公开/公告号CN1764658A
专利类型发明专利
公开/公告日2006-04-26
原文格式PDF
申请/专利权人 杜邦公司;
申请/专利号CN200480008139.5
发明设计人 加里·戴维·安尼斯;
申请日2004-03-25
分类号C07D401/04(20060101);
代理机构72002 永新专利商标代理有限公司;
代理人张晓威
地址 美国特拉华
入库时间 2023-12-17 17:08:02
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-08-03
专利权的转移 IPC(主分类):C07D401/04 登记生效日:20180713 变更前: 变更后:
专利申请权、专利权的转移
2009-08-05
授权
授权
2006-06-14
实质审查的生效
实质审查的生效
2006-04-26
公开
公开
背景技术
存在用于制备2-取代-5-氧代-3-吡唑烷羧酸酯的其它方法的需要。这些化合物包括用于制备农作物保护剂、药物、照相显影剂和其它精细化学药品的有用中间体。美国专利3,153,654和PCT公开WO03/015519描述了通过在碱存在下将马来酸酯或富马酸酯与取代肼缩合来制备2-取代-5-氧代-3-吡唑烷羧酸酯。但是，仍需要另外的提供潜在更大收率的方法。
发明内容
本发明涉及一种式I的2-取代-5-氧代-3-吡唑烷羧酸酯化合物的制备方法，
其中
L为H、任选取代的芳基、任选取代的叔烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3或-P(O)(R3)2；
R1为任选取代的碳基团；
R2a为H、OR4或任选取代的碳基团；
R2b为H或任选取代的碳基团；
各个R3独立地为OR5、N(R5)2或任选取代的碳基团；
R4为任选取代的碳基团；且
各个R5选自任选取代的碳基团；
所述方法包括使式II的琥珀酸衍生物与式III的取代肼在合适的酸清除剂和溶剂存在下接触，
其中
X为离去基团；且
Y为离去基团；
LNHNH2
III。
本发明还涉及使用式Ia的化合物制备式IV的化合物的方法，
其中
X1为卤素；
R6为CH3、F、Cl或Br；
R7为F、Cl、Br、I、CN或CF3；
R8a为H或C1-C4烷基；
R8b为H或CH3；
各个R9独立地为C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
Z为N或CR10；
R10为H或R9；且
n为0-3的整数，
其中R1为任选取代的碳基团。
所述方法的特征在于用上述的方法制备式Ia(即式I的亚属)的化合物。
本发明还提供一种包含大约20-99wt％的式II的化合物的组合物，其中R1、R2a、R2b、R3、R4和R5如上所述；X为Cl、Br或I；而Y为F、Cl、Br或I；条件是当R2a和R2b各自为H，而X和Y各自为Cl时，那么R1不为苄基，并且当R2a和R2b各自为苯基，而X和Y各自为Cl时，那么R1不为甲基或乙基。
本发明还提供一种包含至少大约90wt％的式VI的化合物的结晶组合物，
其中R2a和R2b为H，X为Br，而R1为甲基。
具体实施方式
在本文的叙述中，术语“碳基团”是指这样的基团，该基团包含将其连接到分子的其余部分的碳原子。作为取代基，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5分离自反应中心，它们可以包含大量通过现代有机化学合成方法制备的碳基基团。另外，除氢之外，取代基L还可以包含多种选自任选取代的芳基、任选取代的叔烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3或-P(O)(R3)2的基团，这些基团与本发明方法的环化区域化学是空间电子一致的。因此，本发明的方法通用于多种式II的起始化合物和式I的产物化合物。
因此“碳基团”包括烷基、链烯基和炔基，其可以是直链或支链的。“碳基团”还包括碳环和杂环，其可以是饱和、部分饱和或完全不饱和的。而且，如果满足休克尔规则，不饱和环可以是芳香性的。碳基团的碳环和杂环可以形成包含连接在一起的多个环的多环体系。术语“碳环”是指其中形成环骨架的原子仅选自碳的环。术语“杂环”是指其中至少一个环骨架原子不为碳的环。“饱和碳环”指这样的环，其具有由彼此通过单键连接的碳原子组成的骨架；除非另外说明，其余的碳化合价由氢原子占据。术语“芳环体系”是指完全不饱和碳环和杂环，其中多环体系中至少一个环是芳香性的。芳香性的是指各个环原子基本上在相同的平面内，并具有与环平面垂直的p-轨道，且其中(4n+2)π电子在n为0或正整数时，与环缔合符合休克尔规则。术语“芳香性碳环体系”包括完全芳香性碳环和其中多环体系中至少一个环是芳香性的碳环。术语“非芳香性碳环体系”是指完全饱和的碳环以及部分或完全不饱和的碳环，其中环体系中没有环是芳香性的。术语“芳香性杂环体系”和“杂芳环”包括完全芳香性的杂环和其中多环体系中至少一个环为芳香性的杂环。术语“非芳香性杂环体系”是指完全饱和的杂环以及部分或完全不饱和的杂环，其中环体系中没有环是芳香性的。术语“芳基”是指其中至少一个环是芳香性的且芳环提供与分子的其余部分的连接的碳环或杂环或环体系。
对R1、R2a、R2b、R3、R4和R5限定的碳基团和对L限定的芳基和叔烷基是任选取代的。与这些碳基团相关的术语“任选取代的”指未被取代或具有至少一个非氢取代基的碳基团。类似地，与芳基和叔芳基相关的术语“任选取代的”指未被取代的或具有至少一个非氢取代基的芳基和叔烷基基团。例示性的任选的取代基包括烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、羟基羰基、甲酰基、烷基羰基、链烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、环烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、链烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、环烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰氧基、烷氧基羰基氨基、链烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基，各基团为进一步任选取代的；和卤素、氰基和硝基。任选的进一步取代基独立地选自如以上关于取代基自身所示的那些基团，以为L、R1、R2a、R2b、R3、R4和R5提供另外的取代基(additionalsubstituent)，例如卤代烷基、卤代链烯基和卤代烷氧基。作为进一步的实例，可以进一步用烷基取代烷基氨基，得到二烷基氨基。还可以通过象征性地从两个取代基中的每一个或一个取代基和载体分子结构中去除一个或两个氢原子，并连接这些基团以产生稠合或连接于担载这些取代基的分子结构的环和多环结构而将取代基结合在一起。例如，将连接到例如苯环上的相邻羟基和甲氧基结合在一起而提供含有连接基-O-CH2-O-的稠合的二氧戊环结构。将羟基和其连接的分子结构结合在一起可以提供环醚，包括环氧化物。例示性的取代基还包括氧，其在与碳连接时形成羰基官能团。类似地，当硫与碳连接时形成硫代羰基官能团。在L、R1、R2a、R2b、R3、R4或R5基团内，将取代基结合在一起可以形成环和多环结构。另外，R1、R2a和R2b的例子还有这样的实施方案，其中R1、R2a和R2b基团中至少两个包含在相同的基团内(即形成环体系)。由于吡唑烷基团构成一个环，因此与R2a(或OR4)或R2b包含在相同基团内的R1基团将形成稠合的二环或多环体系。包含在相同的基团内的两个R2a和R2b基团将形成螺环体系。
如本文所用，单独或在复合词如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用的“烷基”包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。“叔烷基”是指支链烷基基团，其中与分子的其余部分连接的碳原子还与该基团中的三个碳原子相连。“叔烷基”的实例包括-C(CH3)3、-C(CH3)2CH2CH3和-C(CH3)(CH2CH3)(CH2)2CH3。“链烯基”包括直链或支链烯，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“链烯基”还包括多烯，例如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链炔，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可以包括由多个叁键组成的基团，例如2，5-己二炔基。“烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“链烯氧基”包括直链或支链链烯氧基基团。“链烯氧基”的实例包括H2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直链或支链炔氧基基团。“炔氧基”的实例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。“烷硫基”包括支链或直链烷硫基基团，例如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。“烷基亚硫酰基”包括烷基亚硫酰基基团的两种对映异构体。“烷基亚硫酰基”的实例包括CH3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同的丁基亚硫酰基、戊基亚硫酰基和己基亚硫酰基异构体。“烷基磺酰基”的实例包括CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。“烷基氨基”、“链烯硫基”、“链烯基亚硫酰基”、“链烯基磺酰基”、“炔硫基”、“炔基亚硫酰基”、“炔基磺酰基”等类似于以上实例所定义的。“烷基羰基”的实例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同的丁氧基或戊氧基羰基异构体。“环烷基”包括，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷氧基”包括通过氧原子连接的基团，例如环戊氧基和环己氧基。“环烷基氨基”意指氨基氮原子连接到环烷基和氢原子上，包括基团如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基。“(烷基)(环烷基)氨基”意指其中的氢原子被烷基替代的环烷基氨基基团；实例包括基团如(甲基)(环丙基)氨基、(丁基)(环丁基)氨基、(丙基)环戊基氨基、(甲基)环己基氨基等。“环烯基”包括基团如环戊烯基和环己烯基以及具有多于一个双键的基团，例如1，3-和1，4-环己二烯基。
单独或者在复合词如“卤代烷基”中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。术语“1-2个卤素”指该取代基的一或两个可利用的位置可以是独立地选择的卤素。而且，当在复合词如“卤代烷基”中使用时，所述烷基可以部分或完全被相同或不同的卤原子取代。“卤代烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
术语“磺酸酯”指包含-OS(O)2-的基团，其中硫原子与碳基团结合，而氧原子与分子的其余部分结合，并因此用作磺酸酯基团的连接点。常用的磺酸酯包括-OS(O)2Me、-OS(O)2Et、-OS(O)2-n-Pr、-OS(O)2CF3、-OS(O)2Ph和-S(O)2Ph-4-Me。
取代基中碳原子的总数由“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j例如为1-3的数字；例如C1-C3烷基指甲基至丙基。
虽然对适于本发明方法的式I、II和III的大小没有明确的限制，但通常式I包含5-100，更常见为5-50，最常见为5-25个碳原子，和5-25，更常见为5-15，最常见为5-10个杂原子。通常式II包含5-50，更常见为5-25，最常见为5-12个碳原子，和5-15，更常见为5-10，最常见为5-7个杂原子。通常式III包含0-50，更常见为6-25，最常见为6-13个碳原子，和2-12，更常见为2-7，最常见为2-5个杂原子。杂原子通常选自卤素、氧、硫、氮和磷。式I和II中的三个杂原子为羧酸酯基(R1OC(O)-)中的两个氧原子和另一羰基中的氧原子。式I和III中的两个杂原子为吡唑啉环和前体肼中的两个氮原子。X和Y通常各自包含至少一个杂原子。
虽然对R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的大小没有明确的限制，但R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的任选取代的烷基基团通常在烷基链中包含1-6个碳原子，更常见为1-4个碳原子，最常见为1-2个碳原子。R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的任选取代的链烯基和炔基基团通常在链烯基或炔基链中包含2-6个碳原子，更常见为2-4个碳原子，最常见为2-3个碳原子。L的任选取代的叔烷基基团通常包含4-10个碳原子，更常见为4-8个碳原子，最常见为4-6个碳原子。
如上所述，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的碳基团可以是(特别是)芳环或芳环体系。L的芳基基团也为芳环或芳环体系。芳环或芳环体系的实例包括苯环、5-或6-元杂芳环、芳香性8-、9-或10-元稠合碳双环体系和芳香性8-、9-或10-元稠合杂双环体系，其中各环或环体系为任选取代的。与这些R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基团和L的芳基基团有关的术语“任选取代的”指未被取代或具有至少一个非氢取代基的碳基团。这些碳基团可以被和可容纳的一样多的任选的取代基取代，所述取代通过在任何可利用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子而进行。通常，任选的取代基(当存在时)的数量范围为1-4。被1-4个取代基任选取代的苯基的实例为如在示意图1中的U-1所示的环，其中Rv为任何非氢取代基，而r为0-4的整数。被1-4个取代基任选取代的芳香性8-、9-或10-元稠合碳双环体系的实例包括如U-85所示的被1-4个取代基任选取代的萘基和如示意图1中的U-86所示的被1-4个取代基任选取代的1，2，3，4-四氢萘基，其中Rv为任意取代基，而r为0-4的整数。被1-4个取代基任选取代的5-或6-元杂芳环的实例包括在示意图1中所示的环U-2至U-53，其中Rv为任意取代基，而r为1-4的整数。被1-4个取代基任选取代的芳香性8-、9-或10-元稠合杂双环体系的实例包括示意图1中所示的U-54至U-84，其中Rv为任意取代基，例如取代基如R9，而r为0-4的整数。L、R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的其它实例包括如U-87所示的被1-4个取代基任选取代的苄基和如在示意图1中的U-88所示的被1-4个取代基任选取代的苯甲酰基，其中Rv为任意取代基，而r为0-4的整数。
虽然在U-1至U-85中显示了Rv基团，不过要注意它们并不必需存在，因为它们是任选的取代基。用H或RV取代要求取代以填满它们的化合价的氮原子。注意某些U基团可以仅被少于4个RV基团取代(例如U-14、U-15、U-18至U-21和U-32至U-34可以仅被一个RV取代)。注意当(RV)r和U基团之间的连接点显示为浮动时，(RV)r可以连接到U基团的任何可利用的碳原子或氮原子上。注意当U基团上的连接点显示为浮动时，U基团可以经任何可利用的U基团的碳通过替代氢原子而连接到式I、II和III的其余部分。
示意图1
如上所述，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的碳基团可以(特别)是饱和或部分饱和的碳环和杂环，其可以是进一步任选取代的。与这些R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基团有关的术语“任选取代的”指未被取代的或者具有至少一个非氢取代基的碳基团。这些碳基团可以被和可容纳的一样多的任选的取代基取代，所述取代通过在任何可利用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子来进行。通常，任选的取代基(当存在时)的数量范围为1-4。饱和或部分饱和的碳环的实例包括任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C3-C8环烷基。饱和或部分饱和的杂环的实例包括任选包含1或2个选自C(＝O)、SO或S(O)2的环成员的任选取代的5-或6-元非芳香杂环。这些R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基团的实例包括如在示意图2中的G-1至G-35所示的碳基团。注意当这些G基团上的连接点显示为浮动时，G基团可以经G基团上的任何可利用的碳或氮通过替代氢原子而连接到式I和II的其余部分。任选的取代基可以通过替代氢原子而与任何可利用的碳或氮连接(所述取代基未在示意图2中例示，因为它们是任选的取代基)。注意当G为选自G-24至G-31、G-34和G-35的环时，Q2可以选自O、S、NH或取代的N。
示意图2
要注意R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的碳基团和L的芳基和叔烷基基团可以是任选取代的。如上所述，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基团通常可以包含特别是进一步被1-4个取代基任选取代的U基团或G基团。L芳基基团通常可以包含特别是进一步被1-4个取代基任选取代的U基团。因此，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基团可以包含选自U-1至U-88或G-1至G-35并进一步被包含1-4个U或G基团(可以相同或不同)的另外的取代基取代的U基团或G基团，其中核心U或G基团和取代基U或G基团都为任选进一步取代的。L基团可以包含选自U-1至U-88或叔烷基并进一步被包括1-4个U或G基团(可以相同或不同)的另外的取代基取代的U基团，其中核心U基团(或叔烷基)和取代基U或G基团都为任选进一步取代的。要特别注意包含被1-3个另外的取代基任选取代的U基团的L碳基团。例如，L可以是U-11，其中与1-氮连接的RV为如示意图3所示的基团U-41。
示意图3
如本文一般定义，“离去基团”是指在亲核取代反应中可替代的原子或原子组。更具体地，“离去基团”指取代基X和Y，它们在根据本发明的方法的反应中被替代。如本领域技术人员所熟知的，亲核反应离去基团在被替代时本身带有键合电子对。因此，离去基团替代的容易与否一般与带有键合电子对的离去基团种类的稳定性有关。为此，强离去基团(例如Br、Cl、I和磺酸酯如OS(O)2CH3)提供可以看作是强酸的共轭碱的替代种类。由于氟(F)的高负电性，其也可以是从sp2碳中心的强离去基团，例如在酰基氟中。
根据本发明的方法，如路线1中所示，通过使式II的化合物与式III的化合物反应来制备式I的化合物。
路线1
其中R1、R2a、R2b、L、X和Y如前述定义。
虽然有时能分离式V的中间体，但通常不能，因为它在室温下自发地环化成相应的式I的化合物。环化有时在室温下是缓慢的，不过温度升高时以有效的速率进行。
虽然在路线1中所示的式I的5-氧代-吡唑啉产物为内酰胺，但本领域技术人员了解，它和路线2中所示的式Ib的内半缩醛为互变异构体。
路线2
其中R1、R2a、R2b和L如前述定义。
由于这些互变异构体容易平衡，它们被认为是化学上等同的。除非另外指出，本文所有对式I的引用应被认为也包括对式Ib。
由于容易合成、更好的收率、更高的纯度、更低的成本和/或产品效用的原因而优选的是本发明的方法，其中：L优选为H、任选取代的芳基或任选取代的叔烷基。更优选L为H或任选取代的芳基。甚至更优选，L为任选取代的芳基。最优选L为苯基或吡啶基，各基团为任选取代的。R1优选为C1-C16烷基、C1-C16链烯基或C1-C16炔基，各基团为被一个或多个选自卤素、C1-C4烷氧基或苯基的取代基任选取代的。更优选R1为C1-C4烷基。甚至更优选R1为C1-C2烷基。最优选R1为甲基。优选R2a为H或任选取代的碳基团。更优选R2a为H。最优选R2a和R2b各自为H。优选各个R3独立地选自OR5或任选取代的碳基团。更优选各个R3独立地选自任选取代的碳基团。甚至更优选各个R3独立地选自被一个或多个选自卤素或C1-C4烷氧基的基团任选取代的C1-C6烷基或被1-3个选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的基团任选取代的苯基。最优选，各个R3独立地选自C1-C4烷基、苯基或4-甲基苯基。优选各个R5独立地选自被一个或多个选自卤素或C1-C4烷氧基的基团任选取代的C1-C6烷基。更优选各个R5独立地选自C1-C4烷基。
在本发明的方法中，首先将式II的起始化合物的离去基团Y替代得到式V的中间体化合物，然后替代该中间体化合物上的离去基团X得到式I的最终产物。强离去基团一般适于本发明方法中的X和Y。优选根据X和Y对替代的敏感性来选择作为X和Y的离去基团，以使离去基团Y在离去基团X之前被替代。但是，由于与酯的2位相比亲核取代固有地在酰基中心上更迅速地进行，因此大部分强离去基团的组合对于本发明方法中的X和Y而言均适用。X优选为Cl、Br、I或磺酸酯(例如OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph、OS(O)2Ph-4-Me)。更优选，X为Cl、Br或I。甚至更优选，X为Cl或Br。最优选，X为Br。Y优选为F、Cl、Br或I。更优选Y为Cl或Br。最优选Y为Cl。X为Br和Y为Cl的组合对于根据本发明的方法快速缩合而以高收率和区域选择性得到式I的化合物是值得注意的。
该反应在合适的酸清除剂存在下进行。用于本发明的方法的合适的酸清除剂包括碱和不是通常考虑的碱但能够与强酸如氯化氢和溴化氢反应和消耗它们的化合物。非碱性酸清除剂包括环氧化物例如环氧丙烷，和烯烃例如2-甲基丙烯。碱包括离子碱和非离子碱。非离子碱包括有机胺。提供最佳结果的有机碱包括仅为中等碱性和亲核性的胺，例如N，N-二乙基苯胺。有用的离子碱包括碱金属和碱土金属元素的氟化物、氧化物、氢氧化物、碳酸盐、羧酸盐和磷酸盐。实例包括NaF、MgO、CaO、LiHCO3、Li2CO3、LiOH、NaOAc、NaHCO3、NaCO3、Na2HPO4、Na3PO4、KHCO3、K2CO3、K2HPO4和K3PO4。包含碱金属元素的无机碳酸盐和磷酸盐碱(例如LiHCO3、Li2CO3、Li2HPO4、Li3PO4、NaHCO3、Na2CO3、Na2HPO4和Na3PO4)提供特别好的结果。其中，由于它们的低成本和优良的结果而优选NaHCO3、Na2CO3、Na2HPO4和Na3PO4。特别优选NaHCO3和Na3PO4。最优选NaHCO3。优选在本发明的方法中使用至少2当量的酸清除剂。通常使用大约2-2.5当量的酸清除剂。对于相对酸性的式III的肼的反应，其中例如L是-S(O)2R3，可以有利地首先加入非强碱性酸清除剂以避免在形成式V的中间体期间使式III的肼基团去子质化，然后加入强碱以使式V的肼基团去子质化，从而加速缩合得到式I的最终产物。
合适的溶剂包括极性非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等。腈溶剂，例如乙腈、丙腈和丁腈通常提供最佳收率和产物纯度。乙腈由于其低成本和作为本发明方法的溶剂的优良效用而特别优选。
本发明的方法可在宽的温度范围内进行，但一般在大约-10℃至80℃的温度下进行。虽然式V的中间体化合物可以在8℃或更高温度下形成，但通常通过在较低温度下，例如大约0℃至室温(例如大约15-25℃)的温度下形成它来获得最好的收率和纯度。通常在加入反应物期间，将反应混合物冷却至-5至5℃的温度，最方便为大约0℃。在合并反应物之后，一般将温度升至接近室温。然后为增加将式V的化合物环化成式I的化合物的速率，通常使用的温度范围为大约30至80℃，更典型为大约30-60℃，最典型为40℃。
式I的产物可以通过本领域技术人员已知的常规方法分离，例如溶剂蒸发、色谱法和结晶。加入pKa范围为2-5的酸可以在包括水和热的分离步骤(例如通过蒸馏除去溶剂)期间缓冲过量的碱并防止式I的产物皂化和分解。乙酸适用于此目的。另外，将酸如乙酸加入到某些式I的产物的浓缩液中可以促进它们的结晶。
优选的本发明的方法包括如以下路线3所示的方法，其中式II的起始化合物为式IIa，式III的起始化合物为式IIIa，而式I的产物化合物为式Ia。
路线3
其中R1如对式I和II的定义；
X和Y如对式II的定义；
各个R9独立地为C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
Z为N或CR10；
R10为H或R9；且
n为0-3的整数。
本领域技术人员将意识到，式Ia为式I的亚属，式IIa为式II的亚属，式IIIa为式III的亚属，而式Va为式V的亚属。
虽然已描述多种任选取代的碳基团用作用于路线3的方法的式Ia的酯中的R1，不过通常R1为包含至多18个碳原子的基团，并且该基团选自烷基、链烯基和炔基；以及苄基和苯基，它们各自为被烷基和卤素任选取代的。优选R1为C1-C4烷基，更优选R1为C1-C2烷基，最优选R1为甲基。优选X为Cl或Br，更优选X为Br。优选Y为Cl。要注意路线3所示的方法，其中Z为N，n为1，而R9为Cl或Br并位于3位。
如路线4中所示，可以通过用合适的试剂处理相应的式VI的羧酸以将羧酸官能团的羟基转化成离去基团来制备式II的化合物。
路线4
其中R1、R2a、R2b、X和Y如前述定义。
例如，如路线5所示，可以通过使相应的式VI的羧酸与用于将羧酸转化成酰氯的试剂，例如亚硫酰氯(S(O)Cl2)接触来制备式IIb(即其中的Y为Cl的式II)的化合物。
路线5
其中R1、R2a、R2b和X如前述定义。
式VI的羧酸与亚硫酰氯的反应一般在中等极性非质子溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、氯苯或甲苯存在下进行。该反应可通过加入N，N-二甲基甲酰胺来催化。通常反应温度范围为大约30-80℃。当使用二氯甲烷作为溶剂时，则该反应方便地在大约它的40℃沸点下进行。快速除去反应产生的氯化氢是希望的，并可通过将溶剂煮沸以限制氯化氢溶解来促进其除去。由于其适度的沸点，二氯甲烷是优选的溶剂。
由于式VI的化合物可以容易且廉价地转化成其中Y为Cl的式II(即式IIb)的化合物，所以Y为Cl对于本发明的方法是优选的。不过，其它离去基团也可以用作本发明方法中的Y。可以通过本领域技术人员已知的方法直接由相应的式VI的化合物或式IIb的化合物制备其中Y为非Cl的离去基团的式II的化合物(例如参见H.W.Johnson& D.E.Bublitz，J.Am.Chem.Soc.1958，80，3150-3152(VI至II(Y为Br))；G.Oláh等人，Chem.Ber.1956，89，862-864(IIb至II(Y为F))；R.N.Haszeldine，J.Chem.Soc.1951，584-587(IIb至II(Y为I)))。
如上所述，式II的酰卤通过使相应的式VI的羧酸与亚硫酰氯(对于Y为Cl)或对于Y为另一卤化物则与其它试剂接触，或者通过使其中Y为Cl的式II的化合物与合适的试剂接触以将Y转化成另一卤素而容易地由相应的式VI的羧酸制备。即使式II的酰卤化合物容易地制备，将它们分离为100％的浓度却不太简单，因为它们通常不结晶，并且在通常用于化学制备的减压下，它们的沸点通常高于它们的分解温度，从而不可能将它们蒸馏。虽然可以通过如在减压下蒸发或蒸馏溶剂的方法从式II的酰卤化合物中除去溶剂，但通常输送足量的溶剂以导致式II的化合物的浓度仍低于100％。不过，用于制备式II的化合物的溶剂一般与本发明的方法是相容的，因此本发明的方法适于从式II的化合物的组合物起始，其中式II化合物的浓度低于100％。因此，用于本发明的方法的式II的化合物的组合物通常还包含溶剂，特别是用于制备式II化合物的溶剂。典型的溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、氯苯或甲苯。典型地所述组合物包含以重量计大约20-99％的式II化合物。优选所述组合物包含大约40-99wt％的式II化合物。更优选所述组合物包含大约50-99wt％的式II化合物。还优选所述组合物包含以组合物中式II化合物(包括所有立体异构体)的重量和式II的化合物的区域异构体(regioisomer)的重量总和计至少大约80％的式II化合物。(为进行此计算，将式II化合物(包括所有立体异构体)的重量除以式II化合物(包括所有立体异构体)的重量和式II化合物的区域异构体的重量的总和，然后将所得的除商乘以100％。式II的区域异构体包括，例如互换X和R2a或R2b的位置)。更优选所述组合物包含以组合物中式II的化合物和它的区域异构体的总重量(即上述的重量总和)计至少大约90％的式II化合物。最优选所述组合物包含以组合物中式II化合物和它的区域异构体的总重量计至少大约94％的式II化合物。优选包含式II的化合物的组合物，其中Y为Cl，而X为Cl、Br或I，优选Cl或Br，更优选Br。要注意这样一种组合物，包括所述优选的组合物，其包含式II的化合物，其中当R2a和R2b各自为H，而X和Y各自为Cl时，那么R1不为苄基，并且当R2a和R2b各自为苯基，而X和Y各自为Cl时，那么R1不为甲基或乙基。特别优选包含式II的化合物的组合物，其中R2a和R2b各自为H，X为Br，Y为Cl，而R1为甲基。还特别优选包含式II的化合物的组合物，其中R2a和R2b各自为H，X为Br，Y为Cl，而R1为乙基。本发明还涉及由所述组合物，包括优选的组合物和要注意的组合物包含的式II的化合物。
式VI的化合物可以通过文献中公开的多种化学方法制备。例如，其中R2a和R2b为H，X为Br而R1为乙基的式VI的化合物可以如U.Aeberhard等人，Helv.Chim.Acta 1983，66，2740-2759所述制备。其中R2a和R2b为H，X为Cl，而R1为苄基的式VI的化合物可以如J.E.Baldwin等人，Tetrahedron 1985，41，5241所述制备。其中R2a和R2b为H，X为OS(O)2Me，而R1为甲基、乙基、异丙基或苄基的式VI的化合物可以如S.C.Arnold&R.W.Lenz，Makromol.Chem.Macromol.Symp.1986，6，285-303和K.Fujishiro等人，Liquid Crystals1992，12(3)，417-429所述制备。本领域技术人员理解这些实例路线可以是一般性的。特别有用的是式VI的化合物，其中R2a和R2b为H、X为Br，而R1为甲基，因为它的结晶性质有利于纯化。因此，本发明还涉及一种包含至少大约90wt％，优选至少大约95wt％的式VI的化合物的结晶组合物(例如晶体)，其中R2a和R2b为H，X为Br，而R1为甲基。所述结晶组合物中的杂质可以例如包含式VI化合物的区域异构体和/或晶格内夹带的结晶溶剂。
式III的化合物可以通过文献中报道的多种方法制备，例如参见G.H.Coleman，Org.Syn.Coll.Vol.I，1941，442-445(L为芳基)；O.Diels，Chem.Ber.1914，47，2183-2195(L为-C(O)R3)；L.F.Audrieth &L.H.Diamond，J.Am.Chem.Soc.1954，76，4869-4871(L为叔烷基)；L.Friedman等人，Org.Syn.1960，40，93-95(L为S(O)2R3)；和V.S.Sauro& M.S.Workentin，Can.J.Chez.2002，80，250-262(L为P(O)(R3)2)。相信本领域技术人员利用前面的描述可以充分地应用本发明。因此，以下实施例应被理解为仅是例示而不是以任何方式限制本发明内容。以下实施例中的步骤例示用于整个合成转化中的各步骤的方法，且用于各步骤的原料可以不必由其方法在其它实施例或步骤中描述的特定制备流程来制备。除了色谱溶剂混合物或另外说明，百分率均以重量计。除非另外说明，色谱溶剂混合物的份和百分率以体积计。1H NMR谱以自四甲基硅烷的低磁场ppm报告；″s″是指单峰，″d″是指双峰，″t″是指三重峰，″q″是指四重峰，″m″是指多重峰，″dd"是指双重双峰，″dt"是指双重三重峰，而"br s″是指宽单峰。″ABX"指1H NMR三质子自旋系统，其中两个质子″A″和″B″具有与它们的自旋-自旋耦合相比相对小的化学位移差，而第三个质子″X″同与质子″A″和″B″的自旋-自旋耦合相比具有相对大的差别的化学位移。
实施例1
2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸甲酯(式I，其中R1为甲基，R2a和R2b为H，而L为3-氯-2-吡啶基)的制备
步骤A：溴丁二酸氢1-甲酯的制备
0℃下在1小时内将(2Z)-2-丁二酸氢甲酯(也称为马来酸的一甲基酯)(50g，0.385mol)滴加到于乙酸(141.43g，33％，0.577mol)中的溴化氢溶液中。将反应混合物于大约5℃下储存过夜。然后在减压下除去溶剂。加入甲苯(100mL)，然后将混合物在减压下蒸发。用另外的甲苯(3×100mL)重复此过程三次。然后加入甲苯(50mL)，并将混合物冷却至-2℃。将己烷(50mL)滴加到混合物中。当加入完成时，将混合物搅拌大约30分钟，同时产物结晶。然后过滤分离产物，并真空干燥得到标题化合物，为白色固体(63.37g，收率81.8％)。从甲苯/己烷重结晶的样品在38-40℃下熔化。
IR(nujol)：1742，1713，1444，1370，1326，1223，1182，1148，1098，996，967，909，852cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ4.57(ABX模式中的X，J＝6.1，8.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.35(ABX模式中的1/2AB，J＝8.8，17.7Hz，1H)，3.05(ABX模式中的1/2AB，J＝6.1，17.8Hz，1H)。
步骤B：2-溴-4-氯-4-氧代丁酸甲酯的制备
30分钟内将于二氯甲烷(7mL)中的亚硫酰氯(6.54g，54.9mmol)滴加到于二氯甲烷(20mL)中加热回流的溴丁二酸氢1-甲酯(即步骤A的产物)(10g，47.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的混合物中。将混合物回流加热另外的60分钟，然后冷却至室温。减压下除去溶剂，剩下标题产物，为油状物(11g，收率大约100％)。
IR(nujol)：3006，2956，1794，1743，1438，1392，1363，1299，1241，1153，1081，977，846，832cm-1
1H NMR(CDCl3)δ4.56(ABX模式的X，J＝5.8，8.5Hz，1H)，3.87-3.78(m，4H)，3.53(ABX模式中的1/2AB，J＝6，18.5Hz，1H)
步骤C：2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸甲酯的制备
在0℃下65分钟内将于乙腈(25mL)中的步骤B的粗产物(即2-溴-4-氯-4-氧代丁酸甲酯)(11.00g，～47.4mmol)加入于乙腈(60mL)中的3-氯-2(1H)-吡啶酮腙(或者称为(3-氯-吡啶-2-基)-肼)(6.55g，45.6mmol)和碳酸氢钠(9.23g，0.110mol)的混合物中。然后使混合物暖至室温，并搅拌3小时。然后加热混合物，并在38℃下保持8小时。然后将混合物冷却，并通过在减压下蒸发而除去溶剂。加入水(25mL)，并加入乙酸(大约1.9mL)直至该浆液的pH为大约5.2小时后，通过过滤分离产物，用水(10mL)冲洗，并真空干燥得到标题化合物，为浅黄色固体(11g，收率89.8％)。用乙醇重结晶的样品在147-148℃下熔化。
IR(nujol)：1756，1690，1581，1429，1295，1202，1183，1165，1125，1079，1032，982，966，850，813cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.27(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.6，7.8Hz，1H)，4.87(ABX模式的X，J＝1.6，9.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.90(ABX模式中的1/2AB，J＝9.7，16.7Hz，1H)，2.38(ABX模式中的1/2AB，J＝1.6，16.9Hz，1H)。
如表1中对式Ia、IIa和IIIa所示，更一般地如表2中对式I、II和III所示，通过本文所述的方法结合本领域已知的方法，可以将式II和III的化合物转化成式I的化合物。表中使用以下缩写：t为叔，s为仲，n为伯，i为异，Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，i-Pr为异丙基，t-Bu为叔丁基，Ph为苯基而Bn为苄基(-CH2Ph)。
表1
表2
在可根据本发明的方法制备的化合物中，式Ia的化合物特别用于制备式IV的化合物，
其中Z、R3和n如以上定义；X1为卤素；R6为CH3、F、Cl或Br；R7为F、Cl、Br、I、CN或CF3；R8a为H或C1-C4烷基；而R8b为H或CH3。优选Z为N，n为1，而R3为Cl或Br并位于3位。
式IV的化合物用作杀虫剂，例如如在2001年9月27日公开的PCT公开WO 01/70671，2003年2月27日公开的PCT公开WO03/015519和2003年2月27日公开的PCT公开WO 03/015518以及2001年9月21日提交的、其公开内容基本上如2003年3月27日公开的PCT公开WO 03/024222中公开的美国专利申请60/323,941中所述。式9和式IV的化合物的制备如在2003年2月11日提交的美国专利申请60/446451和2003年2月11日提交的美国专利申请60/446438(所述该文献在此被全文引用以供参考)以及2003年2月27日公开的PCT公开WO 03/016283中所述。
式IV的化合物可以通过路线6-11所概述的方法由相应的式Ia的化合物制备。
如在路线6中所示，用卤化剂，通常在溶剂存在下处理式Ia的化合物得到相应的式6的化合物。
路线6
其中R1、R9、Z和n如前述定义，而X1为卤素。
可以使用的卤化剂包括卤氧化磷、三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰氯、二卤代三烷基正膦、二卤代二苯基正膦、草酰氯、光气、四氟化硫和(二乙氨基)三氟化硫。优选卤氧化磷和五卤化磷。为实现完全转化，对于式Ia的化合物应该使用至少0.33当量的卤氧化磷(即卤氧化磷与式Ia的摩尔比为至少0.33)，优选在大约0.33至1.2当量之间。为实现完全转化，对于式Ia的化合物应该使用至少0.20当量的五卤化磷，优选在大约0.20至1.0当量之间。用于这一卤化的典型溶剂包括卤化烷烃，例如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等，芳香溶剂，例如苯、二甲苯、氯苯等，醚，例如四氢呋喃、对二噁烷、乙醚等，以及极性非质子溶剂，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任选地，可以加入有机碱，例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。加入催化剂，例如N，N-二甲基甲酰胺也是一种选择。优选其中溶剂为乙醇且碱不存在的方法。通常，当使用乙腈溶剂时既不需要碱也不需要催化剂。优选的方法是通过在乙腈中混合式Ia的化合物来进行的。然后在方便的时间内加入卤化剂，随后将混合物保持在期望的温度下直至反应完成。反应温度通常为大约20℃至乙腈的沸点，而反应时间通常小于2小时。然后用无机碱，例如碳酸氢钠、氢氧化钠等，或者有机碱，例如乙酸钠中和反应物。可以通过本领域技术人员已知的方法，包括萃取、结晶和蒸馏来分离目标产物式6的化合物。
或者，如路线7所示，可以分别通过用溴化氢或氯化氢处理其中X2为不同的卤素(例如Cl用于制备其中X1为Br的式6)或磺酸酯基，例如甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯的相应的式6a的化合物来获得其中X1为卤素，例如Br或Cl的式6的化合物。
路线7
其中R1、R9和n如前述对式Ia的定义。
通过这种方法，分别用来自溴化氢或氯化氢的Br或Cl替代式6a的起始化合物上的X2卤素或磺酸酯取代基。反应在合适的溶剂，例如二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯或乙腈中进行。反应可以在或接近大气压或超过大气压下，在压力容器中进行。可以将气体形式的卤化氢原料加入包含式6a的起始化合物和溶剂的反应混合物中。当式6a的起始化合物中的X2为卤素，例如Cl时，反应优选以通过喷射或其它合适的手段将反应产生的卤化氢除去的方式进行。或者，可以首先将卤化氢原料溶于在其中其高度溶解的惰性溶剂(例如乙酸)中，之后再与纯的或溶液中的式6a的起始化合物接触。另外，当式6a的起始化合物中的X2为卤素，例如Cl时，取决于所希望转化的水平，通常需要显著大于一当量的卤化氢原料(例如4-10当量)。当式6a的起始化合物中的X2为磺酸酯基时，一当量的卤化氢原料可以提供高的转化，但当式6a的起始化合物包含至少一个碱性官能团(例如含氮杂环)时，通常需要大于一当量的卤化氢原料。反应可以在大约0至100℃之间，最方便在接近室温(例如大约10-40℃)，更优选在大约20-30℃下进行。加入路易斯酸催化剂(例如三溴化铝，用于制备其中X1为Br的式6)可以促进反应。通过本领域技术人员已知的常规方法，包括萃取、蒸馏和结晶分离式6的产物。
其中X2为Cl或Br的式6a的起始化合物也是式6的起始化合物，并可以由相应的式Ia的化合物制备，如路线6所述。其中X2为磺酸酯基的式6a的起始化合物同样也可以由相应的式Ia的化合物通过标准方法，例如用在合适的溶剂中的磺酰氯(例如甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯)和碱处理而制备。合适的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈等。合适的碱包括叔胺(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺)和离子碱，例如碳酸钾等。叔胺为优选的碱。对于式Ia的化合物通常使用至少一当量(优选稍微过量，例如5-10％)的磺酰氯化合物和碱以提供完全转化。通常反应在大约-50℃至溶剂的沸点之间的温度下进行，更通常在0℃至室温(即15-30℃)之间。反应通常在几小时至几天内完成；反应的进展可以通过本领域技术人员已知的技术，如薄层色谱法和1H NMR谱分析法来监测。然后例如通过用水洗涤、干燥有机碱和蒸发溶剂处理反应混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法，包括萃取、结晶和蒸馏分离其中X2为磺酸酯基的式6a的化合物。
如路线8所示，然后用氧化剂，任选在酸存在下处理式6的化合物。
路线8
其中R1、R9、Z、X1和n如前述对路线6中式6的定义。
优选其中R1为C1-C4烷基的式6的化合物作为该步骤的原料。氧化剂可以是过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、单过硫酸钾(例如Oxone)或高锰酸钾。为实现完全转化，对于式6的化合物应该使用至少一当量的氧化剂，优选大约1-2当量。氧化通常在溶剂存在下进行。溶剂可以是醚，例如四氢呋喃、对二噁烷等，有机酯，例如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等，或者极性非质子有机溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。适用于氧化步骤的酸包括无机酸，例如硫酸、磷酸等，以及有机酸，例如乙酸、苯甲酸等。如果使用，对于式6的化合物应该使用大于0.1当量的酸。为实现完全转化，可以使用1-5当量的酸。对于其中Z为CR10的式6的化合物，优选的氧化剂为过氧化氢，且氧化优选在不存在酸的情况下进行。对于其中Z为N的式6的化合物，优选的氧化剂为过硫酸钾，且氧化在硫酸存在的情况下进行。反应可以通过将式6的化合物混合在希望的溶剂和如果使用的酸中来完成。然后可以以方便的速率加入氧化剂。反应温度通常为从低至大约0℃到溶剂的沸点之间变化，以便获得完成反应的合理反应时间，优选小于8小时。可以通过本领域技术人员已知的方法，例如萃取、色谱、结晶和蒸馏来分离目标产物式7的化合物。
可以通过水解从相应的其中例如R1为C1-C4烷基的式7的酯化合物来制备式7的羧酸化合物。可以通过多种方法，包括在无水条件下亲核裂解或包括使用酸或碱的水解方法(参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.，John Wiley &Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269关于方法的综述)将羧酸酯化合物转化成羧酸化合物。对于式7的化合物，优选碱催化的水解方法。合适的碱包括碱金属(例如锂、钠或钾)氢氧化物。例如，可以将酯溶于水和醇如乙醇的混合物中。在用氢氧化钠或氢氧化钾处理时，将酯皂化得到羧酸的钠盐或钾盐。用强酸，例如盐酸或硫酸酸化得到其中R1为H的式7的羧酸。可以通过本领域技术人员已知的方法，包括萃取、蒸馏和结晶来分离羧酸。
将其中R1为H的式7的吡唑甲酸与式8的邻氨基苯甲酸偶联得到式9的苯并噁嗪酮。在路线9中，式9的苯并噁嗪酮通过以下方法直接制备：在叔胺，例如三乙胺或吡啶存在下连续地将甲磺酰氯加入其中R1为H的式7的吡唑甲酸中，然后加入式8的邻氨基苯甲酸，之后第二次加入叔胺和甲磺酰氯。
路线9
其中R6、R7、R9、X1、Z和n如对式IV的定义。这种方法一般得到很好收率的苯并噁嗪酮。
路线10描述式9的苯并噁嗪酮的另一种制备，它包括将式11的吡唑酰氯与式10的靛红酸酐偶联直接得到式9的苯并噁嗪酮。
路线10
其中R6、R7、R9、X1、Z和n如对式IV的定义。
溶剂，例如吡啶或吡啶/乙腈适于这一反应。式11的酰氯可以通过已知的方法，例如用亚硫酰氯或草酰氯氯化而从相应的其中R1为H的式7的酸获得。
如路线11所示，式IV的化合物可以通过式9的苯并噁嗪酮与式12的C1-C4烷基胺和(C1-C4烷基)(甲基)胺反应而制备。
路线11
其中R6、R7、R8a、R8b、R9、X1、Z和n如前述定义。
该反应可以以纯物质进行或者在包括乙腈、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或氯仿的多种合适的溶剂中进行，其最适温度范围为室温至溶剂的回流温度。苯并噁嗪酮与胺一般反应产生邻氨基苯甲酰胺在化学文献中有很好的记载。关于苯并噁嗪酮化学的综述参见Jakobsen等人，Biorganic and Medicinal Chemistry 2000，8，2095-2103以及其中引用的参考文献。另参见Coppola，J.Heterocyclic Chemistry 1999，36，563-588。
机译： 甲基3-甲基-5- [2-（4-芳基氨基）-2-氧乙酰基] -1,6-二苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸酯和甲基3-甲基-5- [2-（4-芳基氨基）-2-氧代乙酰基] -6-苯乙烯基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸酯及其制备方法
机译： 2-取代的5-氧代-3-吡唑烷羧酸酯的制备和应用
机译： 2-取代的5-氧代-3-吡唑烷羧酸酯的制备及应用
