复方金蒲胶囊及其制备方法、质量控制方法

摘要

本发明公开了一种复方金蒲胶囊及其制备方法、质量控制方法，原料药由金不换、蒲葵子、柴胡、莪术、丹参、绞股蓝、黄芪、女贞子、螺旋藻组成，金不换、丹参粉碎成粗粉，加乙醇回流提取，滤过，滤液浓缩成清膏；柴胡、莪术、黄芪、绞股蓝切段，蒲葵子、女贞子捣碎，与上述药渣合并，加水煎煮，滤过，滤液浓缩成清膏，加入乙醇，搅匀，静置过夜，滤过，滤液浓缩成清膏，与上述清膏合并，减压回收乙醇，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、微晶纤维素，混匀，制粒，装胶囊，即得复方金蒲胶囊。本发明还公开了复方金蒲胶囊的另外2种制备工艺。本发明研究的复方金蒲胶囊具有活血祛瘀，行气止痛之功效。可用于气滞血瘀证之肝癌的辅助治疗。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药新药，具体涉及传统中药复方金蒲胶囊的制备方法及其质量控制技术。

背景技术

“复方金蒲片”是国家药品监督管理局局颁标准国家中成药标准汇编(中成药地方标准上升国家标准部分)儿科口腔科肿瘤科分册收载品种，原片剂崩解时间长、生物利用度较差，本发明是以新剂型、新制备工艺、新质量标准对该品种进行二次开发研究，选择剂型为胶囊剂，胶囊剂更易于崩解，且美观、容易吞服，而且增加了患者的选择性与依从性。

发明内容

本发明的目的是对中药复方金蒲片进行新剂型与新工艺研究及其新的质量标准，提供复方金蒲胶囊及其制备方法和质量控制技术。本发明研究的复方金蒲胶囊，具有活血祛瘀，行气止痛之功效。用于气滞血瘀证之肝癌的辅助治疗。

本发明的技术方案如下：

复方金蒲胶囊，原料药由金不换、蒲葵子、柴胡、莪术、丹参、绞股蓝、黄芪、女贞子、螺旋藻组成，其特征在于：

(1)配方重量比例为：

金不换450        蒲葵子450        柴胡350

莪术350          丹参100          绞股蓝100

黄芪100          女贞子100        螺旋藻14

(2)辅料包括：

微晶纤维素、滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等。

所述的复方金蒲胶囊的制备方法，其特征在于：

制备方法①：以上九味药材，金不换、丹参粉碎成粗粉或粗粒，加乙醇回流提取，合并醇提液，滤过，滤液浓缩成清膏；柴胡、莪术、黄芪、绞股蓝切段，蒲葵子、女贞子捣碎，与上述药渣合并，加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，加入乙醇使含醇量达55～75％，搅匀，静置过夜，滤过，滤液浓缩成清膏，与上述清膏合并，减压回收乙醇，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、微晶纤维素，混匀，制粒，装胶囊，即得；

制备方法②：以上九味药材，金不换、丹参粉碎成粗粉或粗粒；柴胡、莪术、黄芪、绞股蓝切段；蒲葵子、女贞子捣碎，九味药材共同加乙醇回流提取，加热回流1～3小时，合并醇提液，滤过，滤液浓缩成清膏，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、微晶纤维素、滑石粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁，装胶囊，即得；

制备方法③：以上九味药材，金不换、丹参粉碎成最粗粉，蒲葵子、女贞子捣碎，加乙醇回流提取，加热回流1～3小时，合并醇提液，滤过，滤液浓缩成清膏；柴胡、莪术、浸泡1～3小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油另器贮存，水煎液留用；黄芪、绞股蓝切段，与上述二份药渣合并，加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，加入乙醇使含醇量达60～75％，搅匀，静置过夜，滤过，滤液浓缩成清膏，与上述清膏合并，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠，混匀，制粒，喷入挥发油，装胶囊，即得。

所述的制备方法，其特征在于其具体步骤分别为：

制备方法①具体步骤为：以上九味药材，金不换、丹参粉碎成最粗粉，加6倍量70％乙醇溶液回流提取三次，每次时间为1小时，合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.13(60℃)的清膏；柴胡、莪术、黄芪、绞股蓝切段，蒲葵子、女贞子捣碎，与上述药渣合并，加水煎煮三次，每次加水12倍量，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13～1.15(60℃)的清膏，与上述清膏合并，减压回收乙醇，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、微晶纤维素，混匀，制粒，装胶囊，即得；

制备方法②具体步骤为：以上九味药材，金不换、丹参粉碎成最粗粉；柴胡、莪术、黄芪、绞股蓝切段；蒲葵子、女贞子捣碎，此九味药材共同加70％乙醇溶液回流提取三次，每次8倍量1小时，合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13～1.15(60℃)的清膏，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、微晶纤维素、滑石粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁，装胶囊，即得；

制备方法③具体步骤为：以上九味药材，金不换、丹参粉碎成最粗粉，蒲葵子、女贞子捣碎，加6倍量70％乙醇溶液回流，提取三次，每次1小时，合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.13(60℃)的清膏；柴胡、莪术、浸泡2小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，挥发油另器贮存，水煎液留用；黄芪、绞股蓝切段，与上述二分药渣合并，加水煎煮三次，每次加水12倍量，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13～1.15(60℃)的清膏，与上述清膏合并，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠，混匀，制粒，喷入挥发油，装胶囊，即得。

复方金蒲胶囊的质量控制方法，其特征在于通过以下步骤进行鉴别与测定：

(1)定性鉴别

A、取复方金蒲胶囊内容物2g，研细，加乙醇10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取盐酸罗通定对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷一三氯甲烷-甲醇(15∶5∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏30秒，取出，挥尽板上吸附的碘，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

B、取复方金蒲胶囊8g，研细，加甲醇溶液50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加水30ml使溶解，用乙醚振摇提取3次，每次40ml，弃去乙醚液，水液通过已处理好的D101大孔吸附树脂柱(内径1.5cm，柱高12cm)上，用1％氢氧化钠溶液100ml洗脱，弃去洗脱液；继以40％乙醇100ml洗脱，弃去40％乙醇洗脱液；再以70％乙醇100ml洗脱，收集70％乙醇洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加水饱和的正丁醇20ml使溶解，用氨试液10ml洗涤，分取正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取柴胡对照药材3g，加水100ml，煎煮1小时，滤过，滤液自“用乙醚振摇3次，每次40ml”起，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(65∶35∶10)10℃以下放置12小时的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点；

C、取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述对照品溶液和【鉴别】(2)项下的供试品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(65∶35∶10)10℃以下放置12小时的下层溶液为展开剂，展开15cm，取出，吹干，喷以1％对二甲基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，热风吹至至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

D、取复方金蒲胶囊内容物5g，研细，加乙醚30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取丹参酮IIA对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗红色斑点；

(2)定量测定

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(75∶25)为流动相；检测波长为270nm；理论板数按丹参酮IIA峰计算应不低于2000；

对照品溶液的制备精密称取丹参酮IIA对照品适量，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声提取(功率100W，频率50kHz)30分钟，放冷，密塞，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，通过已处理好的中性氧化铝柱(100～200目，3g，内径8～10mm)，再用甲醇40ml洗脱，合并洗脱液，蒸干，残渣加甲醇使溶解并移至10ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得；

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；

复方金蒲胶囊每粒含丹参以丹参酮IIA(C19H18O3)计，不得少于50μg。

本发明是以新剂型、新制备工艺、新质量标准对该品种进行二次开发研究，选择剂型为胶囊剂，胶囊剂更易于崩解，且美观、容易吞服，而且增加了患者的选择性与依从性。

具体实施方式

实施例1：

(1)处方：金不换450g      蒲葵子450g        柴胡350g

         莪术350g        丹参100g          绞股蓝100g

         黄芪100g        女贞子100g        螺旋藻14g

         微晶纤维素150g

         以上制成1000粒

(2)制法：

以上九味药材，金不换、丹参粉碎成最粗粉，加70％乙醇溶液回流提取三次，每次6倍量1小时，合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.13(60℃)的清膏；柴胡、莪术、黄芪、绞股蓝切段，蒲葵子、女贞子捣碎，与上述药渣合并，加水煎煮三次，每次加水12倍量，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13～1.15(60℃)的清膏，与上述清膏合并，减压回收乙醇，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、微晶纤维素，混匀，制粒，装胶囊，制成1000粒，即得。

本发明中“倍量”一词的定义为：中药材重量与提取用液体的体积比，单位为：g/ml。

(3)清膏干燥温度考察

●样品处理方法称取药材金不换45g、蒲葵子45g、柴胡35g、莪术35g、丹参10g、绞股蓝10g、黄芪10g、女贞子10g、螺旋藻1.4g三份，按原剂型的提取工艺提取至清膏，分别平铺于小瓷盘，分别于60℃、80℃、100℃减压干燥，以干燥时间、性状(是否有焦屑)，干膏中丹参酮IIA含量为考察指标，结果见表1。

●含量测定方法照高效液相色谱法(中国药典一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(75∶25)为流动相；检测波长为270nm。理论板数按丹参酮IIA峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备精密称取丹参酮IIA对照品适量，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取浸膏，研细，取约0.6g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声提取(功率100W，频率50kHz)30分钟，放冷，密塞，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，通过已处理好的中性氧化铝柱(100～200目，3g，内径8～10mm)，再用甲醇40ml洗脱，合并洗脱液，蒸干，残渣加甲醇使溶解并移至10ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

表1减压干燥温度考察结果

  温度(℃)  干燥时间(h)  性状  丹参酮IIA含量(μg/g)  60  80  100  8  6  5  无焦屑  无焦屑  少量焦屑  343.6  345.1  339.3

结果表明：60℃、80℃减压干燥，丹参酮IIA含量差别不大，60℃、80℃干燥性状符合要求，但60℃干燥时间太长，100℃减压干燥有少量焦屑，从生产实际考虑，选择80℃减压干燥。

实施例2：

(1)处方：金不换450g        蒲葵子450g        柴胡350g

         莪术350g          丹参100g          绞股蓝100g

         黄芪100g          女贞子100g        螺旋藻14g

         微晶纤维素80g      滑石粉30g        硬脂酸镁15g

         以上制成1000粒

(2)制法：

以上九味药材，金不换、丹参粉碎成最粗粉；柴胡、莪术、黄芪、绞股蓝切段；蒲葵子、女贞子捣碎加70％乙醇回流提取三次，每次8倍量1小时，合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13～1.15(60℃)的清膏，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、微晶纤维素、滑石粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁，装胶囊，制成1000粒，即得。

实施例3：

(1)处方：金不换450g      蒲葵子450g        柴胡350g

         莪术350g        丹参100g          绞股蓝100g

         黄芪100g        女贞子100g        螺旋藻14g

         淀粉60g          磷酸氢钙20g      羧甲基淀粉钠20g

         以上制成1000粒

(2)制法：

以上九味药材，金不换、丹参粉碎成最粗粉，蒲葵子、女贞子捣碎，加70％乙醇回流提取三次，每次6倍量1小时，合并醇提液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.13(60℃)的清膏；柴胡、莪术、浸泡2小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，挥发油另器贮存，水煎液留用；黄芪、绞股蓝切段，与上述二分药渣合并，加水煎煮三次，每次加水12倍量，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.13～1.15(60℃)的清膏，与上述清膏合并，干燥成干膏，粉碎，过筛，加入螺旋藻、淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠，混匀，制粒，喷入挥发油，装胶囊，制成1000粒，即得。

质量控制

【性状】复方金蒲胶囊为硬胶囊，内容物为棕黄色至棕褐色的颗粒和粉末；气微香，味微苦。

【鉴别】(1)取复方金蒲胶囊内容物2g，研细，加乙醇10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取盐酸罗通定对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-三氯甲烷-甲醇(15∶5∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏30秒，取出，挥尽板上吸附的碘，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(2)取复方金蒲胶囊8g，研细，加甲醇溶液50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加水30ml使溶解，用乙醚提取3次，每次40ml，弃去乙醚液，水液通过已处理好的D101大孔吸附树脂柱(内径1.5cm，柱高12cm)上，用1％氢氧化钠溶液100ml洗脱，弃去洗脱液；继以40％乙醇100ml洗脱，弃去40％乙醇洗脱液；再以70％乙醇100ml洗脱，收集70％乙醇洗脱液，置水浴上蒸干，残渣加水饱和的正丁醇20ml使溶解，用氨试液10ml洗涤，分取正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取柴胡对照药材3g，加水100ml，煎煮1小时，滤过，滤液自“用乙醚振摇3次，每次40ml”起，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(65∶35∶10)10℃以下放置12小时的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。

(3)取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述对照品溶液和【鉴别】(2)项下的供试品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(65∶35∶10)10℃以下放置12小时的下层溶液为展开剂，展开15cm，取出，吹干，喷以1％对二甲基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，热风吹至至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(4)取复方金蒲胶囊内容物5g，研细，加乙醚30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取丹参酮IIA对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗红色斑点。

【检查】应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录IL)。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(75∶25)为流动相；检测波长为270nm。理论板数按丹参酮IIA峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备精密称取丹参酮IIA对照品适量，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声提取(功率100W，频率50kHz)30分钟，放冷，密塞，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，通过已处理好的中性氧化铝柱(100～200目，3g，内径8～10mm)，再用甲醇40ml洗脱，合并洗脱液，蒸干，残渣加甲醇使溶解并移至10ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

复方金蒲胶囊每粒含丹参以丹参酮IIA(C19H18O3)计，不得少于50μg。

【功能主治】活血祛瘀，行气止痛。用于气滞血瘀证之肝癌的辅助治疗。