含积雪草水溶性有效组分的中药缓释制剂及其制备方法

摘要

本发明属于中药缓释制剂技术领域，特别是用于治疗外伤、手术创伤、烧伤，疤痕疙瘩及硬皮病及抗抑郁和治疗肝肾纤维化作用的含积雪草水溶性有效组分(积雪草总苷)的中药缓释制剂及其制备方法。本发明通过现代制剂技术，以固体药物，骨架型辅料和其它赋型剂压制成的中药缓释制剂。其固体药物指中药积雪草的水溶性提取物积雪草总苷，总苷中含有羟基积雪草苷和羟基积雪草，提取物中总苷含量应不小于60％。骨架型辅料主要指羟丙基甲基纤维素，通过调整处方中辅料的用量，可控制积雪草总苷的释放速率，从而达到稳定血药浓度，减少服药次数，方便患者使用的目的。

说明书

技术领域

本发明属于中药缓释制剂技术领域，特别是用于治疗外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病、抗抑郁和治疗肝肾纤维化的含积雪草水溶性有效组分(积雪草总苷)的中药缓释制剂及其制备方法。

背景技术

1847年德国药师莫尔(Mohr)《药剂工艺学》的问世宣告药剂学成为一门独立的学科；20世纪60年代，人们对药剂学的研究已经从普通药物制剂开始转向现代药剂学，其中药物传输系统(drug delivery systems，DDS)是现代药剂学的重要研究内容和发展方向，其中包括速度性控释给药系统。亲水凝胶骨架型制剂是速度性控释给药系统的代表。

亲水凝胶骨架型缓释片是通过亲水性骨架辅料如羟丙基甲基纤维素(HPMC)等与水性介质接触后，在制剂表面产生比较坚固的凝胶层，由该凝胶层控制着药物的释放，并保证片芯内部不受水性介质的影响而发生崩解。随着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再形成胶层，再溶解直至片芯完全溶解。骨架型缓释片中药物的释放需经凝胶层扩散，因此，通过调节亲水性骨架辅料的用量等达到控制药物释放的目的。

该类缓释片释药速率表现为先快后慢，口服后片剂表面的药物溶出相对比较快，可使血药浓度到达治疗水平，而后缓慢释放用于维持治疗，不需另加速释部分。

对中药缓释片的研究，文献报道的比较少，而且以中药单体居多，如磷酸川芎嗪缓释片等。中药由于组成比较复杂，仅对提纯后的中药单体进行控制释放无法体现中药组分复杂的特征。

积雪草总苷具有促进创伤愈合作用，目前已批准上市的积雪苷片为普通片剂，主要用于治疗外伤、手术创伤、烧伤，疤痕疙瘩及硬皮病。此外，尚具有抗抑郁和治疗肝肾纤维化的作用。由于积雪草总苷的半衰期比较短，因此，已上市的普通片剂需一天服用3次，每次2-4片，这给病人的服药带来不便，而且多次给药更易造成血药浓度的大幅波动，造成“峰谷”现象，从而导致毒副作用的增加。

发明内容

本发明的目的是控制中药中各有效组分的释放速率，这可以避免或降低给药过程中的出现“峰谷”现象。本发明通过现代制剂技术，以亲水性辅料羟丙基甲基纤维素为骨架制备中药积雪草总苷的缓释制剂，达到控制各组分药物释放的目的。与积雪草苷普通药片比较，达到显著延缓药物释放，减少服药次数，平稳血药浓度，提高药物的安全性，减少普通片所引起的副反应，方便患者使用。

本发明以中药有效部位为研究目标，选用水溶性的积雪草总苷为模型药物。积雪草总苷为伞形科植物积雪草(Centella asiatica L.)的干燥全草的水溶性有效部位，主要含有积雪草苷、羟基积雪草苷等，按国家药品标准规定，按干燥品计，积雪草总苷应不小于60％(WS3-B-2596-97-2002)。

本发明属于中药缓释制剂领域，特别是用于治疗外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病、抗抑郁和治疗肝肾纤维化作用的含积雪草水溶性有效组分(积雪草总苷)的中药缓释制剂及其制备方法。该缓释制剂是以固体药物和骨架型辅料、其它固体赋形剂等压制成的一种片剂。固体药物指中药积雪草的水溶性有效部位积雪草总苷，总苷中主要含有羟基积雪草苷和羟基积雪草等组成，含量为不小于60％，所指含水溶性的积雪草总苷的中药缓释片骨架型辅料主要指羟丙基甲基纤维素，其粘度范围为3000～120000cP，其它固体赋形剂主要指微晶纤维素、硬脂酸镁和聚维酮醇溶液。

本发明通过调节羟丙基甲基纤维素和其它辅料的用量可以控制药物的释放速率。

本发明的中药缓释制剂各组分组成和用量如下：

积雪草提取物(按积雪草总苷计)    18g

羟丙基甲基纤维素                30～250g

微晶纤维素                      20～70g

聚维酮k30醇溶液                 适量

硬脂酸镁                        适量          

                                制成1000片

含积雪草水溶性有效组分(积雪草总苷)的中药缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取已知积雪草总苷含量的积雪草提取物适量，粉碎，过筛，干燥用。

(2)称取所需骨架形辅料和其它固体赋形剂，粉碎，过筛，干燥备用。

(3)将“(1)”和“(2)”混和均匀，加粘合剂聚维酮醇溶液，湿法制粒，整粒，中间体检验，加硬脂酸镁适量，调节片重，压片，即得。

制备工艺流程图见图1

本发明的特点：

由于积雪草总苷的半衰期比较短，通过现代制剂技术制备中药积雪草总苷的缓释制剂，达到控制中药中各有效组分的释放速率，延缓有效组分的释放，平稳血药浓度，减少服药次数，方便患者使用的目的。本发明对推进中药现代化有一定的积极意义。

附图说明

图1为制剂的制备工艺流程图

图2为按实施例1制备得到的缓释片药物释放百分率-时间曲线

图3为按实施例2制备得到的缓释片药物释放百分率-时间曲线

具体实施方式

实施例1：

称取含积雪草总苷18g的积雪草提取物，羟丙基甲基纤维素30g，微晶纤维素50g，分别粉碎，混合，加聚维酮k30醇溶液适量，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁，压片，即得。

体外释放：

缓释片的体外药物释放研究结果见图2：由该图可见，积雪草总苷的两个主要成分积雪草苷和羟基积雪草苷能维持缓慢释放，以总苷计，第3小时释放28％左右，第6小时累积释放药物50％左右，第9小时为65％左右，第12小时为85％。释放条件为：按中国药典2000年版二部释放度测定法(蓝法)，以水为溶出介质，温度：37℃；转速：100rpm。

实施例2：

称取含积雪草总苷18g的积雪草提取物，羟丙基甲基纤维素225g，微晶纤维素50g，分别粉碎，混合，加聚维酮k30醇溶液适量，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁g，压片，即得。

体外释放：

缓释片的体外药物释放研究结果见图3：由该图可见，积雪草总苷的两个主要成分积雪草苷和羟基积雪草苷能维持缓慢释放，以总苷计，第3小时释放15％左右，第5小时累积释放药物20％左右，第10小时为38％左右，第12小时为45％。释放条件为：按中国药典2000年版二部释放度测定法(蓝法)，以水为溶出介质，温度：37℃；转速：100rpm。