作为头孢菌素制造用中间体使用的2－氨基噻唑－4－基乙酰氯盐酸盐的改进制造方法

摘要

本发明涉及作为头孢菌素(cephalosporin)制造用中间体的用下述化学式1表示的2－氨基噻唑－4－基乙酰氯盐酸盐(2－aminothiazole－4－yl acetylchloride hydrochloride)化合物的改进制造方法。本发明中通过使2－氨基噻唑－4－基乙酸和乙二酰氯(oxalyl chloride)在有机溶剂中进行反应，能够在对环境友好的条件下以高收率获得高纯度的2－氨基噻唑－4－基乙酰氯盐酸盐。

说明书

技术领域

本发明涉及能够在经济且对环境友好的条件下以高纯度且高收率制造出作为头孢菌素类抗生素制造用中间体使用的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐的改进制造方法。

背景技术

用以下化学式4表示的(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[(2-二甲基氨基乙基-1H-四唑-5-基)硫甲基]--3-m-4-羧酸二盐酸盐是最初在美国专利第4,755,598号中公开的化合物，它是对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌表示良好抗菌作用的头孢菌素类抗生素，并且在韩国专利公告第80-1672号、第83-1415号等中己公开了其制造方法。

【化学式4】

在制造上述化学式4的化合物过程中，作为中间体使用用下述化学式1表示的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐，通过改进该中间体的制造工艺，能够简化上述目的化合物的制造工艺。

【化学式1】

韩国登陆专利公报第159833号及登陆专利公报第432425号记载了上述化学式1的化合物的制造方法。具体地说，韩国登陆专利公报第159833号中的方法的特征是，将2-氨基噻唑乙酸冷却至-40℃之后，与五氯化磷(PCl₅)进行反应，但该方法存在生产收率低、因使用有毒性的五氯化磷而处理困难、低温(-40℃)下的反应很难工业化等缺点。另外，在韩国登陆专利公报第432425号中，将2-氨基噻唑-4-基乙酸盐酸盐和三氯氧磷进行反应，但此时使用的三氯氧磷也很难处理，而且反应后有可能作为杂质残留而引起纯度降低。

如上所述，一般认为，在制造头孢菌素类抗生素的过程中，对7-氨基头孢菌素酸(7-ACA)的7-氨基进行酰化时最有效的方法是利用如化学式1的化合物之类的酰氯，但用于制造上述的化学式1的化合物的以往的方法中存在如下问题，即，需要使用毒性强、处理困难且造成环境污染的磷系的五氯化磷或者三氯氧磷等，并且由此在反应物中会生成杂质而使最终的目的化合物的纯度及稳定性下降。

针对于此，本申请发明人为解决以往技术问题而进行了潜心研究，结果发现将2-氨基噻唑-4-基乙酸和乙二酰氯在有机溶剂中进行反应，就能够以高纯度且高收率制造出2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐，进而完成了本发明。

发明内容

鉴于此，本发明的目的在于提供一种能够在对环境更加友好的条件下将杂质的生成最小化的同时能够以高纯度和高收率制造出作为头孢菌素制造用中间体有用的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐的改进制造方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种用下述化学式1表示的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐的制造方法，其中，使下述化学式2所示的2-氨基噻唑-4-基乙酸和下述化学式3所示的乙二酰氯在有机溶剂中进行反应，其中，

【化学式1】

【化学式2】

【化学式3】

本发明的改进的方法优选用下述反应式1表示。

【反应式1】

首先，在有机溶剂中使2-氨基噻唑-4-基乙酸(化学式2)悬浮并冷却至-5℃～3℃、更优选冷却至0～3℃之后，搅拌15～30分钟，更优选搅拌20～30分钟。此时，作为有机溶剂可使用二氯甲烷、二甲基甲酰胺，氯仿、二氯化乙烯或者它们的混合溶剂，但最优选二氯甲烷。接着，在上面已准备的2-氨基噻唑-4-基乙酸溶液中，一边维持0～5℃更优选维持0～3℃，一边用20～30分钟将在二氯甲烷、二甲基甲酰胺，氯仿、二氯化乙烯或者它们的混合溶剂等有机溶剂中溶解乙二酰氯(化学式3)而制成的溶液慢慢添加，之后，在同一温度下搅拌2～3小时。此时，2-氨基噻唑-4-基乙酸和乙二酰氯的混合摩尔比优选为1∶1至1∶1.5的范围。在该混合液中慢慢添加维持在0～5℃更优选5℃以下的乙腈之后，边维持0～5℃边搅拌0.5～1小时，制得白色固体。将该白色固体减压过滤，利用乙腈洗涤，获得目的化合物2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐。

采用本发明的制造方法，可以在与以往的方法相比更温和的反应条件下以高纯度和高收率简单地制出作为头孢菌素的核心中间体的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐。另外，对作为起始物质使用的乙二酰氯的处理容易且价格低廉，并且作为反应的主要副产物产生的二氧化碳对环境很安全，因此有利于本发明的工业化。

具体实施方式

下面，将详细说明本发明的实施例。但下述实施例仅是本发明的一例，本发明的内容并不由下述实施例所限定。

<实施例1>2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐的制造

将2-氨基噻唑-4-基乙酸10g悬浮在二氯甲烷40ml(4vol.)中，添加N，N-二甲基甲酰胺3.85g后，一边将其冷却至0～3℃，一边搅拌30分钟。接着，在乙二酰氯9.78g中添加二氯甲烷10ml并使其悬浮后，将该悬浮液在维持0～5℃的条件下经30分钟慢慢添加到上面准备的2-氨基噻唑-4-基乙酸溶液中。

将上述混合溶液在同一温度下搅拌3小时之后，慢慢添加维持在5℃以下的乙腈925ml(18.5vol.)，并将此再次在0～5℃下搅拌1小时进行反应，获得白色固体。将这样得到的固体减压过滤，利用乙腈12.2ml洗涤，获得目的化合物2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐44.66g(收率：80％)。

¹HNMR(D₂O，300MHZ)δ6.97(s，1H)，3.62(s，2H)

根据本发明，通过将2-氨基噻唑-4-基乙酸和乙二酰氯作为起始物质使用，能够在更经济且对环境更友的条件下将杂质的产生最小化的同时，以高纯度且高收率地制造出作为头孢菌素制造用的中间体的2-氨基噻唑-4-基乙酰氯盐酸盐。