有效镇痛药(1S,5S)－3－(5,6－二氯－3－吡啶基)－3,6－二氮杂双环3.2.0庚烷

摘要

本发明公开了(1S，5S)－3－(5，6－二氯－3－吡啶基)－3，6－二氮杂双环[3.2.0]庚烷及其治疗疼痛和与烟碱型乙酰胆碱受体相关的其它疾病。

说明书

                    发明领域

本发明涉及(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷及其治疗疼痛、特别是神经病性痛的用途。

                    发明背景

寻求活性并有效的镇痛药仍是医药界中重要的研究目标。相当大量的医学疾病和病症引起作为该疾病或病症一部分的疼痛。减轻该疼痛为改善或治疗总体疾病或病症的主要方面。疼痛及其可能的缓解(allievation)也可归因于个体患者的精神状况和身体健康状况。

阿片类和非阿片类药物为镇痛药的两个主要大类(A.Dray和L.Urban，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36：253-280，(1996))。阿片类药物例如吗啡，作用于脑中的阿片受体以阻断大脑和脊髓中疼痛信号的传导(N.I.Cherney，Drug，51：713-737，(1996))。非阿片类药物例如非甾体抗炎药(NSAIDs)，典型但非排他性地阻断前列腺素的产生以阻止神经末梢敏化从而促进疼痛信号传导到大脑(Dray等，Trends inPharmacol.Sci.，15：190-197，(1994)；T.J.Carty和A.Marfat，″COX-2Inhibitors.Potential for reducing NSAID side-effects in treatinginflammatory diseases(在炎性疾病治疗中可能减少NSAID副作用的COX-2抑制剂)″，Emerging Drugs：Prospect for Improved Medicines.(W.C.Bowman，J.D.Fitzgerald和J.B.Taylor，eds.)，Ashley Publications Ltd.，London，第19章，pp.391-411)。

某些化合物，除了镇痛外还有基本的治疗适应征，它们已经显示在一些类型的疼痛控制中有效。这些化合物被归类为镇痛药辅药，且包括三环类抗抑郁药(TCAs)和一些抗惊厥药例如加巴喷丁(Williams等，J.Med.Chem.，42：1481-1500(1999))。逐渐地它们被用于治疗疼痛，尤其是用于治疗因创伤、辐射或疾病所致神经损伤引起的疼痛。

(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷为具有治疗疼痛和与烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)相关疾病功效的新化合物。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷当与阿片类药物例如吗啡、非甾体抗炎药例如阿司匹林、三环类抗抑郁药或抗惊厥药例如加巴喷丁或普加巴林联合给药时，也可以具有治疗疼痛和与烟碱型乙酰胆碱受体相关疾病的效用。

WO 01-81347公开了二氮杂双环[3.2.0]庚烷类镇痛药。

                    发明简述

本发明公开了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其药学上可接受的盐或前药及其治疗疼痛、特别是神经病性痛的用途。

                    发明详述

在其原则实施方案中，本发明公开了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其药学上可接受的盐或前药。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛包括但不限于神经病性痛的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其药学上可接受的盐或前药。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛包括但不限于神经病性痛的方法，该方法包括联合给予哺乳动物治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其药学上可接受的盐或前药与阿片类药物包括但不限于吗啡。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛包括但不限于神经病性痛的方法，该方法包括联合给予哺乳动物治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其药学上可接受的盐或前药与非甾体抗炎药包括但不限于阿司匹林。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛包括但不限于神经病性痛的方法，该方法包括联合给予哺乳动物治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其药学上可接受的盐或前药与抗惊厥药包括但不限于加巴喷丁或普加巴林。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗疼痛包括但不限于神经病性痛的方法，该方法包括联合给予哺乳动物治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其药学上可接受的盐或前药与三环类抗抑郁药。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病、帕金森病、记忆功能障碍、图雷特综合征、睡眠障碍、注意力不集中的过度反应症、神经变性疾病、炎症、神经保护、焦虑症、抑郁症、躁狂症、精神分裂症、食欲缺乏及其它饮食性疾病、AIDS-诱发的痴呆、癫痫症、尿失禁、物质滥用、戒烟或炎性肠综合征的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其药学上可接受的盐或前药。

在另一实施方案中，本发明涉及药用组合物，该组合物包含(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体的组合。

在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物疼痛的药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷与组合应用的非甾体抗炎药。

在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物疼痛的药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷与组合应用的阿片类药物。

在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物疼痛的药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷与组合应用的三环类抗抑郁药。

在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物疼痛的药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷与组合应用的抗惊厥药。

(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的制备

实施例1

(1R，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯

实施例1A

2，2-二甲氧基乙基氨基甲酸苯甲酯

于10-20℃将氯甲酸苯甲酯(231.3g，1.3mol)逐渐加入到氨基乙醛二甲基缩醛(152.0g，1.3mol)的甲苯(750mL)溶液和NaOH水溶液(72.8g，1.82mol；溶于375mL水中)的混合物中。加完后，该混合物于环境温度下搅拌约4小时。分离有机相，用盐水(2×100mL)洗涤，浓缩得到题述化合物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39(s，6H)，4.37(t，J＝6.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，7.30(m，5H)；MS(DCI/NH₃)m/z 257(M+NH₄)⁺，240(M+H)⁺.

实施例1B

烯丙基(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酸苯甲酯

实施例1A产物(281.0g，1.18mol)的无水甲苯(1.0L)溶液用粉末状KOH(291.2g，5.20mol)和三乙基苄基氯化铵(4.4g，0.02mol)处理。然后于20-30℃在1小时内滴加烯丙基溴(188.7g，1.56mol)的甲苯(300mL)溶液。该混合物于室温搅拌过夜，然后于20-30℃在20分钟内加入水(300mL)。分层并用甲苯(2×300mL)萃取水相。合并有机相，用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(K₂CO₃)，过滤并将滤液浓缩，得到题述化合物。

                                                ¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ3.32(s，3H)3.37(m，5H)，3.97(d，J＝5.4Hz，2H)，4.40-4.50(m，1H)，5.15(m，4H)，5.75(m，1H)，7.23(m，5H)；MS(DCI/NH₃)m/z 297(M+NH₄)⁺，280(M+H)⁺.

实施例1C

烯丙基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯甲酯

实施例1B产物(314.0g，1.125mol)于室温用甲酸(88％，350mL)处理并搅拌15小时。通过于40-50℃减压浓缩除去大部分甲酸。残渣用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将萃取液合并，用盐水洗涤直至洗涤水具有pH＝6-7。将有机相浓缩，得到题述化合物。

                ¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ3.20(m，1H)，3.97(m，2H)，4.10(m，1H)，5.10(m，4H)，5.75(m，1H)，7.45(m，5H)，9.50(d，J＝6.4Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 234(M+H)⁺.

实施例1D

烯丙基[2-(肟基)乙基]氨基甲酸苯甲酯

实施例1C产物(260g，1.115mol)的乙腈(1.5L)溶液于N₂下用三水乙酸钠(170.6g，4.41mol)的蒸馏水(750mL)溶液和NH₂OH盐酸盐(98.0g，4.41mol)处理。该混合物于室温搅拌大约20小时。减压下除去挥发物，用乙酸乙酯(2×750mL)萃取残渣。合并的有机相用盐水洗涤，直至洗涤水具有pH＝7。将有机相浓缩，得到题述化合物。

¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ3.94(m，2H)，3.98(d，J＝5.5Hz，1H)，4.17(d，J＝4.4Hz，1H)，5.30(m，4H)，5.60(m，1H)，7.40(m，5H).MS(DCI/NH₃)m/z266M+NH₄)⁺，249(M+H)⁺.

实施例1E

(顺)-3-氨基-4-(羟甲基)-1-吡咯烷甲酸苯甲酯

实施例1D产物(240g，0.97mol)的二甲苯(1.0L)溶液于N₂下加热回流约10小时。将所得到的褐色溶液冷却至10-15℃，于N₂下加入乙酸(1.0L)。逐渐加入锌粉(100g，1.54mol)，并将该灰色混合物于室温搅拌3小时。将该混合物过滤并向滤液中加入水(1.0L)。将该滤液搅拌10分钟并分离有机相。水相用二甲苯(4×400mL)充分洗涤，然后减压浓缩至大约200mL的体积。该残渣通过加入饱和Na₂CO₃溶液碱化至pH 9-10。通过过滤除去沉淀的白色固体并用CHCl₃(3×600mL)萃取滤液。合并的有机相用饱和Na₂CO₃溶液(2×50mL)洗涤并用无水Na₂CO₃干燥。该混合物通过硅藻土短柱过滤并将滤液浓缩，得到题述化合物。

                         ¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ2.40(m，1H)，3.30(m，2H)，3.80-3.50(m，5H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)；MS(DCI/NH₃)m/z 251(M+H)⁺.

实施例1F

(4aS，7aS)-2，2-二甲基六氢吡咯并[3，4-d][1，3]噁嗪-6(4H)-甲酸苯甲酯(R)-扁桃酸酯

实施例1E产物(140g，0.56mol)的无水丙酮(150mL)溶液于室温下用2-甲氧基丙烯(55mL，0.57mol)处理过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残渣溶于无水丙酮(750mL)中。加入(R)-扁桃酸(85g，0.56mol)，将该溶液于室温搅拌48小时。沉淀物通过过滤分离，减压干燥，得到题述化合物，为固体。

                                                           ¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ1.20-1.40(m，3H)，2.09(s，3H)，3.30(m，1H)，3.48-3.75(m，6H)，4.20(m，1H)，5.10(m，3H)，7.25-7.52(m，10H)；MS(DCI/NH₃)m/z 291(M+H)⁺.

实施例1G

(3S，4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(羟甲基)-1-吡咯烷甲酸苯甲酯

实施例1F产物(56g，127mmol)的乙醇(50mL)溶液于室温下用5％H₂SO₄水溶液(100mL)处理并搅拌16小时。该混合物用20％NaOH水溶液(50mL)碱化至pH～10，然后于10-20℃用二碳酸二叔丁酯(41.5g，190mmol)的乙醇(50mL)溶液处理。于室温搅拌4小时后，减压除去乙醇并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取残渣。合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤，浓缩得到题述化合物。题述化合物的对映体纯度由HPLC检测大于或等于99％对映体过量(HPLC条件：Chiracel AD柱；乙醇/己烷＝20/80，流速，1.0mL/分钟；uv 220nm；保留时间10.8分钟)。

¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.50(m，1H)，3.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50-3.75(m，4H)，4.20(m，1H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)；MS(DCI/NH₃)m/z 368(M+NH₄)⁺，351(M+H)⁺.

实施例1H

(3S，4S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-吡咯烷甲酸苯甲酯

于-10℃、30分钟内，实施例1G产物(43.7g，125mmol)和三乙胺(25.2g，250mmol)的CH₂Cl₂(600mL)溶液用甲磺酰氯(12.6mL，163mmol)处理。该溶液于1小时内升温至室温并用水(100mL)猝灭。分层并用CH₂Cl₂(2×400mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到题述化合物。

                                 ¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.80(m，1H)，3.08(s，3H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，4.10(m，1H)，4.40(m，2H)，4.75(m，1H)，5.16(s，2H)，7.30m，5H)；MS(DCI/NH₃)m/z 446(M+NH₄)⁺，429(M+H)⁺.

实施例1I

(3S，4S)-3-氨基-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-吡咯烷甲酸苯甲酯三氟乙酸盐

实施例1H产物(43.7g，125mmol)的CH₂Cl₂(150mL)溶液于室温用三氟乙酸(50mL)处理并搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，得到题述化合物。

                                                                       ¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ2.80(m，1H)，3.15(s，3H)，3.40(m，1H)，3.70(m，3H)，4.10(m，1H)，4.05(m，1H)，4.44(m，2H)，5.16(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)；MS(DCI/NH₃)m/z 329(M+H)⁺.

实施例1J

(1S，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯

将实施例1I的产物溶于乙醇(250mL)中，并用25％NaOH水溶液碱化至pH～12。该混合物升温至60℃，维持1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，且不经过进一步纯化即用于下个步骤。取分析样品(～1mL)并减压浓缩。用CHCl₃(2×5mL)萃取残渣。合并萃取液，用盐水(3×2mL)洗涤，然后通过硅藻土短柱。将滤液浓缩，得到分析量的题述化合物。

               ¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ3.30-3.16(m，3H)，3.36(m，1H)，3.82(m，3H)，4.55(m，1H)，5.20(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCI/NH₃)m/z 250(M+NH₄)⁺，233(M+H)⁺.

实施例1K

(1R，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯-6-甲酸叔丁酯

于室温下将实施例1J的溶液于30分钟内缓慢加入到二碳酸二叔丁酯(40.9g，188mmol)的乙醇(50mL)溶液中。该混合物于室温再搅拌0.5-1小时。该反应混合物减压浓缩。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取残渣，将乙酸乙酯萃取液合并，用盐水(3×50mL)洗涤，与KHSO₄(5％，100mL)一起搅拌10分钟并分离各相。有机相用盐水(3×50mL)洗涤并通过硅藻土短柱。将滤液浓缩，得到题述化合物，其没有经过进一步纯化即用于下个步骤。

                                 ¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ1.4(s，9H)，3.10(m，2H)，3.30(m，1H)，3.45(m，1H)，3.90(d，J＝12.2Hz，1H)，4.06(m，2H)，4.66(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCI/NH₃)m/z 333(M+H)⁺.

实施例1L

(1R，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯

将实施例1K的产物(40.0g，0.120mol)溶于甲醇(400mL)中，于室温在H₂下用Pd/C(10％重量，4.0g)处理10小时。该反应混合物通过硅藻土短柱过滤，并将滤液浓缩，得到题述化合物。

                                                 1H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ1.43(s，9H)，2.47(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，2.62(dd，J＝12.2，5.7Hz，1H)，2.96(m，1H)，3.05(d，J＝12.2Hz，1H)，3.22(d，J＝12.5Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.95(m，1H)，4.63(dd，J＝6.1，3.7Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 199(M+H)⁺.

实施例2

5-溴-2，3-二氯吡啶

实施例2A

3-氯-5-硝基-2-吡啶酚

在带机械搅拌、热电偶和加料漏斗的5L烧瓶中装入2-羟基-5-硝基吡啶(200g，1.43mol，Aldrich)和浓盐酸(890mL)。将该混合物升温至50-55℃，于75分钟内滴加KClO₃(61.3g，0.5mol)的水(850mL)溶液，同时维持反应温度在55-59℃。滴加完毕后，该反应混合物用冰水浴冷却至内温＜6℃，然后过滤。用冷水(700mL)洗涤滤饼，于50℃真空干燥12小时，得到题述化合物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.43(d，J＝3Hz，1H)，7.59(d，J＝3Hz，1H).

实施例2B

2，3-二氯-5-硝基吡啶

在带机械搅拌和热电偶的2L烧瓶中装入POCl₃(200g，1.30mol)。该烧瓶在冰浴中冷却至内温0-5℃，加入喹啉(84g，0.65mol)。将实施例2A的产物(227g，1.30mol)分次加入，以维持反应温度低于10℃。移去冰浴，将混合物升温至120℃，维持90分钟。降温至100℃，通过加水(500mL)猝灭反应混合物，维持内温在100-110℃之间。加入完毕后，将该混合物用冰冷却至0-5℃，维持1小时，过滤。滤饼用冷水洗涤，于40℃真空干燥，得到题述化合物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.39(d，J＝3Hz，1H)，9.16(d，J＝3Hz，1H).

实施例2C

5-氨基-2，3-二氯吡啶

将无水SnCl₂(300g，1.58mol)和浓盐酸(350mL)装入到带机械搅拌和热电偶的5L烧瓶中。该烧瓶用冰冷却，分次加入实施例2B的产物(100g，0.518mol)，维持温度低于65℃。加入完毕后，移去冰浴，该混合物于环境温度下搅拌2小时。该混合物用冰冷却，加入25％NaOH水溶液(1000mL)，使该混合物pH＞10。用CH₂Cl₂(1×600mL，2×400mL)萃取混合物，将合并的萃取液用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩。该残渣固体用水(500mL)和乙醇(100mL)的混合物结晶，得到题述化合物，为固体。

                    ¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ3.80(br s，2H)，7.10(d，J＝3Hz，1H)，7.77(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 180/182/184(M+NH₄)⁺163/165/167(M+H)⁺.

实施例2D

5-溴-2，3-二氯吡啶

在带机械搅拌、热电偶和加料漏斗的5L烧瓶中装入实施例2C产物(70g，429mmol)和48％HBr水溶液(240mL)。该悬浮液维持在0-5℃，于1小时内滴加NaNO₂(32.0g，464mmol)的水(100mL)溶液。再加入水(200mL)并将该混合物于0-5℃搅拌10分钟。该混合物于20分钟内用CuBr(32.6g，227mmol)分次处理，接着加入另外的水以维持流体状反应混合物。将该混合物升温至室温并用水稀释。该混合物于环境压力下蒸馏，直至馏出液变澄清(收集了1.5L)。馏出液用EtOAc(3×500mL)萃取，合并的萃取液用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩得到5-溴-2，3-二氯吡啶，为固体。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.94(d，J＝3Hz，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H).

实施例3

(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷L-酒石酸盐

实施例3A

(1R，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯

在带机械搅拌的1L烧瓶中装入(1R，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯(10.0g，50mmol，实施例1L的产物)和5-溴-2，3-二氯吡啶(14.0g，来自实施例2D)的甲苯(400mL)溶液。将该烧瓶抽真空并用氮气吹扫三次。在通入氮气下向烧瓶中依次加入Xantphos(1.74g，3mmol，Strem Chemicals)、Pd₂(dba)₃(916mg，1mmol，StremChemicals)和叔丁醇钠(7.20g，75mmol)。将烧瓶再次抽真空并用氮气吹扫(3次)，将混合物于N₂下加热至85-90℃。2小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(1000mL)和水(200mL)稀释，并搅拌5分钟。分离有机相，用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，用Celite^过滤，并将滤液真空浓缩，得到题述化合物，其没有经过进一步纯化直接用于下一步骤。

                                                            ¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ1.45(s，9H)，2.94(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)，3.3(m，1H)，3.58(m，1H)，3.78(d，H＝10.5Hz，1H)，3.90(d，J＝10.8Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.83(m，1H)7.39(d，J＝2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 344/346/348(M+H)⁺.

实施例3B

(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷对甲苯磺酸盐

将实施例3A的产物(23.2g)溶解在乙酸乙酯(250mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(11.4g，60mmol)。将该溶液升温至回流并搅拌90分钟，冷却至室温，并放置12小时以完全沉淀。过滤分离固体，干燥，得到题述化合物。

                      mp174-178℃；[α]_D²⁰＝-20.0°(MeOH，0.105)；¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ2.36(s，3H)，3.06(dd，J＝10.5，6.1Hz，1H)，3.17(dd，J＝12.2，4.8Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.72(dd，J＝11.2，5.4Hz，1H)，3.90(d，J＝10.5Hz，1H)，4.10(d，J＝12.6Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.2，9.8Hz，1H)，5.05(dd，J＝6.7，5.1Hz，1H)7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z244/246/248(M+H)⁺.

实施例3C

(1S，5S)-3-(5，6-二氯吡啶-3-基)-3，6-二氯杂-双环[3.2.0]庚烷

将实施例3B的产物(33g，79mmol)在330mL的5％NaOH水溶液中搅拌10分钟，用CHCl₃∶i-PrOH(10∶1)(4×500mL)萃取。合并萃取液，用盐水(2×100mL)洗涤，浓缩得到题述化合物，为固体。

                      ¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ3.04(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝10.2，6.8Hz，1H)，3.26(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.73(t，J＝11.2Hz，2H)，3.84(t，J＝8.1Hz，1H)，4.55(dd，J＝6.8，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝3.1Hz，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 244/246/248(M+H)⁺.

实施例3D

(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.20]庚烷(L)-酒石酸盐

将实施例3C的产物(12.0g，50mmol)的MeOH(400mL)溶液加热至65℃，滴加(L)-酒石酸(9.0g，60mmol)的MeOH(60mL)溶液来处理。滴加完毕，该混合物于回流下搅拌2小时，然后冷却至室温。于室温搅拌10小时后，将混合物过滤并用冷甲醇(10mL)洗涤滤饼。固体真空干燥，得到题述化合物。

                                     mp210-212℃(分解)；[α]_D²⁰＝-27.02°(MeOH，0.105)；¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ3.12(dd，J＝10.9，6.1Hz，1H)，3.22(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.76(dd，J＝11.6，5.1Hz，1H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，4.10(d，J＝12.6Hz，1H)，4.31(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，4.77(s，2H)，5.13(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)7.54(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 244/246/248(M+H)⁺.

体外数据

结合能力测定

对(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷进行了如下所描述的抗烟碱型乙酰胆碱受体的体外测定。

通过使用来自整个大鼠脑的粗制突触膜制剂来实现将[³H]-野靛碱([³H]-CYT)结合至烟碱型乙酰胆碱神经元受体(Pabreza等，MolecularPharmacol.，1990，39：9)。洗过的膜在使用前于-80℃保存。将冷冻部分慢慢解冻并再悬浮于20倍体积的缓冲液中(含有：120mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl₂，2mM CaCl₂和50mM Tris-Cl，pH 7.4@4℃)。于20,000x g离心15分钟后，将颗粒状物再悬浮于30倍体积的缓冲液。

将各测试化合物溶解于水中以制得10mM储备溶液，用缓冲液(如上)稀释(1∶100)，并再稀释成七个连续对数(log)稀释液以制得从10^-5至10^-11M的测试溶液。

将组织匀浆(含有125-150μg蛋白)加入到含有如上所描述浓度范围的测试化合物和[³H]-CYT(1.25nM)的试管中，一式三份，最终体积500μL。样品于4℃温育60分钟，然后迅速通过Whatman GF/B过滤器过滤，该滤器预浸渍在0.5％聚乙烯亚胺中，使用3×4mL冰冷的缓冲液。该过滤器用4mL Ecolume(ICN)计数。于10μM(-)-烟碱存在下测定非特异性结合，且其值以总结合百分率来表示。IC₅₀值用RS-1(BBN)非线性最小二乘法曲线拟合程序来确定，并使用Cheng和Prusoff校正(K_i＝IC₅₀/(1+[配体]/配体的Kd)将IC₅₀值转化为K_i值。测定得(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的K_i值为0.10nM。

体内数据

镇痛作用测定

从Charles River(水陆联运(Portage)，MI)购得雄性Sprague Dawley大鼠(80-100g)。手术前，将动物分组饲养，并饲养在可调温的环境中(在7:00a.m.和8:00p.m.之间光照)。接着进行神经结扎手术，将动物分组饲养。大鼠可以随意进食和饮水。

麻醉大鼠的L5和L6脊神经以先前由S.H.Kim和J.M.Chung，PAIN 50：355(1992)所描述的方式紧紧地结扎。简单地说，在髋部的背侧部分作切口，并且将肌肉钝器解剖以暴露脊柱突起。移开L6横突，将左侧L5和L6脊神经紧紧地用5.0编丝缝线结扎。将伤口清洁干净，将膜用4.0可溶解的Vicryl缝合线缝合并用伤口夹将皮肤闭合。

为了评价神经病性痛，脊神经结扎动物受影响爪的机械性痛觉超敏用von Frey丝来评估。如先前由S.R.Chaplan，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，″Quantitative assessment of tactileallodynia in the rat paw(大鼠爪触觉性痛觉超敏的定量评价)″J.Neurosci.Meth.，53：55-63(1994)所描述，手术后两个星期，使大鼠适应测试箱，该测试箱带有金属丝网状底部以使后爪可以接触箱表面。使用Dixons上-下(Up-Down)法，痛觉超敏的基础水平测得有≤4g压力的收缩阈值。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷于测试前15分钟腹膜内给药，引起收缩阈值的剂量依赖性增加，最高达15g的最大效果。测得EC₅₀为1μmol/kg。

副作用倾向测定

IMR-32人成神经细胞瘤克隆系细胞(ATCC，Rockville，MD)依照由R.J.Lukas，″Expression of ganglia-type nicotinic acetylcholinereceptors and nicotinic ligand binding sites by cells of IMR-32humanneuroblastoma clonal line(由IMR-32人成神经细胞瘤克隆系细胞表达神经节型烟碱型乙酰胆碱受体和烟碱配体结合位点)″J.Pharmacol.Exp.Ther.265：294-302(1993)建立的方法维持在对数生长期。细胞以每孔1×10⁶个细胞的密度接种在黑壁、底部透明的96-孔板中(Costar，Cambridge，MA)，接种大约72小时后使用。所有板以聚乙烯亚胺涂覆以帮助细胞粘附到板。

结合使用钙螯合染料Fluo-4(分子探针，Eugene，OR)与荧光显像板阅读器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)来测量IMR-32细胞中细胞内Ca²⁺含量的变化。将细胞渗透剂Fluo-3的乙酰氧基甲基(AM)酯形式制备成1mM的无水DMSO和10％pluronic酸溶液。然后用生长培养基将染料稀释成最终浓度4mM，并于37℃置于细胞上1小时。采用黑壁96-孔板以减少光散射。通过用分析缓冲液(HETES缓冲液，20mM Hepes，120mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl₂，5mM葡萄糖，500mM阿托品和5mM CaCl₂)充分洗涤，将未结合的染料从细胞除去。加入不同浓度的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷后，在装有氩激光器(波长，480nm)、自动化96通道移液器和CCD照相机的荧光显像板阅读器(FLIPR)中观察Ca²⁺的动力学。在加入激动剂后第一分钟，每秒钟用CCD照相机俘获荧光强度，每5秒钟再读一次，总共5分钟时间。将这些图像数字化传输至接口PC，并将每孔荧光强度转化处理。照相机的曝光设置为0.4秒和f-制光圈(f-stop)设置为2微米。用相对于由100μM烟碱诱导强度的最大强度百分率对(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的浓度作图，并计算5.5μM的EC₅₀值。于各细胞板对100μM烟碱(100％)和未加烟碱的细胞(0％)进行独立测量，平均范围20,000荧光单位。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷诱导钙外流进入IMR-32细胞，5.5μM EC₅₀，烟碱最大效能为73％。

本文所述的IMR-32FLIPR测定法测量通过类似神经节的烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)亚型介导的阳离子外流。促进神经节nAChR亚型介导阳离子外流的试剂与副作用倾向关联，例如心血管升压作用。例如，已知nAChR药地棘蛙素有心血管升压倾向，在IMR-32FLIPR测定中测得有24nM的EC₅₀和137％的最大效能(与烟碱比较)。测得(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷有更高(更低活性)的EC₅₀和更低的效能表明(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷与地棘蛙素比较有减少的副作用倾向。

表1举例说明了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷与相关类似物比较的镇痛作用和IMR-32活性。

表1

  镇痛作用  ED₅₀(μmol/Kg)  IMR-32活性  EC₅₀(μM)  IMR-32活性  ％效能  (1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-  3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷  1  5.5  73  (1R，5R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶  基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷  0.078  106  (1S，5S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶  基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷  ＞19  3.4  94  (1S，5S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶  基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷  ＞19  3.8  147  (1S，5S)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮  杂双环[3.2.0]庚烷  20  23.2  100  (1S，5S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-  二氮杂双环[3.2.0]庚烷  11  1.4  102  5-[(1S，5S)-3，6-二氮杂双环  [3.2.0]庚-3-基]烟腈  (nicotinonitrile)  ＞19  19.9  85  2-溴-5-[(1S，5S)-3，6-二氮杂双  环[3.2.0]庚-3-基]烟腈  ＞19  1.2  103  (1S，5S)-3-(6-溴-5-氯-3-吡啶  基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷  ＞19  1.4  81

表1的数据表明，与相关的类似物比较，(1s，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷为活性镇痛药，有减少的副作用倾向。1R，5R对映异构体由其在IMR-32FLIPR测定中的效能证明的副作用可能性预先将它从镇痛模型测试中排除。

体外结合数据、体内镇痛测定和IMR-32FLIPR测定证明了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷结合到烟碱型乙酰胆碱受体，可用于治疗疼痛，特别是神经病性痛，且具有减少的副作用倾向。

化合物改善认知功能的能力使用Morris水迷宫空间辨别试验来评估(Decker等，Eur.J.Pharmacol.261：217-222(1994))。该实验测量动物利用迷宫外视觉线索去获悉提供从水中安全逃脱的平台位置的能力。在五天时间的每日测试中，正常的动物在该任务中显示了提高的表现，而东莨菪碱诱导的认知缺陷动物没有显示出在该测试中有提高表现所需的学习和记忆功能加强。

在该研究中使用从Charles River实验室获得的雄性Long-Evans大鼠，300-400g。在两天的日常习惯期间，训练大鼠找到在用水装至37cm深度池中(180cm直径，60cm高)的用奶粉做成不透明的可见逃脱平台。水温维持在26℃。习惯训练的第二天，获得逃脱测试的潜伏期以保证动物被分成没有游泳速度偏好的组。对于空间辨别训练，存在两个可见平台，用铝箔覆盖。两个平台在5天的训练中位于相同的位置(互成对角线)。只有一个平台提供逃脱，另一个由展开的聚苯乙烯做成，不能支撑动物的体重。大鼠每天接受六次试验，每次试验改变起始位置。与错误平台接触(错误)的次数可用作因变量。

认知缺陷，由在水迷宫测试中增加的错误次数来测量，通过腹膜内给予毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱·HBr(0.3mg/kg)来诱导，于每日辨别力训练试验前15分钟给药(总共5天以上)。测试前30分钟(东莨菪碱给药前15分钟)，以大约0.001到大约5μmol/kg范围的剂量给予(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷，可逆转认知缺陷并使动物在水迷宫中的表现正常化。

Morris水迷宫表明(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷在涉及认知缺陷的疾病中有用，这类疾病包括但不限于阿尔茨海默病、记忆功能障碍、帕金森病、老年性痴呆、注意力不集中的过度反应症、精神分裂症及其他认知缺损。

应理解(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷在涉及认知缺陷的疾病中有用，且可与其它药学上可接受的认知增强活性化合物联合使用。

(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷可用于通过烟碱型乙酰胆碱受体治疗疼痛，并如M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential ofnicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets forcentral nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generationof Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York95-109(1995)进一步所描述。

另外，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷用于改善或预防烟碱型乙酰胆碱受体影响的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、记忆功能障碍、图雷特综合征、睡眠障碍、注意力不集中的过度反应症、神经变性疾病、炎症、神经保护、焦虑症、抑郁症、躁狂症、精神分裂症、食欲缺乏及其他饮食性疾病、AIDS-诱发的痴呆、癫痫症、尿失禁、物质滥用、戒烟和炎性肠综合征。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗阿尔茨海默病，如M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinicacetycholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)；S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergic channel modulatorsas a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease(胆碱能通道调节剂作为新型阿尔茨海默病治疗策略)″Exp.Opin.Invest.Drugs，5(1)：79-100(1996)；J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylchloline Receptors inHealth and Disease(健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)″MolecularNeurobiology 15：193-222(1997)；和G.K.Lloyd等，″The potential ofsubtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists astherapeutic agents(选择性烟碱型乙酰胆碱神经元受体亚型激动剂作为治疗药的潜力)″Life Sciences 62(17/18)：1601-1606(1998)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗帕金森病，如M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting outthe therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease(健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)；和G.K Lloyd等，″The potential of subtype selective neuronalnicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents(选择性烟碱型乙酰胆碱神经元受体亚型激动剂作为治疗药的潜力)″LifeSciences 62(17/18)：1601-1606(1998)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗记忆功能障碍，如M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease(健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗图雷特综合征，如M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease(健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗睡眠障碍，如M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting outthe therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗注意力不集中的过度反应症，如M.Williams和S.P.Arneric，″Beyond the TobaccoDebate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergicchannel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease(胆碱能通道调节剂作为新型阿尔茨海默病治疗策略)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗神经变性疾病和提供神经保护，如S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronalnicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergic  channelmodulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease(胆碱能通道调节剂作为新型阿尔茨海默病治疗策略)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可以用于治疗炎症，如S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergic channel modulatorsas a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease(胆碱能通道调节剂作为新型阿尔茨海默病治疗策略)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症，如M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergic channel modulatorsas a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease(胆碱能通道调节剂作为新型阿尔茨海默病治疗策略)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可以用于治疗焦虑症，如M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting outthe therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：TheFourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，RavenPress，New York 95-109(1995)；和S.P.Arneric，M.W.Holladay，J.P.Sullivan，″Cholinergic channel modulators as a noveltherapeutic strategyfor Alzheimer′s disease(胆碱能通道调节剂作为新型阿尔茨海默病治疗策略)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79-100(1996)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗抑郁症，如S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗躁狂症和精神分裂症，可由M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease(健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)所证明。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗食欲缺乏及其他饮食性疾病，如M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the TobaccoDebate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinicacetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease(健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗AIDS-诱发的痴呆，如M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease(健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可以用于治疗癫痫症，如M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting outthe therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：TheFourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，RavenPress，New York 95-109(1995)；和J.Lindstrom，″NicotinicAcetylchloline Receptors in Health and Disease(健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗尿失禁，如M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out thetherapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗月经前期综合征，可由M.Williams and S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinicacetylcholine receptors.Novel targets for central nervous systemtheraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.EBloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)所证明。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗物质滥用，如M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting outthe therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，Raven Press，New York 95-109(1995)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可以用于治疗戒烟，如M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissecting out thetherapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和S.P.Arneric，J.P.Sullivan，M.Williams，″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for central nervous system theraputics(烟碱型乙酰胆碱神经元受体：中枢神经系统治疗的新型靶)″Psychopharmacology：TheFourth Generation of Progress.F.E.Bloom和D.J.Kupfer(Eds.)，RavenPress，New York 95-109(1995)所描述。

与烟碱型乙酰胆碱受体结合的化合物可用于治疗炎性肠综合征，M.Williams和S.P Arneric，″Beyond the Tobacco Debate：dissectingout the therapeutic potential of nicotine(超出烟草辨论：仔细分析烟碱的治疗潜力)″Exp.Opin.Invest.Drugs 5(8)：1035-1045(1996)；和J.Lindstrom，″Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease(健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)″Molecular Neurobiology 15：193-222(1997)。

本发明也提供包含(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的药用组合物。该药用组合物包含(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷与一起配制应用的一种或多种无毒药学上可接受的载体。

本发明的药用组合物可以经口服、经直肠、经肠胃外、经脑池内、经阴道内、局部(如散剂、软膏剂或滴剂)、经口颊或作为口或鼻喷雾剂给予人及其他哺乳动物。本文所使用的术语“肠胃外”指的是给药方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。

本文所使用的术语“药学上可接受的载体”表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封囊物质或任何类型的制剂助剂。可用作药学上可接受的载体的一些物质实例为糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇；例如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，及其他无毒可相容的润滑剂，例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

用于肠胃外注射的本发明药用组合物包括药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及用于在使用前重新配成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体，稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。在分散体的情况中，可以通过例如使用包衣材料例如卵磷脂，维持需要的粒度和使用表面活性剂来维持适当的流动性。

这些组合物也可以含有助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂来保证防止微生物的作用，例如加入对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要包含等张剂例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可以通过加入延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

在一些情况下，为了延长(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的作用，需要减慢皮下或肌内注射(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的吸收。这可以通过使用较差水溶性的结晶或无定形物质的混悬液来实现。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率可能又取决于晶粒大小和晶型。或者，经肠胃外给予(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的延迟吸收通过将(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷溶于或悬浮于油类溶媒中来实现。

注射长效制剂可以通过在生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成药物的微囊骨架来制得。根据(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷与聚合物的比例和所采用具体聚合物的性质，可以控制(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效注射制剂也可以通过使药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂来制备。

注射制剂可以例如通过用截留细菌的过滤器过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，灭菌剂可以于使用前溶于或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。

口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷可以与至少一种惰性、药学上可接受的载体或赋形剂混合，例如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵类化合物；g)湿润剂例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况，剂型也可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可以在软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂，使用这些载体如乳糖和高分子量聚乙二醇等。

片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备成具有包衣和壳，例如肠溶包衣及其它药物制剂领域熟知的包衣。它们可任选含有遮光剂，且也可以为组合物以便它们任选以延迟方式，只在或优先在肠道的某个部分释放活性成分。

可使用的植入组合物实例包括聚合物物质和蜡。

(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷也可以为微囊化形式，如合适，含有一种或多种上述载体。

口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷之外，液体剂型还可含有通常在本领域使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀释剂外，口服组合物也可以包括助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂和芳香剂。

除了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷之外，混悬剂可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。

直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷和合适的非刺激性载体混合来制备，载体有例如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡，其在室温下为固体但在体温下为液体，因而在直肠或阴道腔内熔化并释放出(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷。

(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷也可以以脂质体形式给药。如在本领域已知的那样，脂质体通常得自磷脂或其它脂质物质。脂质体由单层或多层水合液晶分散在水性介质中形成。任何无毒、生理学上可接受和可代谢的能形成脂质体的脂质均可使用。除了(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷之外，脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为天然和合成的磷脂，且磷脂酰胆碱(卵磷脂)独立或一起使用。

形成脂质体的方法在本领域中已知。见例如Prescott，Ed.，Methodsin Cell Biology，XIV卷，学术出版社，New York，N.Y.(1976)，p.33以及下列等。

局部给予(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷可以于无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。眼科制剂、眼用软膏、散剂和溶液剂也包括在本发明的范围内。

对于具体患者、组合物和给药方式而言，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷在本发明药用组合物中的实际剂量水平可以变化，以获得有效达到所需治疗反应的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的量。所选择的剂量水平将取决于(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度、病症和所治疗患者以前的医疗史。

当用于以上或其它治疗时，治疗有效量的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷可以采用纯的形式(如果这种形式存在)、采用药学上可接受的盐、酯或前药形式。短语“治疗有效量”的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷表示治疗疾病足够量的该化合物，具有适用于任何医学治疗的合理效益/风险比。然而，应理解，(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷和本发明组合物的每日总剂量由主治医师在可靠的医学判断范围内来决定。任何具体患者的特定治疗有效剂量水平取决于许多种因素，包括治疗的疾病和疾病的严重程度；(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的活性；采用的具体组合物；患者年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的排泄速度；治疗持续时间；与(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷联合使用或同时使用的药物；和医学领域众所周知的类似因素。

本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”表示从无机酸或有机酸衍生的盐。这类盐可在(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的最终分离和纯化过程中原位制备，或独立地通过(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷游离碱与无机酸或有机酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、(L)酒石酸盐、二((L)酒石酸盐)、(D)酒石酸盐、二((D)酒石酸盐)、(DL)酒石酸盐、二((DL)酒石酸盐)、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

本文中所使用的术语“药学上可接受的酰胺”表示(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的酰胺在可靠的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的酰胺可根据常规方法来制备。代表性的实例包括但不限于(1R，5S)-6-乙酰基-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷和(1R，5S)-6-苯甲酰基-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷。

本文所使用的术语“药学上可接受的前药”表示(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的前药在可靠的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等。(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的前药在体内可以迅速转化为(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷，例如通过在血液中水解。

本发明涉及通过合成方法形成(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷或者通过体内生物转化形成。

(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷可以非溶剂化和溶剂化的形式存在，包括水合物的形式，例如半水合物。一般而言，其中与药学上可接受的溶剂例如水及乙醇形成的溶剂化形式等同于本发明目的的非溶剂化形式。

给予人或低等动物的(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷的日总剂量可以为约0.001至约1000mg/kg/天。对于口服给药目的，更优选的剂量可以为约0.1至约50mg/kg/天的范围。如需要，为了给药目的，有效日剂量可以分成多个剂量；因而，单剂量组合物可含有这样的量或其次倍量来组成日剂量。