作为药物增溶剂的生物可降解的三嵌段共聚物及其使用方法

摘要

本发明公开了一种生物可降解的ABA－型或BAB－型三嵌段共聚物，其在功能性浓度下，能够在亲水性环境中增溶药物、特别是疏水性药物以便在一定的温度下形成溶液，所述温度是与胃肠外并且特别是静脉内给药以及所有其它从水性药物溶液获益的给药途径相关。所述共聚物是由大约50.1到65重量％的包含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A聚合物嵌段，以及大约35到49.9重量％的包含聚乙二醇(PEG)的生物可降解的疏水性B聚合物嵌段组成的，并且其中所述三嵌段共聚物具有在大约1500到3099道尔顿之间的重均分子量。

说明书

发明领域

本发明涉及生物可降解的三嵌段共聚物，及其在亲水性环境中增溶疏水性药物的用途，所述三嵌段共聚物具有高重量百分比(至少50％)的疏水性嵌段以及低分子量(1500-3099道尔顿)。本发明的三嵌段共聚物以纯的形式作为高粘性液体存在并且在体温下在水性环境中形成溶液并且适于胃肠外并且特别适于静脉内(I.V.)递送。所以，本发明的三嵌段共聚物能够用作在水中基本上不可溶的药物的增溶剂，或者用作需要提高其水溶解度的药物的增溶剂。

发明背景

许多重要的药物在水中具有有限的溶解度，特别是疏水性药物。为了获得这些药物的充分预期的治疗作用，通常需要将药物的增溶形式向患者给药。最近，通过重组DNA以及其它技术的进步，许多对于多种治疗性应用有效的肽/蛋白质药物已经可以商购了。许多肽药物在常规的液体载体中具有有限的溶解度和/或稳定性并且因此难以配制和给药。

对于增溶药物已经开发出许多方法并且它们大多数是基于溶剂或辅助溶剂、表面活性剂、络合剂(例如，环糊精或烟酰胺)的使用，或复杂的药物载体的使用(例如，脂质体)。以上方法每种都具有一种或多种特定的缺点。例如，使用常规的表面活性剂和环糊精增溶疏水性药物具有与表面活性剂和环糊精毒性和/或一旦施用给患者或者当稀释于水性环境中时增溶药物的沉淀作用相关的缺点。

两亲性的嵌段共聚物是潜在有效的药物载体，其能够将药物，特别是疏水性药物增溶于水性环境中。例如，已经报道了许多对于具有类表面活性剂性质的两亲性嵌段共聚物的研究，并且特别值得注意的是将疏水性药物掺入嵌段共聚物中的尝试，其由于所述共聚物的特定性质和特性而得以稳定。例如，EP No.0 397 307 A2(还见EP No.0 583 955 A2和EP No.0552 802 A2.)公开了AB型的两亲性二嵌段共聚物的聚合物胶束，其含有聚(环氧乙烷)作为亲水性组分和聚(氨基酸)作为疏水性组分，其中治疗活性剂被共价键合到聚合物的疏水性组分上。尽管这种聚合物胶束作为施用疏水性药物的工具而提供，它也是不便的，因为它需要将官能团导入嵌段共聚物，以及将药物共价偶联到聚合物载体上。

美国专利号4,745,160公开了一种不溶于水的，药学上或兽医学可接受的两亲性、非交联的直链、支链或接枝嵌段共聚物，其具有聚乙二醇作为亲水性组分和聚(D-，L-，和D，L-乳酸)作为疏水性组分。尽管所述嵌段共聚物是一种有效的疏水性药物分散或混悬剂，但所述嵌段共聚物不溶于水并且具有5,000或更大的分子量。另外，亲水性组分是基于嵌段共聚物重量的至少50重量％并且疏水性组分的分子量是5,000或更小。在制备过程中，使用易与水混合的和可冻干的有机溶剂。当将聚合物、药物以及有机溶剂的混合物与水混合时，形成沉淀并且随后将混合物直接冻干以形成颗粒。所以，当将这种颗粒分散于水中时，它形成包含微细颗粒的胶状混悬液，其中将亲水性组分和疏水性组分混合。

美国专利号5,543,158公开了由嵌段共聚物形成的纳米颗粒或微粒，所述嵌段共聚物基本上由聚(烷撑二醇)和生物可降解的聚合物，聚(乳酸)组成。在所述纳米颗粒或微粒中，共聚物的生物可降解的部分在纳米颗粒或微粒的核心而聚(烷撑二醇)部分在纳米颗粒或微粒的表面上，其是以足以减弱网状内皮系统对纳米颗粒或微粒的吸收的有效量存在的。在此专利中，嵌段共聚物的分子量高并且所述共聚物是不溶于水的。通过将嵌段共聚物和药物溶于有机溶剂中，通过超声波振荡或搅拌形成油/水乳状液，随后收集含有所述药物的沉淀的纳米颗粒来制备纳米颗粒。它并不提供疏水性药物的增溶作用。在此专利中制备的纳米颗粒是分散于水中的固体颗粒。

由于严格遵守规定的要求，诸如生物相容性和低毒性，具有清楚确定的降解途径，以及降解产物的安全性，目前很少有合成的或天然的聚合材料可以用于药物，包括肽和蛋白质药物的受控递送。根据现有的毒理学和临床数据，受到最广泛研究和最先进的生物可降解的聚合物是脂族聚(α-羟酸)，诸如聚(D-，L-，或D，L-乳酸)(PLA)和聚(羟基乙酸)(PGA)以及它们的共聚物(PLGA)。这些聚合物是可以商购的并且目前用作可以生物再吸收的缝合线。FDA批准的进行醋酸亮丙立德的受控递送的系统，LupronDepot^TM，也是基于PLGA聚合物之上的。Lupron Depot^TM由可注射的微球体组成，其在延长的时期内(例如，大约30-120天)释放醋酸亮丙立德进行前列腺癌的治疗。基于这种使用历史，PLGA共聚物已经在利用生物可降解载体的胃肠外受控释放药物递送系统的初始设计中成为选择材料。

即使有一些有限的成功，这些PLA，PGA，和PLGA聚合物作为药物载体呈现一些问题，所述问题是与它们的理化特性和制作的伴随方法相关联。疏水性大分子，如多肽，不能轻易地穿过疏水性基质或聚丙交酯的膜而扩散。利用PLA和PLGA的药物加载以及装置制作经常需要使用毒性有机溶剂或高温。另外，给药的固体剂型的几何形状可以机械地诱导组织刺激和损伤。

美国专利6,004,573；6,117,949和6,201,072公开了低分子量，生物可降解的三嵌段共聚物，其含有高重量百分比(例如，至少50％)的疏水性嵌段作为药物(特别是疏水性药物)的增溶剂。这些专利公开了聚合物递送系统，其具有反向热凝胶化特性，并且不存在上面提到的许多问题。这些专利显示某些形成热凝胶并且具有高重量百分比(至少50％)的疏水性嵌段并且共价附着于聚(环氧乙烷)上的两亲性、生物可降解的三嵌段共聚物在增溶药物方面并且特别是在增溶疏水性药物方面非常有效。得到的三嵌段共聚物和水的组合物导致药物被三嵌段共聚物的作用所溶解，由此提高效力并且促进均匀和精确剂量的给药，其随后可以在许多情况下提高药物的治疗效果。控制亲水性和疏水性嵌段的分子量、组分以及相对比率可以优化这些增溶作用。不过，在这些专利中公开的嵌段共聚物具有反向热凝胶化特性，其中溶液/凝胶转变温度一般低于在至少35-42℃之间的对于静脉内递送目的所需要的温度。

发明概述

本发明提供生物可降解的聚合物组合物，其能够增溶药物，并且最特别地，能够将疏水性药物增溶(solubilize)到亲水性环境中。这种组合物可以随后用于制备这些药物的自由流动溶液，其适于静脉递送，也适于通过其它任何途径(其中需要给药药物溶液)的药物的递送。

本发明还提供有效增溶药物的方法，包括将疏水性药物增溶入亲水性环境中，以及通过静脉(I.V.)递送将这种药物有效施用到动物的方法。不过，本发明还可以利用任意其它方法，诸如胃肠外，眼，局部，吸入，经皮，阴道，口腔，经粘膜，经尿道，直肠，鼻，口，经口，肺或耳部给药，和功能性的方法。

本发明的增溶剂包含生物可降解的ABA-型或BAB-型三嵌段共聚物，其具有1500到3099之间的重均分子量，由50.1重量％到65重量％的含有生物可降解聚酯的疏水性A聚合物嵌段，以及35重量％到49.9重量％的由聚乙二醇(PEG)组成的亲水性B聚合物嵌段组成，条件是当与水性液体混合时所述聚合性组合物形成聚合物溶液，并且保持为自由流动的液体。

优选地，所述生物可降解聚酯是由选自由D，L-丙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，羟基乙酸，ε-己内酯，ε-羟基己酸，γ-丁内酯，γ-羟基丁酸，δ-戊内酯，δ-羟基戊酸，羟基丁酸，苹果酸，及其共聚物组成的组的单体合成。更优选地，所述生物可降解聚酯是由选自由D，L-丙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，羟基乙酸，ε-己内酯，ε-羟基己酸，及其共聚物组成的组的单体合成。最优选地，所述生物可降解聚酯是由选自由D，L-丙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，羟基乙酸，及其共聚物组成的组的单体合成。

当掺入三嵌段共聚物时聚乙二醇(PEG)有时也称为聚(环氧乙烷)(PEO)或聚(氧化乙烯)，并且所述术语可以为本发明的目的而互换使用。

在疏水性的A嵌段中，乳酸酯含量在大约20到100摩尔百分比之间并且优选在大约50到100摩尔百分比之间。甘醇酸酯含量在大约0到80摩尔百分比之间并且优选在大约0到50摩尔百分比之间。

本发明的生物可降解的两亲性三嵌段共聚物对于在水中增溶药物，特别是疏水性药物以形成自由流动的溶液是非常有效的。这促进均一和精确剂量的给药，当胃肠外、特别是静脉内给药时，所述剂量可以随后，在许多情况下，提高药物的治疗效果。为了本发明的目的，作为溶液的增溶药物的描述包括在增溶介质中的药物的溶液，所述介质在高达50℃的温度下不凝胶化(gel)。被增溶的药物和药物溶液包括本发明组合物的所有自由流动形式。所有形式都作用来促进药物的给药并且提高治疗效果。这些治疗效果可以通过控制共聚物分子量、组成、和亲水性与疏水性嵌段的相对比率，药物与共聚物的比率，以及最终给药剂型中药物和共聚物的浓度进行优化。由下列各个实施方案的详细描述，本发明的其它优点将会是显而易见的。

发明详述

本发明并不限于这里公开的特定构型，处理步骤，以及材料，因为这些构型，处理步骤，以及材料可以在一定程度上变化。还要理解的是本文所用的技术只是为了描述特定实施方案的目的而使用的，并不是限制性的，因为本发明的范围只被后附的权利要求及其等同内容所限制。

在本说明书以及后附的权利要求中，单数形式＂一种，＂＂一种，＂和＂所述＂包括复数对象，除非上下文另外清楚地规定。因而，例如，递送“一种药物”的组合物的对象包括两种或更多种药物对象。在对本发明进行描述和要求保护中，下列术语可以根据下面给出的定义进行使用。

“有效量”意为一定量的药物或药理学活性剂，其提供所需的局部或全身性作用。

“聚合物溶液”，“水溶液”等，当关于包含在这种溶液中的生物可降解的嵌段共聚物使用时，将意为其中含有功能性浓度(functionalconcentration)的这些嵌段共聚物的基于水的溶液。聚合物溶液包括全部自由流动形式的组合物，其含有本发明的共聚物和水。聚合物溶液作用来以对于在生理相关温度，即35-42℃下的胃肠外并且特别是静脉给药可接受的形式增溶药物。

“水溶液”将包括无添加剂的水，或含有添加剂或赋形剂如缓冲盐、等渗性调节盐、抗氧化剂、防腐剂、药物稳定剂等的水溶液。

“药物溶液”，“增溶的药物”，和“溶解的药物”以及所有其它类似的术语将意指聚合物溶液中的药物，其中所述药物已被增溶并且在给药相关的温度下自由流动，其包括在通过静脉内途径给药的许多情况之中。增溶的药物和药物溶液包括含有本发明的两亲性三嵌段共聚物，水和药物的组合物的所有自由流动形式。所述药物的溶出度和溶解度的提高带来药物给药中的优点和药物治疗效果的伴随性提高。

“胃肠外”将意指通过除了消化道之外的方法的给药，诸如通过肌内、腹膜内、腹内、皮下、鞘内、胸膜内、静脉内和动脉内的方法。

“静脉内”意指向静脉内给药。

“生物可降解的”意指嵌段共聚物在身体内化学地或酶学地裂解或降解以形成无毒的组分。降解的速率可以与药物释放的速率相同或不同。

“药物”将意指任何有机或无机化合物或具有生物活性并且适用或用来实现治疗性目的的物质。

“疏水性药物”将意指具有小于100mg/mL水溶解度的任何药学上有益的药剂。

当涉及肽或蛋白质药物时，“肽”，“多肽”，“寡肽”和“蛋白质”将可以互换使用，并且除非特别说明，对于任何特定分子量、肽序列或长度、生物活性领域或治疗性用途都不受限。

“PLGA”将意指源自乳酸和羟基乙酸的缩合共聚作用，或通过丙交酯和乙交酯的开环聚合产生的共聚物。术语乳酸和乳酸酯可以相互交换使用；羟基乙酸和甘醇酸酯也可以相互交换使用。

“PLA”将意指源自乳酸缩合或通过丙交酯的开环聚合产生的聚合物。

“生物可降解聚酯”指任何生物可降解聚酯，其优选由选自由D，L-丙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，羟基乙酸，ε-己内酯，ε-羟基己酸，γ-丁内酯，γ-羟基丁酸，δ-戊内酯，δ-羟基戊酸，羟基丁酸，苹果酸，及其共聚物组成的组的单体合成。

本发明是基于ABA-型或BAB-型嵌段共聚物的发现之上的，其中A嵌段是含有生物可降解聚酯的相对疏水性聚合物嵌段，而B嵌段是含有聚乙二醇(PEG)的相对亲水性聚合物嵌段。所述嵌段共聚物具有在大约50.1重量％到65重量％之间的疏水性含量，和在大约1500到3099之间的重均分子量的整体嵌段共聚物重量，并且其是水溶性的且能够提高药物并且意外地疏水性药物在水中的溶解度，以形成药物溶液。包括组合物也在本发明的范围之内，在所述组合物中药物被共聚物在水性环境中增溶，而所需的药物剂量甚至超出这种提高的溶解状态，并且最终的药物制剂具有混悬液或分散液的外观，其中全部药物加载的一部分得以溶解而全部药物加载的一部分得以悬浮或分散。尽管在嵌段共聚物中具有这种高度疏水性的含量，意想不到的是这些嵌段共聚物是水溶性的。本发明的共聚物能够显著地提高疏水性药物的水溶解度也是意想不到的发现。所以，本发明的生物可降解的三嵌段共聚物能够用作增溶剂来递送药物并且特别是疏水性药物，并且当进行给药时，所述疏水性生物可降解的聚合物嵌段在体内被简单的水解分解成无毒的小分子。药物可以与本发明的生物可降解的三嵌段共聚物一起作为水溶液有效得多地递送到人或任何其它温血动物中，因而促进均一和精确剂量的给药，这可以随后在许多情况下提高药物的治疗效果。

本发明的基础是利用具有疏水性A嵌段片段和亲水性B嵌段片段的嵌段共聚物。一般地所述嵌段共聚物将是ABA型或BAB型三嵌段共聚物。不过，所述嵌段共聚物还可以是多嵌段共聚物，其具有重复性BA或AB单元以便制成A(BA)n或B(AB)n共聚物，其中n是从2到5的整数。

ABA型和BAB型三嵌段共聚物都可以根据在美国专利6,004,573和6,117,949中公开的反应方案通过开环聚合作用，或缩合聚合作用进行合成，将所述专利充分并入本文作为参考。

具有如本发明中所公开的用途的含有PEG和PLGA的嵌段共聚物子集符合表1中所总结的标准，即具有在指定范围内的产生嵌段共聚物的组成结构，其证明了当暴露于水时所需的溶出作用。为了公开分子量参数的目的，全部报告的分子量值都是基于通过¹H-NMR或GPC(凝胶渗透色谱法)分析技术进行的测量。分别通过GPC和¹H-NMR测定报告的重均分子量和数均分子量。由¹H-NMR数据计算报告的丙交酯/乙交酯比率。GPC分析在用PEG标准校准的Styragel HR-3柱上利用RI检测和作为洗脱剂的氯仿进行，或者在Phenogel的组合上进行。¹H-NMR光谱在Bruker 200MHz仪器上于CDCl₃中取得。

                    表1

  总重均分子量  1500-3099  PEG含量：  35-49.9重量％  总聚酯含量：  50.1-65重量％  乳酸酯含量：  20-100摩尔百分比  甘醇酸酯含量：  0-80摩尔百分比  纯聚合物性质  (Neat Polymer Behavior)：  水溶性的高粘度液体

所述生物可降解的，疏水性的A聚合物嵌段包含由选自由D，L-丙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，羟基乙酸，ε-己内酯，ε-羟基己酸，γ-丁内酯，γ-羟基丁酸，δ-戊内酯，δ-羟基戊酸，羟基丁酸，苹果酸，及其共聚物组成的组的单体合成的聚酯。亲水性的B嵌段片段优选是聚乙二醇(PEG)，其具有在大约600和1500之间的重均分子量。

ABA型和BAB型三嵌段共聚物都可以通过开环聚合，或缩聚作用进行合成。例如，B嵌段可以通过酯或聚氨酯键等偶联到A嵌段上。可以利用缩聚作用和开环聚合方法，因为单官能亲水性B嵌段可以在偶联剂诸如异氰酸酯存在时偶联到双官能疏水性A嵌段上。另外，偶联反应可以在用活化剂，诸如羰二咪唑，琥珀酐，N-羟基琥珀酰亚胺和氯甲酸对硝基苯酯等活化官能团之后进行。

亲水性B嵌段是由适当分子量的PEG或衍生化PEG形成的。PEG由于它的独特生物相容性、无毒特性、亲水性、增溶特性以及从患者体内快速清除而被选择作为亲水的水溶性嵌段。

疏水性的A嵌段由于它们的生物可降解的，生物相容的，以及增溶特性而被使用。这些亲水的，生物可降解聚酯A嵌段的体外和体内降解是公知的并且降解产物可以从患者体内轻易代谢和/或消除。

令人吃惊的是，疏水性聚酯A嵌段相对于亲水性PEG B嵌段的总重量百分比较高，例如，在大约50.1重量％到65重量％之间，而得到的三嵌段共聚物则保持它的所需水溶性。这是一个意想不到的发现，即具有这种大比例疏水组分的嵌段共聚物不仅是水溶性的，而且还极大地提高了疏水性药物的水溶性。认为这种所需的溶解度特性是通过保持整个三嵌段共聚物的整体重均分子量于大约1500和3099之间而成为可能的。因而，制备了能够提高药物并且特别是疏水性药物的水溶性的水溶性生物可降解的嵌段共聚物，其中一个多个亲水性B嵌段构成大约35到49.9重量％的共聚物而一个或多个疏水性A嵌段构成了大约50.1到65重量％的共聚物。

水溶液，即“聚合物溶液”中嵌段共聚物是可溶的并且能够提高药物水溶性的浓度，可以被认为是功能性浓度。一般来讲，具有低至1重量％和高达大约50重量％的嵌段共聚物浓度的聚合物溶液可以被使用并且仍然是功能性的。不过，优选具有大约5-40％范围的嵌段共聚物浓度的聚合物溶液而大约10-30重量％的浓度是最优选的。

可以被本发明的嵌段共聚物增溶或分散的药物能够是任何生物活性剂并且特别是那些在水性或亲水性环境中具有有限溶解度或分散性的生物活性剂，或任何需要提高的溶解度或分散性的生物活性剂。并不限制本发明的范围，适合的药物包括那些出现在标题为Goodman and Gilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics第9版的书或者标题为TheMerck Index第12版的书中的药物，二者列出的药物都适于许多类型的治疗性应用，包括在下列类别中的药物：作用于突触和神经效应物连接位点上的药物，作用在中枢神经系统上的药物，影响炎性反应的药物，影响体液组成的药物，影响肾功能和电解质代谢的药物，心血管药物，影响胃肠功能的药物，影响子宫运动性的药物，用于寄生虫感染的化学治疗剂，用于微生物疾病的化学治疗剂，抗肿瘤剂，免疫抑制剂，影响血液和血液形成器官的药物，激素和激素拮抗剂，皮肤病药剂，重金属拮抗剂，维生素和营养剂，疫苗，寡核苷酸和基因治疗药物。适用于本发明的例示药物包括睾酮，庚酸睾酮，环戊丙酸睾酮，甲基睾酮，两性霉素B，硝苯地平，灰黄霉素，紫杉醇，多柔比星，柔红霉素，吲哚美辛，布洛芬和环孢菌素A。

通过简单地将药物加入水性共聚物混合物中，或通过将药物与纯共聚物相混合以及其后将该混合物与水组合形成溶液可以实现用本发明的嵌段共聚物将一种或多种上面类别中提到的药物掺入或增溶以形成水溶液。

可以将生物可降解的共聚物和肽/蛋白质药物，和/或其它类型的药物制备为水性药物递送液体。这种水性药物递送液体随后进行胃肠外，优选静脉内给药。这些制剂还可以适于其它给药方法，如局部、经皮、经粘膜、吸入，或插入腔中，诸如通过眼、阴道、经尿道、直肠、鼻、口、经口、颊、肺或耳部给药患者。换句话说，适于胃肠外，例如静脉内给药的溶液还可以通过任何其它功能性方式进行给药。不过，并非所有适于通过其它方式递送的制剂都能够进行静脉内递送。或者，许多水溶液可以进一步稀释于静脉袋或其它工具中，并给药于患者，长时间没有药物沉淀。由于材料的生物相容性，这种系统将会对周围组织引发最小的毒性和最小的机械刺激，并且A嵌段将会在特定的时间间隔中被水解或生物降解成相应的单体，例如乳酸，羟基乙酸。

本发明的组合物的明显优点在于嵌段共聚物提高许多药物物质的溶解度的能力。这种疏水性A嵌段和亲水性B嵌段的组合使得所述嵌段共聚物的性质是两亲性的。这在疏水性或难溶于水的药物如环孢菌素A和紫杉醇的溶解中特别有利。令人吃惊的是大多数药物，如果不是全部药物的话，的药物溶解程度，因为所述嵌段共聚物的主要组分是疏水性A嵌段含量。不过，如已经讨论过的，即使疏水性聚合物嵌段是主要组分，所述嵌段共聚物仍然是水溶性的并且已经发现在所述嵌段共聚物存在时药物溶解度有所提高。

本发明的组合物的另一个优点在于所述嵌段共聚物提高许多药物物质的化学稳定性的能力。当药物在存在所述嵌段共聚物时，已经观察到药物降解的各种机制受到抑制，所述降解导致药物的化学不稳定性。例如，在存在有机辅助溶剂的情况下，相对于紫杉醇和环孢菌素A的某些水溶液来说，这些相同药物在本发明的水性聚合物组合物中是基本上稳定的。这种对于紫杉醇和环孢菌素A的稳定化作用只是可以用许多其它药物物质获得的效果的例证。

本发明的生物可降解的三嵌段共聚物作为药物并且特别作为疏水性药物的增溶剂而起作用。在一种可能的构型中，将由包含溶解的药物的嵌段共聚物溶液组成的剂型给药于体内。所述药物/三嵌段共聚物溶液可以进行冷冻干燥以长期保存，通过利用水或其它主要水性液体可以将冻干的生物可降解的聚合药物组合物还原为它的起始溶液。

关于多少药物可以溶入本发明的生物可降解的和水溶性的三嵌段共聚物中的唯一限制是一种功能性，即，药物：共聚物比率可以提高直到药物沉淀，或当加水时沉淀，或共聚物的特性被不利地影响到不可接受的程度，或直到系统的特性被不利影响到这样的程度以至使得系统的给药不可接受地困难。一般来说，预计在需要溶出的大多数情况下，药物将会构成大约10^-6到大约100％重量的共聚物，最常见的是在大约0.001％到25重量％之间的范围。例如，药物以100重量％的共聚物存在意味着所述药物和共聚物以等量存在(即相等的重量)。一般来说，预计在需要药物分散的大多数情况下，药物：共聚物比率的上限范围能够基本上超过上面对于溶出所注的范围。这些药物加载的范围是举例说明的并且将包括大多数可以用于本发明的药物。不过，这些范围对于本发明并不是限制性的，在此范围之外的药物加载应当是功能性的和有效的。

因而本发明提供一种对于药物并且优选是疏水性药物的生物可降解的聚合物增溶剂。用本发明的生物可降解的聚合物增溶剂形成的药物溶液已经证明了所需的物理稳定性，治疗功效，以及毒理学。

为了举例说明本发明的优选实施方案，完成了各种低分子量ABA型或BAB-型嵌段共聚物的合成，所述嵌段共聚物由50.1到65重量％的疏水性A嵌段(生物可降解聚酯)，和35到49.9重量％的亲水性B嵌段(聚乙二醇＂PEG＂)组成。目的是制备具有大约1500到3099的重均分子量的ABA或BAB三嵌段共聚物。在每个A嵌段都由合成自选自由D，L-丙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯或羟基乙酸组成的组的单体的生物可降解聚酯组成的情况下，A嵌段的组成是大约20到100摩尔百分比的乳酸酯和0到80摩尔百分比的甘醇酸酯。

下列是举例说明本发明优选实施方案的实施例，但其仅仅是代表性的。

                            实施例

实施例1

通过开环共聚作用合成ABA型三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA

将PEG(Mw＝1000；100g)在真空下(1mmHg)于100℃干燥5小时。将D，L-丙交酯(86.72克)和乙交酯(23.28克)加入到烧瓶中并加热到130℃以提供均一的溶液。通过向反应混合物中加入40mg辛酸亚锡起始聚合作用。于155℃维持反应5小时后，终止反应并将烧瓶冷却至室温。通过于130℃真空蒸馏2小时去除未反应的丙交酯和乙交酯。粗制的共聚物残留物是高粘度的液体。通过将共聚物溶于水中以给出25％的溶液，并让溶液于室温搅拌过夜，随后升高溶液温度到70℃以沉淀聚合物来对共聚物进行两次纯化。将上清液从烧瓶中轻轻倒出。通过冷冻干燥除去任何剩余的水。得到的PLGA-PEG-PLGA共聚物具有通过GPC测量的2324的重均分子量(Mw)。GPC在两个Phenogel柱(300×7.8)上，于500，并用连续连接的混合床来进行。流动相是四氢呋喃。用PEG标准进行校准。通过折射率进行检测。此外，当与水性液体混合时得到的共聚物形成聚合物溶液并在高达50℃的温度上保持为自由流动的液体。

实施例2

按照实施例1中所列出的基本操作，利用PEG(Mw＝600，1000，或1450)以各种丙交酯和/或乙交酯含量合成其它的三嵌段共聚物。这些三嵌段共聚物的特性列于下表中：

      具有提高增溶功能的ABA嵌段共聚物的实例

  项目  PEG分子量  PLGA/PEG  或PLA/PEG  重量比  LA∶GA  (摩尔比)  溶解增强功能  1  600  1.1  75∶25  是  2  1000  1.1  75∶25  是  3  1450  1.1  75∶25  是  4  600  1.1  100∶0  是  5  1000  1.1  100∶0  是  6  1450  1.1  100∶0  是

注意上表中所列的全部嵌段共聚物都具有提高药物并且特别是疏水性药物的溶解度的特性。因此，PLGA-PEG-PLGA和PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物都进行了制备并且结果总结在此实施例中。当与水性液体混合时共聚物形成聚合物溶液并保持为自由流动的液体。

实施例3

在本实施例中对实施例1的ABA三嵌段共聚物水溶液的溶解度提高特性进行说明。在水中制备含有23重量％共聚物的聚合物溶液，并将紫杉醇加入到溶液中并将混合物搅拌大约20分钟。随后将混合物滤过0.2μm的滤器以给出澄清溶液，对其分析紫杉醇含量并因此分析水溶性。紫杉醇的水溶性从纯水中的大约5μg/ml提高到在三嵌段共聚物的23重量％水溶液中的超过25mg/ml。紫杉醇的溶解度提高了至少5000倍。当与水性液体混合时ABA三嵌段共聚物组合物形成含有紫杉醇的聚合物溶液并保持为自由流动的液体。

实施例4

环孢菌素A是另一种高度不溶于水的疏水性药物(在纯水中的溶解度是大约4μg/ml)。因而，将环孢菌素A(4mg)与通过实施例1中所述方法制备的600mg聚合物，以及2ml水混合以提供澄清的溶液而无任何未溶的颗粒存在。环孢菌素A的溶解度至少有400倍的提高。当与水性液体混合时ABA三嵌段共聚物组合物形成含有环孢菌素A的聚合物溶液并保持为自由流动的液体。

实施例5

本实施例说明了本发明的三嵌段共聚物对于疏水性药物硝苯地平和灰黄霉素的溶解度提高作用。硝苯地平和灰黄霉素的水溶性分别是6μg/ml和10μg/ml。

使用实施例2的三嵌段共聚物。将纯的聚合物与药物混合并逐渐加热(约50℃)以完全溶解所述药物。将水加入到混合物中以提供三嵌段共聚物的23重量％的水溶液。在过滤(0.2μm孔径滤器)前让溶液静置30分钟。对硝苯地平和灰黄霉素在本发明的各种三嵌段共聚物溶液中的溶解度进行测量，如下表所示：

  共聚物  药物溶解度(在23％w/w共聚  物溶液中的mg/ml，25℃) PEGMW  PLGA/PEG  Wt.分数  L/G摩尔分数  硝苯地平  灰黄霉素 1450  1.1  75/25  3.74  1.50 1000  1.1  75/25  3.70  1.5

该结果显示本发明的各种三嵌段共聚物分别将硝苯地平和灰黄霉素的溶解度提高了大约100和1000倍。当与水性液体混合时三嵌段共聚物组合物形成含有硝苯地平或灰黄霉素的聚合物溶液并保持为自由流动的液体。

实施例6

本实施例举例说明了本发明的三嵌段共聚物对于疏水性药物两性霉素B的溶解度提高的作用。

使用实施例2的三嵌段共聚物(项目号2)。将药物与共聚物溶液(水中的23wt％共聚物)混合。在过滤前让混合物静置30分钟。报道的两性霉素B在纯水中的溶解度为3μg/ml。两性霉素B在本发明的三嵌段共聚物水溶液中的溶解度是150μg/ml。本发明将两性霉素B的溶解度提高了50倍。当与水性液体混合时共聚物组合物形成含有两性霉素B的聚合物溶液并保持为自由流动的液体。

实施例7

利用二异氰酸己酯通过偶联两个甲氧基-PEG-PLGA二嵌段来合成BAB型三嵌段共聚物，其中PEG B-嵌段在任一端都具有750的分子量而A-嵌段则具有各种丙交酯和/或乙交酯组分的大约1500的组合分子量。尽管二嵌段可以通过酯或聚氨酯键，或酯和聚氨酯键的组合进行偶联。本实施例的共聚物包含聚氨酯键。这些三嵌段共聚物的特性列于下表中：

     具有溶解度提高功能的BAB三嵌段共聚物的实例

  重均分子量  重量％  A嵌段  PLA∶PGA  (摩尔比率)  增溶增强功能  2640  50.1  50∶50  是  2640  50.1  100∶0  是

所有的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物，即列在上表中的BAB型三嵌段共聚物显示溶解度提高功能。当与水性液体混合时共聚组合物形成含有药物的聚合物溶液并保持为自由流动的液体。

实施例8

本实施例举例说明了本发明的三嵌段共聚物对于疏水性药物紫杉醇的水性稳定性提高作用。使用实施例2的三嵌段共聚物(项目号2)。将紫杉醇溶入乙腈，乙腈∶水(50∶50，v/v)，或三嵌段共聚物中并于40℃温育7天。与第0天相比，对于三嵌段共聚物，乙腈，和乙腈∶水(50∶50)的溶液来说，第七天的紫杉醇浓度分别下降了8.5，4和90％。本发明的三嵌段共聚物将紫杉醇在水性系统中的稳定性提高了l0倍。

 具有溶液稳定性提高功能的ABA三嵌段共聚物的实例

  溶液  第0天  (mg/mL)  第1天  (mg/mL)  第3天  (mg/mL)  第7天  (mg/mL)  实施例2(项  目号2)  13.1  13.5  13.4  12.0  乙腈  9.2  9.2  9.1  8.9  乙腈∶水  (50∶50)  0.2  0.15  0.08  0.02

实施例9

本实施例举例说明了本发明的三嵌段共聚物防止分别来自实施例3和4的增溶的疏水性药物紫杉醇和环孢菌素A在稀释后沉淀的增强作用。使用实施例2的三嵌段共聚物(项目号2)。在制备来自实施例3和4的紫杉醇和环孢菌素A溶液后，将每种溶液的一部分用水稀释10,100，和1000倍。对于所有稀释溶液来说所述药物都留在溶液中，即，无沉淀的迹象，持续大于24小时。

以上说明书将使得本领域技术人员能够制成ABA型(例如，PLGA-PEG-PLGA和PLA-PEG-PLA)或BAB型(例如，PEG-PLGA-PEG和PEG-PLA-PEG)三嵌段共聚物，其提高疏水性药物的溶解度并且能够在药物递送领域用作生物可降解的和生物相容的增溶剂。尽管在实施例中举例说明了少数疏水性药物的提高的溶解度以显示本发明的三嵌段共聚物的功能，这些描述并非意在成为所有药物的穷举，所述药物的溶解度可以通过本发明的生物可降解的嵌段共聚物得以提高。当然，许多来自各种类别的治疗剂的其它药物非常适于与本发明中所述的三嵌段共聚物一起形成水溶液。也没有显示可以制备的以及证明了提高药物溶解度特性的所有嵌段共聚物。不过，对于本领域技术人员来说显而易见的是可以进行各种改进而不背离本发明的范围。