法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-06-16
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K36/54 授权公告日:20071226 终止日期:20160430 申请日:20030430
专利权的终止
2007-12-26
授权
授权
2005-10-05
实质审查的生效
实质审查的生效
2005-08-10
公开
公开
发明描述
本发明涉及可用于治疗雄性和雌性性功能障碍的制剂。
性功能障碍相当重要,且形成广泛的生物医学研究工作的主题。根据近来的统计资料,各种形式的性无能(缺乏性欲和勃起功能障碍)问题影响大约70%的年龄约50岁及50岁以上的人群。各种形式的性无能的程度在严重性上明显不同,特别是在老年人中,其中性无能经常在生理学上与其它疾患如心脏病或肾病相关。
目前可用于治疗此类功能障碍、特别是勃起功能障碍的药物包括激素如睾酮、VIP、前列腺素衍生物(PGEs)和心血管药物如婴粟碱、酚苄明和酚妥拉明。
然而,由于它们引起的副作用以及对于例如婴粟碱和PGEs而言需要腔间或尿道内注射,故这些药物均未提供令人满意的、永久的解决该问题的方案。
最近,已开发了cGMP磷酸二酯酶抑制剂,其尤其可用于治疗性无能,并且经口服途径有活性。这些药物之一即所谓的西地那非(WO 94/28902)已上市。
同样,副作用仍然不可忽视,故仍迫切需要更安全更有效的治疗。
现在,基于传统医学的指示、借助现代药理学对大量天然来源的产物(主要基于植物,也包括动物)进行研究,以评估其经验性使用的可能的科学基础。
生物化学研究已证实:在与性活动如阴茎和阴蒂的勃起、阴道润滑、射精和性高潮有关的生理过程中涉及极其复杂的机制。
介体如一氧化氮(NO)、cAMP和cGMP信使代谢中涉及的酶因子、平滑肌细胞膜的肾上腺素能受体、多巴胺能神经递质和PGEs受体或其他激素是性无能和其他性功能障碍的药理学治疗的可能靶点。
显然,对此类特定问题难以提供令人满意的解决方案,这部分是因为除了单纯的生物化学和生理学因素外,还存在可进一步使患有性疾患的患者的临床表现复杂化的环境因素和心理学因素。
现已发现,某些用量比例的具有特定性质的药用植物提取物的组合在治疗雄性和雌性性功能障碍中可产生特别令人满意的治疗结果。
本发现特别涉及药物组合物,含有:
●重量比分别为1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的蒺藜(Tribulus terrestris)、特讷草(Turnera diffusa)和肉桂(Cinnamon cassia)提取物;
●银杏(Ginkgo biloba)提取物,和可能地
●精氨酸或其生理学上相当的酯、盐或前体与适宜的载体或赋形剂的混合物。
蒺藜、特讷草和肉桂的提取物是已知的且已用于一些类型的用于类似目的的传统药物,但它们的组合尚属未知,更不必说上述特定用量比例的组合。
特别地,已知蒺藜提取物可诱导睾酮的合成,后者为刺激男女性欲的激素;特讷草提取物富含精油,其具有由NO释放所调节的血管扩张作用,因此该提取物对动脉和小动脉发挥血管动力学活性;肉桂提取物通过作用于与愉悦相关的多巴胺能受体而间接地刺激性欲。
最后,从银杏中提取的二聚黄酮具有强大的抗磷酸二酯酶活性,这有助于阴茎海绵体的血管扩张,从而增强特讷草的血管效应。
然而,用本发明的组合物可获得的治疗结果不能单独基于每种提取物的活性进行解释。事实上,已令人惊讶地发现:当将各提取物以不同与以上所述比例联合时,它们是无活性的,甚至可能加重疾患。因此,只有以精确的可增加性欲和性器官血液供应的比例使用各种植物的提取物,才能获得性活动的真正改善。
蒺藜、特讷草和肉桂提取物的重量比优选为2.5∶1.5∶0.2。
当使用精氨酸、其盐、酯或前体时,其与植物提取物的用量比为0.5至1.5、优选1。
银杏提取物优选由芹菜配基(apigenin)二聚类黄酮级分构成,优选以保证所述级分的每日摄入量为50mg的剂量加入到本发明的组合物中。
以上指出的药用植物提取物通过常规技术如用溶剂或超临界流体萃取而获得,可用于本发明的目的。
然而,优选使用具有预定含量的某些特征性提取物组分的标准化提取物。
例如,蒺藜提取物可含有约40%的表示为薯蓣皂苷的皂苷;特讷草提取物优选为亲脂性提取物;银杏提取物优选具有约60%的二聚黄酮含量;且肉桂提取物优选具有约70%的肉桂醛含量。
在制备提取物时,可使用植物的各个部分,因为其含有不同浓度的活性成分。特别地,在制备特讷草提取物时使用整株植物,优选用超临界条件下的二氧化碳、在230至250巴、优选240巴的压力下、在35至55℃、优选40℃的温度下提取;蒺藜提取物优选从植物的气生部分和种子通过用40%的乙醇/水混合物提取而获得,而肉桂提取物优选通过用在110至150巴、优选135巴的超临界压力条件下的二氧化碳、在35℃的温度下从树干的树皮中提取而制备。银杏提取物优选从例如根据EP360556制备的源自芹菜配基的二聚黄酮组成的级分制得。
本发明还涉及重量比分别为1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的蒺藜、特讷草和肉桂提取物以及银杏提取物和任选的精氨酸或其生理学上相当的酯、盐或前体在制备用于治疗雄性和雌性性功能障碍、特别是用于治疗性无能、性欲障碍、性冷淡和性感缺失的药物中的用途。
本发明所涉及的提取物的混合物必须长期服用,而非仅在性交前即刻服用,尽管在某些个体中,第一次治疗在服药后30分钟内即产生响应。
作为植物提取物的备选,可以使用相应的分离的活性成分,特别是薯蓣皂苷、银杏二聚黄酮和肉桂醛与亲脂性特讷草提取物的组合。所述组合在制备用于治疗性无能、勃起功能障碍、性欲障碍、性冷淡和性感缺失的药物以及包含所述组合的药物中的用途是本发明的另一目的。
长期施用本发明的组合物不会引起任何明显的副作用,其耐受性良好,且不改变微妙的激素平衡,特别是雄/雌激素的平衡,此平衡控制着男性和女性的主要生理事件如男性更年期(andropause)和绝经。
本发明组合物的适宜的施用形式的实例包括片剂、软和硬明胶胶囊、栓剂及饮剂,含有单位剂量的100mg至300mg的蒺藜提取物以及单位剂量的上述重量比例的其他组分。特别优选固体制剂如未改性释放或耐胃酸的片剂或可饮用的液体形式。
给出以下实施例供以说明本发明而非限定其范围。
实施例1-包衣片剂的制备
每片700mg的包衣片剂含有:
蒺藜 250.00mg
特讷草 150.00mg
肉桂 20.00mg
银杏 50.00mg
L-精氨酸 100.00mg
大豆多糖 55.00mg
二氧化硅 14.00mg
硅化微晶纤维素 42.00mg
硬脂酸镁 4.00mg
羟丙基甲基纤维素 6.40mg
滑石 5.20mg
二氧化钛 2.00mg
甘油 0.12mg
聚山梨醇酯80 0.80mg
喹啉 0.43mg
靛蓝 0.05mg
实施例2-硬明胶胶囊的制备
每粒340mg的胶囊含有:
蒺藜 125.00mg
特讷草 75.00mg
肉桂 10.00mg
银杏 25.00mg
L-精氨酸 50.00mg
大豆多糖 25.00mg
二氧化硅 7.00mg
硅化微晶纤维素 20.00mg
硬脂酸镁 1.50mg
滑石 1.50mg
实施例3-软明胶胶囊的制备
每粒700mg的软明胶胶囊含有:
蒺藜 125.00mg
特讷草 75.00mg
肉桂 10.00mg
银杏 25.00mg
L-精氨酸 50.00mg
大豆卵磷脂 20.00mg
中链甘油三脂 100.00mg
聚山梨醇酯80 10.00mg
大豆油 275.00mg
胶态二氧化硅 10.00mg
实施例4-可饮用溶液剂的制备
每10ml小瓶含有:
蒺藜 250.00mg
特讷草 150.00mg
肉桂 20.00mg
银杏 50.00mg
L-精氨酸盐酸盐 100.00mg
甘油 3000.00mg
聚山梨醇酯20 800.00mg
丙二醇 1000.00mg
乙酰舒泛K 175.00mg
糖精钠 40.00mg
新橙皮苷DC 2.50mg
调味剂 300.00mg
山梨酸钾 11.70mg
对羟基苯甲酸甲酯 8.30mg
纯化水 适量至 10.00ml
实施例5-可溶性颗粒剂的制备
每5000mg囊剂含有:
蒺藜 250.00mg
特讷草 150.00mg
肉桂 20.00mg
银杏 50.00mg
L-精氨酸盐酸盐 100.00mg
聚山梨醇酯20 500.00mg
乙酰舒泛K 175.00mg
糖精钠 40.00mg
新橙皮苷DC 2.50mg
调味剂 300.00mg
菊粉 1000.00mg
甘露醇 2412.50mg
机译: 化合物方法用于治疗或预防雄性动物勃起功能障碍的用途,包括人用药物组合物的制备方法,用于制备用于治疗雄性动物的方法,包括人用化合物药物组合物和药物制剂的用途
机译: 用于治疗肥胖症的外科植入物包括带有雄性和雌性接头的可充气带,以制成环形的食道或胃
机译: 视黄醛碳酸酯-和-二糖酯类,这些酯类特别是用于治疗痤疮或牛皮癣的药物,其制备方法,包含其雌性的药物制剂和使用爱沙尼亚性腺瘤的治疗方法,用于制造痤疮或牛皮癣