯铵                  1g

酒石酸钠                  3g

氯化钠                    6.2g

注射用水加至              1000ml

将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的苯扎溴铵，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解聚乙烯醇，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入酒石酸钠、氯化钠，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入β-胡萝卜素、维生素E、冰片、泊洛沙姆188，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加余下的苯扎氯铵后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至850毫升，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤器上加水过滤至1000毫升制得冰珍去翳眼用凝胶制剂。

实施例6

珍珠层粉                  350g

葡萄糖酸锌                4.18g

β-胡萝卜素               0.003g

维生素E                   1g

冰片                      0.6g

甲基纤维素                40g

海藻酸钠                  4g

聚乙二醇400               2g

尼泊金乙酯                1g

磷酸氢二钠                12g

磷酸二氢钠                2g

丙三醇                    15.5g

注射用水加至              1000ml

将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的尼泊金乙酯，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解海藻酸钠，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、丙三醇，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入β-胡萝卜素、维生素E、冰片、聚乙二醇400、甲基纤维素，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入A溶液，并补加尼泊金乙酯后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至950毫升，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤器上加水过滤至1000毫升制得冰珍去翳眼用凝胶制剂。。

实施例7

珍珠层粉                  350g

葡萄糖酸锌                4.18g

β-胡萝卜素               0.003g

维生素E                   1g

冰片                      0.6g

甲基纤维素                40g

聚乙二醇400               2g

尼泊金乙酯                1g

磷酸氢二钠                12g

磷酸二氢钠                2g

丙三醇                    15.5g

注射用水加至              1000ml

将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的尼泊金乙酯，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解甲基纤维素，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、丙三醇，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入β-胡萝卜素、维生素E、冰片、聚乙二醇400，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入A溶液，并补加余下的尼泊金乙酯后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至950毫升，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤器上加水过滤至1000毫升制得冰珍去翳眼用凝胶制剂。

实施例8

珍珠层粉                   350g

葡萄糖酸锌                 4.18g

β-胡萝卜素                0.003g

维生素E                    1g

冰片                       0.6g

聚乙二醇400                200g

卡波姆940                  100g

尼泊金乙酯                 1g

磷酸氢二钠                 12g

磷酸二氢钠                 2g

丙三醇                     15.5g

注射用水加至                 1000ml

将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的尼泊金乙酯，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解卡波姆940，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、丙三醇，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入β-胡萝卜素、维生素E、冰片、聚乙二醇400，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入A溶液，并补加余下的尼泊金乙酯后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至950毫升，溶液通过微孔滤膜过滤，再从过滤器上加水过滤至1000毫升制得冰珍去翳眼用凝胶制剂。

                     本发明和滴眼液对比试验

一、稳定性比较。

试验样品：

本实施例1眼用凝胶制剂        规格：10ml         试制

本实施例2眼用凝胶制剂        规格：10ml         试制

本实施例3眼用凝胶制剂        规格：10ml         试制

上市的冰珍去翳滴眼液         规格：10ml         批号：050904

                             生产厂家    武汉天天明药业有限公司

检测指标：

依据中国药典2005版要求测定滴眼液和眼用凝胶剂的总氮量、葡萄糖酸锌的含量，同时对滴眼液和眼用凝胶制剂的关键指标(外观、pH、可见异物)进行检测。

试验方法一：

将试验样品放入恒温留样观察箱，60℃存放，分别于第5，10天取出样品，按照中国药典2005版要求进行处理和检测相关项目。

        60℃加热10天本发明组方和上市产品的稳定性比较

         本实施例1         本实施例2          本实施例3         上市产品检测项目

      0天   5天   10天  0天   5天   10天  0天   5天   10天  0天   5天   10天外观      合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格pH        6.98  6.98  6.96  7.04  6.99  7.02  6.92  6.93  6.91  7.06  7.09  7.04可见异物  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格总氮量标

      99.4  99.3  99.1  98.6  98.6  98.4  98.5  98.4  98.2  99.2  98.5  98.0示量(％)葡萄糖酸

    99.8  99.8  99.7  99.6  99.5  99.5  99.2  99.1  99.1  99.7  99.6  99.6锌含量(％)

试验方法二：

将试验样品放入光照培养箱，4500lx存放，分别于第5，10天取出样品，按照中国药典2005版要求进行处理和检测相关项目。

        4500lx光照10天本发明组方和上市产品的稳定性比较

         本实施例1         本实施例2         本实施例3        上市产品检测项目

      0天   5天   10天  0天   5天   10天  0天   5天   10天  0天   5天   10天外观      合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格pH        6.98  6.96  6.95  7.04  6.99  7.03  6.92  6.91  6.90  7.06  7.08  7.06可见异物  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格  合格总氮量标

      99.4  99.2  99.0  98.8  98.7  98.6  98.5  98.2  98.1  99.2  98.7  98.1示量(％)葡萄糖酸

      99.8  99.8  99.7  99.6  99.6  99.5  99.2  99.2  99.2  99.7  99.7  98.6锌含量(％)

结论：本实施例组方与上市产品同样进行60℃加热10天和4500lx光照10天的试验中，外观、含量、pH、有关物质和澄明度均合格。但总氮量的测定标明，本实施例组方试验结果明显优于上市滴眼液。

二、刺激性试验：

试验样品：

本实施例1眼用凝胶制剂       规格：10ml       试制

本实施例3眼用凝胶制剂       规格：10ml       试制

上市的冰珍去翳滴眼液        规格：10ml       批号：050904

                            生产厂家    武汉天天明药业有限公司

试验目的：以上市产品冰珍去翳滴眼液为对照，观察动物眼睛接触试验样品后对结膜、角膜和虹膜的刺激反应情况。

试验方法一：单次滴眼刺激性：取健康白色家兔8只，分为2组，左眼分别用本实施例1和本实施例2；右眼均采用上市产品对照。于滴眼前和滴眼后2h、6h、24h、48h、72h和7天用荧光素染色，裂隙灯观察对结膜、角膜和虹膜的刺激反应。

试验方法二：多次滴眼刺激性：取健康白色家兔8只，分为2组，左眼分别用本实施例1和本实施例2；右眼均采用上市产品对照。每日滴眼5次，连续14天，于滴眼前和滴眼后2、4、6、8、10、12、14天用荧光素染色，裂隙灯观察对结膜、角膜和虹膜的刺激反应。

测试标准：

1.眼组织对滴眼液刺激反应程度的评价标准

  眼组织刺激性反应  分值  一、结膜  1.充血(包括眼睑结膜、球结膜)  (1)血管清晰、色泽浅红  (2)血管轻度充血、呈鲜红色  (3)血管充血呈紫红色、血管不易分辨、模糊不清别  (4)弥漫性充血呈紫红色、伴睫状充血  2.水肿  (1)无水肿  (2)轻度水肿(包括瞬膜)  (3)明显水肿，伴有部分睑外翻  (4)水肿至眼睑近半闭合  3.分泌物  (1)无分泌物  (2)少量分泌物  (3)分泌物使眼睑和睫毛部分潮湿或粘着   (4)分泌物使整个眼区潮湿或粘着  二、角膜  1.上皮损伤程度(荧光素着色观察)  (1)上皮无着染或5个以下散在着色点  (2)上皮着色点5个以上至1/4角膜面积以下着染  (3)着染面积超过1/4至1/2角膜区  (4)着染面积超过1/2角膜区  2.角膜浑浊程度  (1)角膜清晰透明，无浑浊  (2)有散在或弥漫性轻度浑浊，可见虹膜纹理  (3)角膜半透明，虹膜模糊不清，瞳孔大小勉强可见  (4)角膜完全浑浊，虹膜无法辨认  三、虹膜  (1)虹膜纹理清晰、房水完全透明  (2)虹膜轻度充血、房水闪辉(+)、轻度睫状充血    0  1  2  3   0  1  2  3   0  1  2   3    0  1  2  3   0  1  2  3   0  1  (3)虹膜充血房水闪辉(++～+++)、重度睫状充血、瞳孔对光反  应迟钝  2  (4)前房渗出或出血、虹膜局部坏死，瞳孔对光无反应  3

2.眼刺激性评价标准

  刺激程度  积分  无刺激性  轻度刺激性  中度刺激性  结膜  0～3  ＞1～3  ＞3～6  角膜  0～1  ＞1～2  ＞2～4  虹膜  0  ＞0～0.5  ＞0.5～1.5  重度刺激性  ＞6  ＞4  ＞1.5

分值结果：

1.单次给药试验结果

  指标  结果  时间  结膜充血  结膜水肿  角膜损伤  分泌物  虹膜  上皮  混浊度  1  2  对  1  2  对  1  2  对  1  2  对  1  2  对  1  2  对  滴眼前  0  0  0  0  0  0  0.2  0.2  0.3  0  0  0  0  0  0  0  0  0  滴  眼  后  2h  0  0  0  0  0  0  0.1  0.1  0.3  0  0  0  0  0  0  0  0  0  6h  0  0  0  0  0  0  0.1  0.1  0.3  0  0  0  0  0  0  0  0  0  24h  0  0  0  0  0  0  0  0.2  0.2  0  0  0  0  0  0  0  0  0  48h  0  0  0  0  0  0  0  0.1  0.2  0  0  0  0  0  0  0  0  0  72h  0  0  0  0  0  0  0.1  0.1  0.3  0  0  0  0  0  0  0  0  0  7  天  0  0  0  0  0  0  0.1  0  0.2  0  0  0  0  0  0  0  0  0

1.多次给药试验结果

  指标  结果  时间  结膜充血  结膜水肿  角膜损伤  分泌物  虹膜  上皮  混浊度  1  2  对  1  2  对  1  2  对  1  2  对  1  2  对  1  2  对  滴眼前  0  0  0  0  0  0  0.1  0.1  0.4  0  0  0  0  0  0  0  0  0  滴  眼  后  2天  0  0  0  0  0  0  0  0  0.3  0  0  0  0  0  0  0  0  0  4天  0  0  0  0  0  0  0  0.1  0.2  0  0  0  0  0  0  0  0  0  6天  0  0  0  0  0  0  0.1  0  0.2  0  0  0  0  0  0  0  0  0  8天  0  0  0  0  0  0  0  0  0.2  0  0  0  0  0  0  0  0  0  10天  0  0  0  0  0  0  0  0.1  0.1  0  0  0  0  0  0  0  0  0  12天  0  0  0  0  0  0  0  0.1  0.2  0  0  0  0  0  0  0  0  0  14天  0  0  0  0  0  0  0  0  0.2  0  0  0  0  0  0  0  0  0

结论：对检测结果以分值计，经统计后，本实施例1、本实施例2和上市产品经单次给药后，均无刺激性，且本实施例1和本实施例2刺激性均小于上市的滴眼液。但本实施例1的分值优于本实施例2、实施例2的分值优于上市产品。

多次给药后，本实施例1、本实施例2和上市处方刺激性均符合要求，但本实施例1、本实施例2经多次给药后的刺激性都明显小于上市产品给药后的刺激性，且试验过程中可观察到本实施例1和本实施例2在眼内滞留时间明显长于上市的滴眼液。