一种地丹诺辛的合成方法

摘要

本发明公开了一种地丹诺辛的合成方法。该方法通过化合物II在碱性条件下解脱去5’位保护基，同时在嘌呤环上羰基烯醇化成为稳定的盐，然后通过催化加氢得到2’，3’－双脱氧肌苷的盐，最后用酸中和得到本发明的产品。该方法成本低、收率高、产品纯度好、质量高，宜于规模型工业化生产。

说明书

发明背景：

本发明涉及药物合成方法，具体涉及一种地丹诺辛的合成方法。

背景技术：

地丹诺辛(Didanosine)是美国NIH公司(US4861759)研制开发的一种治疗艾滋病感染的抗病毒药物。地丹诺辛其化学名称为：2’，3’-双脱氧肌苷，简称DDI。现已成为重要的治疗艾滋病药物之一。其制备方法主要有二种，第一种通过化合物[II]经催化加氢还原，再脱得到DDI；第二种通过化合物[II]经脱5’保护基(R)得2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧肌苷(D4I)，再催化加氢还原得到DDI。

但这二种方法都存在收率低，成本高的问题，在临床对于艾滋病患者来说，他们需要价格便宜的治疗药物，因此限制了地丹诺辛的应用。

发明内容：

本发明所要解决的问题在于克服上述不足之处，提供一种合成高纯度地丹诺新(2’，3’-双脱氧肌苷)(DDI)的新方法。

本发明提供了一种地丹诺辛式I化合物的合成方法。

该方法通过化合物II在碱性条件下水解脱去5’位保护基，同时在嘌呤环上羰基烯醇化成为稳定的盐，即2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧肌苷盐(X-D4I)式III，X-D4I通过催化加氢得到2’，3’-双脱氧肌苷的盐(X-DDI)，再用酸中和得地丹诺辛2’，3’-双脱氧肌苷(DDI)，见反应式一：

上述反应中X为阳离子，包括有机阳离子，例如碱或碱金属或铵离子或季铵离子。其中较佳为Na+，K+，或NH4+或CH3NH4+，以Na+更佳。Y为相对应的阴离子。

式III化合物在催化加氢时，在PH值大于8的条件下，式III化合物或其水合物式III化合物可以是纯物质，也可以是前一步反应液不经提纯直接使用催化加氢还原得到式IV化合物，用酸中和得到高纯度地丹诺辛。但以pH在8.5～9.5时氢化最佳。加氢时所使用的催化剂为雷尼镍或钯碳；并可反复套用。

当式III化合物通过分离再溶解加氢还原，只要通过合适溶媒溶解，并保持PH大于8均可，其使用的溶媒可以是水、胺水混合液、碱水、醇类、醇类与水混合液、酮类与水混合液、腈类与水混合液等，如甲醇，甲醇水溶液，乙醇水溶液，异丙醇水溶液，乙腈水溶液，丙酮水溶液，氨水，一甲胺水溶液等。

中和时所用的酸可以是无机酸或有机酸，如乙酸或盐酸等，乙酸最好。

II水解为式III化合物时所用的碱，只要PH大于8.5均可，无论是无机碱还是有机碱，或它们的混合物均可。其中氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、一甲胺溶液都是较佳。

本发明另一目的是提供了地丹诺辛合成方法中的关键中间体，式III化合物IX-D4I·nH₂O，它是一种水溶性、稳定的2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧肌苷的盐，其结构式如下：

其中X为阳离子，例如Na+，K+，Mg++，Ca++或胺离子，n为0～3。这些盐包括与有机阳离子形成的盐，例如碱或碱金属或铵离子或季铵离子。其中优秀的盐是钠盐。金属盐可通过金属碱与II反应制得。在溶液中，当PH大于8时，非常稳定；当以固体保存时，会有结晶水，其n为0.5～3。

通过化合物II在pH大于8.5～9.5下水解得到X-D4I，再加有机溶媒析出式III化合物，所用的碱可以是无机碱或有机碱，也可是它们的混合物。其中氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、一甲胺较佳，所用的有机溶媒是水溶性，可以是醇类、酮类、腈类等，如异丙醇、丙酮、乙腈，也可是四氢呋喃等。

本发明的方法成本低、收率高、产品纯度好，质量高。

为更清楚地说明本发明，列举以下实例，但其对本发明的范围无任何限制。

附图说明：

图1、2、3为本发明实施例3的产品NMR图谱。

具体实施方式：

实施例1

以5’-乙酰氧基-D4I制备DDI20g 5’-乙酰氧基-D4I、200ml乙腈，冷却至5度，搅拌下慢慢滴入氢氧化钠溶液，控制PH8.5以上，TLC检测脱保护完全，加70g雷尼镍常压室温通氢还原，HPLC检测氢化完全，减压浓干，加乙酸中和，析出产品过滤烘干得约14g，通过甲醇精制得到高纯度的DDI。

实施例2

以5’-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧戊烷-4-酮-2-烷基)-D4I制备DDI 20g5’-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧戊烷-4-酮-2-烷基)-D4I、200ml乙腈，冷却至5度，搅拌下慢慢滴入氢氧化钠溶液，控制PH8.5以上，TLC检测脱保护完全，加50g雷尼镍常压室温通氢还原，HPLC检测氢化完全，减压浓干，加乙酸中和，析出产品过滤烘干得约9g，通过甲醇精制得到高纯度的DDI。

实例3

制备Na-D4I·2H2O

45ml的1N氢氧化钠溶液降温到10度以下，加入10g D4I，控温在10～15℃搅拌0.5小时，测PH为9.5～11。再慢慢加入600ml异丙醇，析出晶体，室温下搅拌2小时，过滤，用100ml异丙醇洗涤，抽干，在50℃以下高真空烘干24小时，得Na-D4I·2H2O约11g。

产品鉴定

(1)NMR：见图1、2、3。

(2)水份(KF)：理论值12.3％，实测值12.4％。

按上述操作，KOH及其它无机强碱或有机强碱均可代替NaOH，得到相对应的D4I盐。

实施例4

用纯品X-D4I·nH2O制备DDI

100g Na-D4I·2H2O用1000ml甲醇溶解，通N2置换空气，加入500g已活化的雷尼镍，常压通氢10小时，HPLC检测反应完全，过滤，减压浓至约100ml体积，冷至室温，搅拌下滴加乙酸，调PH6.5～7，析出白色固体，室温搅拌1小时，过滤，用约100ml甲醇洗涤滤饼，控温55～60度烘干，得DDI约60g，高纯样品可用甲醇重结晶。