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法律状态信息
法律状态
2019-10-18
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07C235/34 授权公告日:20080702 终止日期:20181028 申请日:20041028
专利权的终止
2008-07-02
授权
授权
2006-08-09
实质审查的生效
实质审查的生效
2006-05-03
公开
公开
技术领域
本发明涉及的是关于菲甲醇类抗疟药物中间体(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物的制备方法。
背景技术
菲甲醇类抗疟药物是一类有效的疟疾治疗药,作为杀裂殖体剂,它们对于无性生殖的红细胞内期疟原虫具有高度的杀灭活性。临床被用于治疗因恶性疟原虫或间日疟原虫感染而引起的单一或混合急性疟疾。其代表药物有卤泛群、脱丁基卤泛群等。
菲甲醇类抗疟药物的结构式是:
R1=氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、-CH2CH(OH)CH3,-CH2CH(OH)CH(OH),-CH2CH2CH2-苯基,-(CH2)X-Ar(X=0-4,Ar是六员环的苯基,吡啶基,环己基和吡喃基以及它们经亲水基团取代的衍生物);
R2=甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、-CH2CH(OH)CH3,-CH2CH(OH)CH(OH),-CH2CH2CH2-苯基,-(CH2)X-Ar(X=0-4,Ar是六员环的苯基,吡啶基,环己基和吡喃基以及它们经亲水基团取代的衍生物);
HX=盐酸、酒石酸、草酸、马来酸、奎尼酸。
(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物(I)是合成菲甲醇类抗疟药物的中间体,其结构式为:
R1=氢、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、-CH2CH(OH)CH3,-CH2CH(OH)CH(OH),-CH2CH2CH2-苯基,-(CH2)X-Ar(X=0-4,Ar是六员环的苯基,吡啶基,环己基和吡喃基以及它们经亲水基团取代的衍生物);
R2=甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、-CH2CH(OH)CH3,-CH2CH(OH)CH(OH),-CH2CH2CH2-苯基,-(CH2)X-Ar(X=0-4,Ar是六员环的苯基,吡啶基,环己基和吡喃基以及它们经亲水基团取代后的衍生物)。
(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物文献报道的方法有:1、美国专利5711966,以N-正丁基乙酰胺、丁基锂为原料,先制得α锂代N-正丁基乙酰胺,将α锂代N-正丁基乙酰胺与1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛反应得到(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基-N-(正丁基)丙酰胺;2、美国专利5250734,在溴乙酸乙酯与锌粉存在下,与1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛经列佛尔曼斯基(英文名为Reformatsky)反应得到(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酸乙酯,再将(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酸乙酯与N-烷基胺进行胺酯交换,得到(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基-N-(烷基)丙酰胺。
以上丁基锂路线,存在着反应条件苛刻,无水要求高,价格昂贵成本高的缺点,并且收率只有66%左右;溴乙酸乙酯路线胺酯交换反应难度大,反应时间长需要10天,且总收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷,提供了一种简单、高效地一步合成(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物的方法。
本发明的技术方案如下:(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物的制备方法,其特征是将1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛、α卤代-N-烷基乙酰胺或α卤代-N,N-二烷基乙酰胺在有机溶剂及锌粉存在下进行列佛尔曼斯基反应,反应结束后加酸水解,过滤除去未反应的锌粉。本发明的反应是首先锌粉与α卤代-N-烷基乙酰胺或α卤代-N,N-二烷基乙酰胺作用得到Reformatsky试剂,此Reformatsky试剂马上与1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛缩合,再水解得(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物。
所述的(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物的制备方法,有机溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、醚类、四氢呋喃、二甲亚砜或芳香烃类溶剂,优选四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯。
所述的(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物的制备方法,1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛与α卤代-N-烷基乙酰胺或α卤代-N,N-二烷基乙酰胺用量的摩尔比为1∶1~5,优选为1∶1.1~2;α卤代-N-烷基乙酰胺或α卤代-N,N-二烷基乙酰胺与锌粉用量的摩尔比是1∶1~5,优选为1∶1.5~2。
所述的(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物的制备方法,反应的温度为-10~200℃,优选为20~130℃。
所述的(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物的制备方法,列佛尔曼斯基反应的时间是0.5~6小时。
所述的(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基丙酰胺衍生物的制备方法,所述的酸为酒石酸、盐酸或醋酸,优选为酒石酸,在反应生成的溶液冷却到50℃以下时,加入5~20%酒石酸。
本发明的原料1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛可按美国专利5711966方法进行制备,也可购买得到。
本发明具有以下有益效果:1)采用一步合成法,所需反应时间为0.5~6小时,明显缩短了反应时间,提高了生产效率;2)反应条件温和,操作简单;3)副反应少,产品的纯度和收率高(≥70%);4)原料易得,生产成本低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
N,N-二正丁基溴乙酰胺的制备
在带有机械搅拌、温度计、滴液漏斗的500毫升三口瓶中,加入150ml二氯乙烷和25.8克二正丁胺,冷却到-10℃,在此温度下滴加20.2克溴乙酰溴和25ml二氯乙烷的混合物,反应5分钟,过滤,滤液用稀盐酸洗涤,用无水硫酸镁干燥,脱除溶剂,收集bp101-102℃组分(在真空度0.22mmHg下),为N,N-二正丁基溴乙酰胺,收率90%。
实施例1
在带有机械搅拌、温度计的250毫升三口瓶中,加入6.9克1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛(0.02摩尔)、6.2克N,N-二正丁基溴乙酰胺(0.03摩尔)、3.9克锌粉(0.06摩尔)和100毫升无水苯,升温回流反应2小时。反应完毕,冷却到40℃以下,加入20ml 10%酒石酸,搅拌水解,过滤除去未反应的锌粉。滤液分层,苯层分别用水、10%碳酸氢钠溶液、水依次洗涤,减压回收苯,残渣经硅胶柱层析得到7.8克(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基-N,N-(二正丁基)丙酰胺,收率76%。
实施例2
在带有机械搅拌、温度计的250毫升三口瓶中,加入6.9克1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛(0.02摩尔)、3.9克锌粉(0.06摩尔)和100毫升无水苯,升温至回流,滴加6.2克N,N-二正丁基溴乙酰胺(0.03摩尔),半小时滴完,继续回流反应2小时。反应完毕,冷却到40℃以下,加入20ml 10%酒石酸,搅拌水解,过滤除去未反应的锌粉。滤液分层,苯层分别用水、10%碳酸氢钠溶液、水依次洗涤,减压回收苯,残渣经硅胶柱层析得到8.4克(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基-N,N-(二正丁基)丙酰胺,收率82%。
实施例3
重复实施例1的操作,将实施例1中的溶剂苯改为甲苯,反应时间1小时,得产物收率78%。
实施例4
重复实施例2的操作,将实施例2中的溶剂苯改为甲苯,反应时间1小时,得产物收率83%。
实施例5
在带有机械搅拌、温度计的250毫升三口瓶中,加入6.9克1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛(0.02摩尔)、4.3克N-正丁基氯乙酰胺(0.04摩尔)、5.2克锌粉(0.08摩尔)、0.9克碘和100毫升无水苯,升温回流反应3小时。反应完毕,冷却到40℃以下,加入20ml 10%酒石酸,搅拌水解,过滤除去未反应的锌粉。滤液分层,苯层分别用水、10%碳酸氢钠溶液、水依次洗涤,减压回收苯,残渣经硅胶柱层析得到6.8克(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基-N-(正丁基)丙酰胺,收率74%。
实施例6
在带有机械搅拌、温度计的250毫升三口瓶中,加入6.9克1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛(0.02摩尔)、5.2克锌粉(0.08摩尔)、0.9克碘和100毫升无水苯,升温至回流,滴加4.3克N-正丁基氯乙酰胺(0.04摩尔)升温回流反应3小时。反应完毕,冷却到40℃以下,加入20ml 10%酒石酸,搅拌水解,过滤除去未反应的锌粉。滤液分层,苯层分别用水、10%碳酸氢钠溶液、水依次洗涤,减压回收苯,残渣经硅胶柱层析得到7.0克(1,3-二氯-6-三氟甲基-9-菲基)-3-羟基-N-(正丁基)丙酰胺,收率76%。
实施例7
重复实施例5的操作,将实施例5中的溶剂苯改为甲苯,反应时间1.5小时,得产物收率76%。
实施例8
重复实施例6的操作,将实施例6中的溶剂苯改为甲苯,反应时间1.5小时,得产物收率79%。
实施例9
重复实施例6的操作,将实施例6中的溶剂苯改为二甲苯,反应时间1.0小时,得产物收率78%。
机译: 药物组合物;治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法;复合;一种制备(4e)-4-(羟基亚甲基)-5-氧杂庚烷-1-羧酸叔丁酯和(3e)-3-(羟基亚甲基)-4-氧杂庚烷-1-甲酸叔丁酯的混合物的方法;氰基3-氰基-2-硫代-1,2,5,6,8,9-六氢-1h-吡啶并[2,3-d]氮杂7-羧酸酯与叔丁基混合物的制备方法3-氰基-2-硫代氧杂-1,2,5,7,8,9-六氢-6h-吡啶基[3,2-c]氮杂6-羧酸丁酯;制备3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[[1,3,4]噻唑-2-基)-酰胺; 3-氨基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[1,3 ,4]噻二唑-2-基)-酰胺;制备3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚七[f]茚的方法
机译: (54)标题:杀虫剂混合物(57)摘要:本发明涉及一种用于提高植物健康的农药混合物,其包含作为活性成分的1)除草化合物(I),所述除草化合物(I)选自:(i)苯甲酸,选自苯甲酰胺,麦草畏和2,3,6-TBA; (ii)吡啶羧酸,选自氯吡咯烷酮,氟草烟,吡咯烷和三氯吡喃; (iii)喹喹啉羧酸,选自喹克洛拉和喹美拉克; (iv)苯那唑啉-乙基; 2)选自N-(3″,4″,5″-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基H-memyi-1H-吡唑-4-甲酰胺的杀真菌化合物(II)(俗称:fluxapyroxad),N- [2-(4“-三氟甲硫基)-联苯菲基] -3-二氟甲基-1-甲基-1 H-吡唑-4-羧酰胺,-N-(3”,4“-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑基-4-羧酰胺(通用名称:比沙芬),N- [2-(1,3-丁乙基丁基)-苯基] -1,3-二甲基-5-氟-l H-吡唑-4-羧酰胺(通用名称:penflu
机译: 获得吡啶的新衍生物的方法,获得吡啶的羟基取代的衍生物的方法,获得氧吡喃吡啶的衍生物的方法,3-(1,2 =二吡啶基-乙烯基吡啶基)吡啶的新颖衍生物2-羟基乙氧基酯,吡啶的新颖衍生物,(二)羟基二氧代邻苯二甲酰基吡啶的新颖衍生物,叔丁基[2R-4-亚氨基苯基]乙基]-[2-羟基-2-吡啶基-3-乙基酯的新颖衍生物叔丁基[2R-4-氨基苯甲基]-[2-(叔丁基二甲基硅基己氧基)-2-吡啶基-3-乙基]氨基酯,[2R-4-氨基苯基]乙基]-[2-(叔丁二甲基二硅氧烷)-2-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-[-2-(硝基苯基)乙基]碳酰胺和3- {1-叔丁二甲基硅烷基)-2-衍生物[[2- -((硝基苯基)乙基]氨基]乙基}吡啶