一种班蝥黄的制备方法

摘要

本发明涉及一种斑蝥黄的制备方法。方法的步骤如下：1)以C22烯炔(Q)为起始原料，在四氢呋喃溶剂中先与C2H5MgBr进行格氏交换反应制成C22烯炔双格氏试剂(B)，然后升温，滴加化合物(A)的四氢呋喃溶液，滴毕保温，降温，然后向反应液中滴加10％稀硫酸，至pH＜3，萃取，水洗，减压脱溶，得双去氢斑蝥黄(C)；2)将双去氢斑蝥黄(C)溶于CH2Cl2或CHCl3中，冷却，强烈搅拌下加入过量锌粉，滴加过量醋酸，滴毕保温；过滤，滤液中和至中性，分出有机层，水洗，有机层干燥，减压浓缩，析晶，过滤，干燥，得产品斑蝥黄(D)。本发明的优点是：1)采用C22烯炔双格氏试剂为起始原料，经两步反应合成斑蝥黄，总收率高。2)在斑蝥黄的合成中，反应选择性好。3)该方法工艺较简单，操作方便。

说明书

技术领域

本发明涉及一种斑蝥黄的制备方法。

背景技术

斑蝥黄是类胡萝卜素中的一种，天然的斑蝥黄存在于某些蘑菇、甲壳类、鱼类、藻类、蛋、血液、肝脏中，斑蝥黄主要用于禽类的养殖。文献报道斑蝥黄的合成方法主要有以下几种：

1.Jaedicke等提出了一步氧化法[US 4212827(1977)，DE 2657477(1978)]合成斑蝥黄(D)，该路线由异玉米黄素(E)通过氧化反应得到斑蝥黄。反应式如下：

另外，US 4212827/1977也有报道将β-胡萝卜素(F)用氯酸钠氧化一步得到斑蝥黄，收率70％。

虽然这两种方法反应步骤短，操作容易；但缺点是由(E)到(D)和(F)到(D)的氧反应副反应多，产物杂质多，纯化比较困难。

2.Rosenberger等提出的C₁₅+C₁₀+C₁₅路线[PureAppl.Chem.51(4)，871-86，1979]，该路线为Roche公司所报道，α-紫罗兰酮(G)和六碳炔醇进行缩合反应得到C₁₅单体(H)，然后两分子C₁₅单体(H)和一分子C₁₀二醛(I)经Wittig反应得到斑蝥黄(D)。反应式如下：

该路线反应步骤多、操作复杂，总收率40％左右。

3.Luca等提出的C₁₅+C₁₀+C₁₅的路线[EP31875]，经由Wittig反应合成斑蝥黄。相应的三甲基环己二酮(K)和六碳炔醇(L)进行缩合反应得到C₁₅单体(M)，然后两分子C₁₅单体(H)和一分子C₁₀二醛(I)进行Wittig反应得到斑蝥黄(D)。反应式如下：

该路线虽然是Roche公司的实际生产路线，但也存在着反应步骤多，操作复杂等缺点。

发明内容

本发明的目的是针对上述路线中存在的问题，提供一种斑蝥黄的制备方法。方法的步骤如下：

1)以C₂₂烯炔(Q)为起始原料，在四氢呋喃溶剂中30-35℃条件下先与C₂H₅MgBr进行格氏交换反应制成C₂₂烯炔双格氏试剂(B)，然后升温至50-55℃，滴加化合物(A)的四氢呋喃溶液，滴毕保温8-12小时，降温至20℃以下，然后向反应液中滴加10％稀硫酸，至PH＜3，用CH₂Cl₂萃取，CH₂Cl₂层水洗至中性，减压脱除CH₂Cl₂，得双去氢斑蝥黄(C)；

2)将双去氢斑蝥黄(C)溶于CH₂Cl₂或CHCl₃中，冷至20℃以下，强烈搅拌下加入过量锌粉，滴加过量醋酸，滴毕保温1-2小时；过滤除去固体，滤液加20％Na₂CO₃水溶液中和至中性，分出有机层，水洗，有机层用MgSO₄干燥，减压浓缩，加无水乙醚析晶，冷却至20℃以下，过滤，干燥，得产品斑蝥黄(D)；

其反应式如下：

所述双格氏化合物(B)与化合物(A)的摩尔比为1∶2～10。双格氏化合物(B)与化合物(A)的摩尔比为1∶3～6较佳。双去氢斑蝥黄(C)还原制备斑蝥黄(D)的反应中，所用还原剂为锌粉，还原介质为醋酸，溶剂为CH₂Cl₂或CHCl₃。溶剂为CH₂Cl₂较佳。

本发明的优点是：1)采用C₂₂烯炔双格氏试剂为起始原料，经两步反应合成斑蝥黄，总收率高。2)在斑蝥黄的合成中，反应选择性好，副产物少。3)该方法工艺较简单，操作方便。

具体实施方式

本发明采用以下方法合成目标产物斑蝥黄(D)：即以双格氏化合物(B)为原料，与化合物(A)反应得到双去氢斑蝥黄(C)，经还原得到斑蝥黄(D)。反应式如下：

下面结合实施例对本发明予以详细说明。

实施例1

a.双去氢斑蝥黄(C)的制备

在1000ml烧瓶中加入THF300ml，Mg 2.6g，2g溴乙烷，0.1g碘，加热使之引发，然后控制反应温度为30～35℃，滴加剩余的12g溴乙烷，滴毕，保温反应直至Mg完全消失。然后向上述反应液中分批加入14.4g(0.05mol)C₂₂的共轭二炔多烯化合物(Q)(制备方法见CN200410073427.0)，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液。升温至50℃，滴加含有21g(0.10moL)化合物(A)的200ml THF溶液，滴毕，保温反应8小时，降温至20℃以下，然后向反应液中滴加10％稀硫酸100ml，3×400ml CH₂Cl₂萃取，CH₂Cl₂层用3×400水洗，减压除去CH₂Cl₂，得双去氢斑蝥黄(C)18.3g，收率79.5％。

b.斑蝥黄(D)的制备

在1000ml烧瓶中加入双去氢斑蝥黄(C)18.3g，CH₂Cl₂ 400ml，搅拌溶解，冷却至20℃以下，强烈搅拌下加12g锌粉，滴加60ml冰醋酸，滴加时间1小时左右，滴毕保温1小时。过滤除去固体物，滤液加20％Na₂CO₃中和至中性，分出有机层，2×300ml水洗，13g无水MgSO₄干燥，减压浓缩至60ml，加无水乙醚100ml，冷却至20℃以下，过滤，干燥，得斑蝥黄(D)17.2g，收率93.2％。

实施例2

a.双去氢斑蝥黄(C)的制备

在1000ml烧瓶中加入THF300ml，Mg 2.6g，2g溴乙烷，0.1g碘，加热使之引发，然后控制反应温度为30～35℃，滴加剩余的12g溴乙烷，滴毕，保温反应直至Mg完全消失。然后向上述反应液中分批加入14.4g(0.05mol)C₂₂的共轭二炔多烯化合物(Q)，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液。升温至50℃，滴加含有42g(0.2mol)化合物(A)的300ml THF溶液，滴毕，保温反应8小时，降温至20℃以下，然后向反应液中滴加10％稀硫酸100ml，3×400ml CH₂Cl₂萃取，CH₂Cl₂层用3×400水洗，减压除去CH₂Cl₂，得双去氢斑蝥黄(C)19.6g，收率85.2％。

b.斑蝥黄(D)的制备

在1000ml烧瓶中加入双去氢斑蝥黄(C)19.6g，CHCl₃ 850ml，搅拌溶解，冷却至20℃以下，强烈搅拌下加13g锌粉，滴加65ml冰醋酸，滴加时间1小时左右，滴毕保温1小时。过滤除去固体物，滤液加20％Na₂CO₃中和至中性，分出有机层，2×300ml水洗，13g无水MgSO₄干燥，减压浓缩至90ml，加无水乙醚100ml，冷却至20℃以下，过滤，干燥，得斑蝥黄(D)18.3g，收率92.6％。

实施例3

a.双去氢斑蝥黄(C)的制备

在1000ml烧瓶中加入THF300ml，Mg 2.6g，2g溴乙烷，0.1g碘，加热使之  引发，然后控制反应温度为30～35℃，滴加剩余的12g溴乙烷，滴毕，保温反应直至Mg完全消失。然后向上述反应液中分批加入14.4g(0.05mol)C₂₂的共轭二炔多烯化合物(Q)，保温反应，直至形成均匀的粘性溶液。升温至50℃，滴加含有84g(0.4mol)化合物(A)的500ml THF溶液，滴毕，保温反应8小时，降温至20℃以下，然后向反应液中滴加10％稀硫酸100ml，3×400ml CH₂Cl₂萃取，CH₂Cl₂层用3×400水洗，减压除去CH₂Cl₂，得双去氢斑蝥黄(C)20.8g，收率90.4％。

b.斑蝥黄(D)的制备

在1000ml烧瓶中加入双去氢斑蝥黄(C)20.8g，CH₂Cl₂ 450ml，搅拌溶解，冷却至20℃以下，强烈搅拌下加14g锌粉，滴加70ml冰醋酸，滴加时间1小时左右，滴毕保温1小时。过滤除去固体物，滤液加20％Na₂CO₃中和至中性，分出有机层，2×300ml水洗，13g无水MgSO₄干燥，减压浓缩至90ml，加无水乙醚100ml，冷却至20℃以下，过滤，干燥，得斑蝥黄(D)19.2g，收率91.5％。