作为尿压素Ⅱ受体拮抗剂的4－(哌啶基－吡咯烷基－烷基－脲基)－喹啉类化合物

摘要

本发明涉及新型的1－嘧啶基－4－取代脲类衍生物和相关化合物，以及它们作为活性组分在药物组合物制备过程中的应用。本发明同时还涉及以下的相关方面包括：该化合物的制备过程，含有一个或多个该种化合物的药物组合物，尤其是它们作为神经与激素拮抗剂的应用。

说明书

发明领域

本发明涉及新型的通式1的4-(哌啶基-吡咯烷基-烷基-脲基)-喹啉类衍生物，以及它们作为活性组分在药物组合物制备过程中的应用。本发明同时还涉及以下相关的方面包括：化合物的制备过程，含有一个或多个通式1所描述的化合物的各种药物组合物，尤其是它们作为神经与激素拮抗剂的使用。

发明背景

尿压素II是一种环状的11-氨基酸多肽类神经激素，被认为是已知的最有效的血管收缩药物，其效用高达内皮缩血管肽-1的28倍。尿压素II的作用是通过活化一个与G-蛋白质结合的受体—UT受体而发挥出来的，这个受体亦被称为GPR14或SENR(Ames RS等人“人类的尿压素II对于器官受体GPR14是有效的血管收缩药物和拮抗剂”.Nature，(1999)，401，282-6.Mori M，Sugo T，Abe M，Shimomura Y，kurihara M，Kitada C，Kikuchi K，Shintani Y，KurokawaT，Onda H，Nishimura O，Fujino M，“尿压素II是与G-蛋白质结合的器官受体SENR(GPR14)的内生配合基”.Biochem Biophys Res Commun.(1999)，265，123-9.Liu Q，Pong SS，Zeng Z等人“作为与G-蛋白质结合的器官受体GPR14的内生配合基的尿压素II之鉴定”.Biochem Biophys Res Commun.(1999)，266，174-178.)尿压素II以及它的受体经历久远的物种进化而尚得保存，说明它对于机体系统有着重要的生理作用。(Bern HA，Pearson D，Larson BA，NishiokaRS，“来自于鱼尾的神经激素：尾部神经分泌系统。I.泌尿生理学和鱼类的尾部神经分泌系统”Recent Prog.Horm.Res.(1985)，41，533-552)。在广盐性的鱼类中，尿压素II具有渗透调节的作用；在哺乳动物中，尿压素II则发挥着有效而复杂的血液动力学的作用。科研工作者对尿压素II的反应取决于解剖学的资料和正在研究的机体组织种类。(Douglas SA，Sulpizio AC，Piercy V，Sarau HM，AmesRS，Aiyar NV，Ohlstein EH，Willette RN.“人类的尿压素II对于从老鼠、狗、猪、绒和猕猴中提取的血管组织所具有的不同的血管收缩活性”.Br.J.Pharmacol.(2000)，131，1262-1274.Douglas SA，Ashton DJ，Sauermelch CF，Coatney RW，Ohlstein DH，Ruffolo MR，Ohlstein EH，AiyarNV，Willette R“人类的尿压素II是一个有效的血管活性多肽：在老鼠、狗以及灵长类动物中的药理特征”.J.Cardiovasc.Pharmacol.(2000)，36，Suppl 1：S163-6)。

和其他神经激素一样，尿压素II除了它的血管活性特征之外，还具有增长刺激性和预先纤维化的功能。尿压素II能够促进平滑肌细胞的繁殖并刺激胶原质的合成。(Tzandis A，et al.“尿压素II通过心脏纤维原细胞和心肌细胞肥厚信号经由G(alpha)q-和Res-悬垂路线刺激胶原质的合成”J.Am.Coll.Cardiol.(2001)，37，164A.Zou Y，Nagai R，Yamazaki T“尿压素II诱致人工培养的新生老鼠心肌细胞的增殖性反应”.FEBS Lett.(2001)，508，57-60)。尿压素II调节激素的释放。(Silvestre RA，et al.“通过尿压素II抑制胰岛素的释放：对灌注的老鼠胰腺的研究”.Horm Metab Res.(2001)，33，379-81)。尿压素II对于心房和心室的肌细胞具有直接的作用。(Russell FD，Molenaar P，O’Brien DM“来自人类心脏的尿压素II的体外心脏刺激功能”Br.J.Pharmacol.(2001)，132，5-9)。尿压素II产生于癌细胞，而它的受体也由这些细胞承担。(Takashi K，et al.“在各种人类肿瘤细胞和通过SW-13肾上腺皮质癌细胞产生的具有与尿压素II相类似的免疫活性分泌物中的尿压素II及其受体mRNAs的表现”.Peptides，(2001)，22，1175-9.(在脊髓神经以及脑组织中也发现有尿压素II及其受体，并且在耗子的脑脏连索中注入尿压素II会导致其行为的改变。(Gartlon J，et al.“依循ICV施用尿压素II对于老鼠的神经中枢的影响”.Psychopharmacology(柏林)(2001)155，426-433)。

尿压素II的调节紊乱伴随着人类的疾病。在高血压、心力衰竭和等待换肾的病人中均发现了较高水平的尿压素II循环速度(Totsune K，et al.“在透析病人中尿压素II的作用”.Lancet，(2001)，358，810-1)。

人们期待证明具有抑制尿压素II活性作用的物质可以有效治疗多种疾病。WO-2001/45694，WO-2002/78641，WO/2002/89707，WO-2002/79155和WO-2002/79188披露了作为尿压素II受体拮抗剂的某些磺胺药物，以及它们在治疗伴随有尿压素II不平衡疾病中的作用。WO-2001/45700和WO-2001/45711披露了作为尿压素II的受体拮抗剂的某些吡咯烷或哌啶，以及它们在治疗伴随有尿压素II不平衡疾病中的作用。这些衍生物与本发明所描述的化合物不相同的地方在于它们不含有一个带有类似4-嘧啶基团的尿素衍生物。WO-2002/047687披露了作为尿压素II受体的拮抗剂的某些2-氨基-喹诺酮，以及它们在治疗伴随有尿压素II不平衡的疾病中的作用。披露了作为尿压素II受体的拮抗剂的某些2-氨基-喹啉，以及它们在治疗伴随有尿压素II不平衡的疾病中的作用。这些衍生物不同于本发明所描述的化合物的地方在于，它们在喹啉环的4位上不具有一个取代的脲基功能基团。WO-2001/66143披露了作为尿压素II受体的拮抗剂使用的某些2，3-二氢-1H-吡咯(2，3-b)喹啉-4-胺类衍生物，而WO-2002/00606披露了某些联苯化合物作为尿压素II受体的拮抗剂使用，WO-2002/02530也披露了某些作为尿压素II受体的拮抗剂使用的某些化合物。

EP-428434披露了某些烷基脲基吡啶作为神经激肽和物质P的拮抗剂。WO-99/21835披露了某些脲基喹啉作为H⁺-ATPase和骨质再吸收抑制剂。WO-01/009088披露了某些取代的异芳基脲作为CCR-3受体的抑制剂。所有的这些脲基吡啶类衍生物在成分上均与本发明所描述的化合物存有差异。本发明包含了氮-(环烷基氨基)-氮’-嘧啶-4-脲类衍生物，所描述的复合物由新的成分组成，用作尿压素II受体的拮抗剂。

发明的描述

本发明涉及通式1的化合物，

                                   通式1

其中：

Py表示2位-NR²R³单取代的嘧啶-4基团；2位-NR²R³和6位短链烷基或芳烷基二取代的嘧啶-4基团；无取代的喹啉-4-基团；2位短链烷基单取代的喹啉-4-基团；2位短链烷基和6，7或者8位卤素，短链烷基或者芳烷基二取代的喹啉-4-基团；2-羟甲基-喹啉-4-基团；7-甲基-(1，8)萘啶-4-基团；5，6，7，8-四氢-(1，8)萘啶-4-基团；8-苯甲基-5，6，7，8-四氢-(1，8)萘啶-4-基团；8-甲基-5，6，7，8-四氢-(1，8)萘啶-4-基团；2，3-二氢-1H-吡咯(2，3-b)嘧啶-4-基团；1-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯(2，3-b)嘧啶-4-基团；1-苯甲基-2，3-二氢-1H-吡咯(2，3-b)嘧啶-4-基团；

X表示芳基；芳基-氧基-；芳烷基-；短链烷基-磺酰基-NR²-；芳基-磺酰基-NR²-；芳烷基-磺酰基-NR²-；短链烷基-酰基-NR²-；芳基-酰基-NR²-；芳烷基-酰基-NR²-；短链烷基-NR³-酰基-NR²-；芳基-NR³-酰基-NR²-；芳烷基-NR³-酰基-NR²-；芳基-酰基-；芳烷基-酰基-；短链烷基-NR²-酰基-；芳基-NR²-酰基-；芳烷基-NR²-酰基-；或者X和Z连同与它们相连的碳原子一起表示一个具有一个芳基取代基的环外双键。

Y表示-C(R⁴)(R⁵)(CH₂)_m-或者-(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)-

Z表示氢基，在X表示芳基或者芳烷基时，Z表示氢基，羟基，羧基，芳基-酰基-NR²-，短链烷基-NR²-酰基-，芳基-NR²-酰基-，或芳烷基-NR²-酰基-；

n表示数字0或者1；

m表示数字1或者2；

R¹表示氢基或者短链烷基；

R²和R³分别表示氢基，短链烷基，或芳烷基；当R²和R³连接于相同的氮原子，R²和R³以及它们所连接的氮原子共同形成一个哌啶，吡咯烷或者吗啉环；

R⁴表示氢基，短链烷基，芳基，芳烷基，或者和R⁵共同形成一个3-，4-，5-，或6元饱和的碳环，这个饱和碳环包含一个与R⁴和R⁵相连接的碳原子；

R⁵表示氢基，甲基，或者和R⁴共同形成一个3-，4-，5-，或6元饱和的碳环，这个饱和碳环包含一个与R⁴和R⁵相连接的碳原子；

及光学纯的对映结构体和非对映异构体，对映结构体和非对映异构体的混合物；非对映外消旋物；非对映外消旋物的混合物，以及制药上容许的它们的盐类、溶剂复合物和各种形态学上的组份。

在通式1的定义中，“芳基(aryl)”是指取代或非取代的芳香族化合物的碳环或杂环，包括一个5元或6元的芳香族化合物环，或者一个5-6或6-6芳香族化合物双环系统。首选的芳基基团例如：2-呋喃基；2-噻吩基；苯基；2-甲苯基；2-联苯基；2-甲氧苯基；2-苯氧苯基；2-氯苯基；2-溴苯基；2-异丙苯基；2-氟苯基；2-甲磺酰苯基；2-氰苯基；2-三氟甲苯基；3-甲苯基；3-联苯基；3-苯氧苯基；3-甲氧苯基；3-氯苯基；3-溴苯基；3-氟苯基；3-氰苯基；3-三氟甲苯基；3-碳氧苯基；4-甲苯基；4-乙苯基；4-异丙苯基；4-苯氧苯基；4-三氟甲苯基；4-三氟甲氧苯基；4-苯氧苯基；4-氰苯基；4-羟基苯基；4-乙酰氨苯基；4-甲基磺酰苯基；4-正丙苯基；4-异丙苯基；4-叔丁苯基；4-正戊苯基；4-联苯基；4-氯苯基；4-溴苯基；4-溴-2-乙苯基；4-氟苯基；2，4-二氟苯基；4-正丁氧苯基；2，6-二甲氧苯基；3，5-双-三氟甲苯基；2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；1-萘基；2-萘基；4-(吡咯-1-)苯基；4-苯甲酰苯基；5-二甲氨萘基-1；5-氯-3-甲基噻吩-2-；5-氯-3-甲基-苯甲酰〔b〕噻吩-2-；3-(苯磺酰基)-噻吩-2-基；2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1-2，3，4-四氢异喹啉-7-；4-(3-氯-2-氰基苯氧)苯基；2-(5-苯酰胺甲基)噻吩；4，5-二氯噻吩-2-；5-喹啉基-；6-喹啉基-；7-喹啉基-；8-喹啉基-；(2-乙酰氨基-4-甲基)噻唑-5-或者1-甲基咪唑-4-。

在通式1的定义中，“短链烷基”是指一个饱和的直链，支链或者含有1到8个碳原子的环形取代基，包括甲基，乙基，正丙基，3-烯丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，正己基，正辛基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基甲基如此等等。首选的短链烷基基团是甲基、乙基和正丙基。

在通式1的定义中，“芳烷基”是指含有一个与芳基相连的含有1-3个碳原子的烷基基团，其中“芳基”的含义如上所述。

本发明包含制药上容许的通式1所描述的化合物的盐类。该盐类既可以是无机酸盐，也可以是有机酸盐，例如氯化氢或者溴化氢等卤化氢酸，硫酸，磷酸，硝酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸如此等等。或者分子式1所述的化合物在自然状态下呈酸性，并与一个诸如碱金属或者碱土金属的无机碱类形成盐，如钠、钾或者钙盐。通式1所描述的化合物本身也可表现为两性离子的形式。

本发明包含各种通式1所描述的化合物的溶剂复合物。溶剂可以在制作工艺的流程中发生作用也可以单独生效，例如，在最初的通式1所描述的无水化合物中发生一系列吸湿作用。

本发明还包含通式1所描述的化合物及其盐类和溶剂复合物的各种形态学上的形式，如结晶形式。特殊的多晶形态可能表现出不同的溶解特征、稳定性和类似的特征，这些都包括在本发明的范围内。

通式1所描述的化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子，并且可以被制备为以下各种形式：光学纯的对映结构体和非对映异构体，对映结构体和非对映异构体的混合物；非对映外消旋物；非对映外消旋物的混合物。本发明包括所有的这些形式。它们通过立体选择性的合成或者从混合物中以自身已知的方式分离，如用柱层析法、薄层分离法、高效液相色谱和结晶分离等。

本发明优选的化合物是通式2的化合物，

                                       通式2

其中：

Py表示2-(苯甲基-甲基-氨基)-吡啶-4-；2-(苯甲基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-；2-(苯甲基氨基)-吡啶-4-；2-苯甲基氨基-6-甲基-吡啶-4-；2-(二甲基氨基)-吡啶-4-；2-(二甲基氨基)-6-甲基-吡啶-4-；2-(甲基氨基)-吡啶-4-；2-(甲基氨基)-6-甲基-吡啶-4-；2-氨基吡啶-4-；2-氨基-6-甲基-吡啶-4-；2-(吡咯烷-1-)-吡啶-4-；对苯二酚-4-；2-甲基对苯二酚-4-；2-环丙基对苯二酚-4-；8-苯甲基-2-甲基-对苯二酚-4-；[1，8]二氮杂萘-4-；7-甲基-[1，8]二氮杂萘-4-；5，6，7，8-四氢基-[1，8]二氮杂萘-4-；8-苯甲基-5，6，7，8-四氢基-[1，8 ]二氮杂萘-4-；8-甲基-5，6，7，8-四氢基-[1，8]二氮杂萘-4-；2，3-二氢基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-；1-甲基-2，3-二氢基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-；1-苯甲基-2，3-二氢基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-；

X表示芳基；芳基-氧基-；芳烷基-；短链烷基-磺酰基-NR²-；芳基-磺酰基-NR²-；芳烷基-磺酰基-NR²-；短链烷基-酰基-NR²-；芳基-酰基-NR²-；芳烷基-酰基-NR²-；短链烷基-NR³-酰基-NR²-；芳基-NR³-酰基-NR²-；芳烷基-NR³-酰基-NR²-；芳基-酰基-；芳烷基-酰基-；短链烷基-NR²-酰基-；芳基-NR²-酰基-；芳烷基-NR²-酰基-；

Z表示氢基，在X表示芳基或者芳烷基时，Z表示氢基或羟基；

n表示数字0或者1；

m表示数字1或者2；

R¹表示氢基或者短链烷基；

R²和R³分别表示氢基，短链烷基或芳烷基；

优选的通式1所描述的化合物是通式3的化合物：

                                           通式3

其中n，Y和Py的含义与上述通式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式4的化合物：

                                           通式4

其中n和Py的含义与上述通用分子式2中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式5的化合物：

                                           通式5

其中R²，Y和Py的含义与上述通式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式6的化合物：

                                           通式6

其中R²和Py的含义与上述通式2中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式7的化合物：

                                           通式7

其中R²，Y和Py的含义与上述通式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式8的化合物：

                                           通式8

其中R²，Y和Py的含义与上述通式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式9的化合物：

                                      通式9

其中R²和Py的含义与上述通用分子式2中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式10的化合物：

                                      通式10

其中X，Z和Py的含义与上述通式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式11的化合物：

                                      通式11

其中R⁶是氢基、短链烷基或者芳烷基，并且n，X，Y和Z的含义与上述通式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式12的化合物：

                                      通式12

其中R⁶的含义与上述通式11中的相同；而n，X和Z的含义与上述通式2中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式13的化合物：

                                               通式13

其中R⁶的含义与上述通式11中的相同；而n，R²，R³，X，Y和Z的含义与上述通用式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式14的化合物：

                                               通式14

其中R⁶的含义与上述通式11中的相同；而n，R²，R³，X和Z的含义与上述通式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式15的化合物：

                                               通式15

其中R⁶的含义与上述通式11中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式16的化合物：

                                               通式16

其中R⁶的含义与上述通式11中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式17的化合物：

                                          通式17

其中R⁶的含义与上述通式11中的相同；而R²的含义与上述通式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式18的化合物：

                                          通式18

其中R⁶的含义与上述通式11中的相同；而R²的含义与上述通式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式19的化合物：

                                          通式19

其中R⁶的含义与上述通用分子式11中的相同；而R²的含义与上述通用分子式1中的相同。

优选的通式1所描述的化合物是通式20的化合物：

                                          通式20

其中R⁶的含义与上述通式11中的相同；而R²的含义与上述通式1中的相同。

特选的通式1的化合物的实例选自于下列化合物，包括：

实例编号1氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺3氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺5噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物83-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺93，氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺112-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺122，氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺134-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺144-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺154，氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺17  2-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺18  2-氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺21  3-氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺24  4-氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺31  4-氰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺35  3-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺36  3-甲氧基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺37  4-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺38  4-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺39  4-甲氧基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺41  3-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺42  3-氯-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺43  4-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺44  4-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺46  2-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺55  联苯基-4-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  57  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡  咯烷-3-基)-4-丙基-苯磺酰胺  58  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-4-丙基-苯磺酰胺  62  萘基-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  63  萘基-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  64  萘基-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  65  萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  66  萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  67  萘基-1-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  69  喹啉-8-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  70  喹啉-8-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  72  4-叔丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  73  4-叔丁基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  77  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡  咯烷-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺  78  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺  79  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌  啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺  80  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡  咯烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺  81  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺  83  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡  咯烷-3-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺  85  3，4-二氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  87  3，4-二氯-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  88  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌  啶-4-基)-4-戊(烷)基-苯磺酰胺  89  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡  咯烷-3-基)-4-戊(烷)基-苯磺酰胺  90  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-4-戊(烷)基-苯磺酰胺  92  4-丁氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  93  4-丁氧基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  94  4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  95  4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  96  4，5-二氯-噻吩-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  97  4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  98  4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  99  4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-  (2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺  酰胺  103  氮-[4-甲基-5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  基]-乙基}-哌啶-4-基-磺酰胺)-噻唑-2-基]-乙酰胺  106  3-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  107  3-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  108  3-溴-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  109  4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  110  4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  111  4-溴-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  113  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡  咯烷-3-基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺  115  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌  啶-4-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺  116  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡  咯烷-3-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺  117  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺  118  5-二甲氨基-萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  119  5-二甲氨基-萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  120  5-二甲氨基-萘基-1-磺酸甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  121  5-氯-3-甲基-苯[b]噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基  -喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  122  5-氯-3-甲基-苯[b]噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基  -喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  123  5-氯-3-甲基-苯[b]噻吩-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2  -甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化  合物  124  4-溴-2-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  125  4-溴-2-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  126  4-溴-2-乙基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  130  氮-[5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}  -哌啶-4-磺酰胺基)-噻吩-2-基甲基]-苯甲酰胺  131  氮-[5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}  -吡咯烷-3-磺酰胺基)-噻吩-2-基甲基]-苯甲酰胺  132  氮-{5-[甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-磺酰胺基]-噻吩-2-甲基}-苯甲酰  胺  133  4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  134  4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  135  4-苯磺酰基-噻吩-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  136  2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-  7-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}  -哌啶-4-基)-氨基化合物  137  2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-  7-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}  -吡咯烷-3-基)-氨基化合物  138  2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-  7-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  141  2-苯基-乙磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  142  4-氯-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  144  4-溴-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  174  1-{2-[4-(3-联苯基-2-基-脲基)-哌啶-1-基]-乙  基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  175  1-{2-[3-(3-联苯基-2-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙  基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  239  1-(2-{4-[3-(2-异丙基-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-  乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  240  1-(2-{3-[3-(2-异丙基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}  -乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  249  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-(2-{3-[3-(2-苯氧基-  苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-脲  275  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌  啶-4-基)-2-萘基-1-基-乙酰胺  341  2-(4-溴-苯基)-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺  346  4-苯甲酰基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺  365  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[2-(4-苯基-哌啶-1-  基)-乙基]-脲  367  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[2-(4-邻甲苯基-哌啶-  1-基)-乙基]-脲  369  1-[2-(4-苯甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2  -甲基-喹啉-4-基)-脲  370  1-[2-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-  甲基-喹啉-4-基)-脲  376  1-[2-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲  437  1-[2-(苯甲基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-3-[2-(4-苯  甲基-哌啶-1-基)-乙基]-脲

优选的通式1所描述的化合物的实例选自于下列化合物，包括：

实例编号143 4-溴-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基) -脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺145 4-溴-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基) -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺146 4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙 基}-哌啶-4-基)-氮-丙基-苯磺酰胺147 4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙 基}-吡咯烷-3-基)-氮-丙基-苯磺酰胺148 4-溴-氮-异丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4- 基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺149 4-溴-氮-异丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4- 基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺150 4-溴-氮-丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基) -脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺151 4-溴-氮-丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基) -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺152 氮-苯甲基-4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4- 基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺153 氮-苯甲基-4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4- 基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺154 4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙 基}-哌啶-4-基)-氮-苯乙基-苯磺酰胺155 4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙 基}-吡咯烷-3-基)-氮-苯乙基-苯磺酰胺156 4-溴-氮-甲基-氮-((R)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4 -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺157 4-溴-氮-乙基-氮-((R)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4 -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺158 4-溴-氮-乙基-氮-((S)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4 -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  159  4-溴-氮-甲基-氮-((S)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  160  氮-乙基-3-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  161  氮-乙基-4-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  162  氮-乙基-2-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  163  3-氯-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  164  2-氯-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  165  4-氯-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  166  氮-乙基-4-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  167  氮-乙基-4-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  168  3，4-二氯-氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  169  氮-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺  230  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[4-(3-苯乙基-脲基)  -哌啶-1-基]-乙基}-脲  384  1-[(S)-1-(4-苯甲基-哌啶-1-甲基)-2-甲基-丙基]-  3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  385  1-[(S)-1-苯甲基-2-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-  3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  386  1-[(S)-1-(4-苯甲基-哌啶-1-甲基)-3-甲基-丁基]-  3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  389  1-[2-(4-苯甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2  -环丙基-喹啉-4-基)-脲  392  1-{2-[4-(3-甲基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3  -(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  394  1-{2-[4-(2-甲基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3  -(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  395  1-{2-[4-(4-甲氧基-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-  3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  396  1-{2-[4-(4-氟-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-  (2-甲基-喹啉-4-基)-脲  397  1-{2-[4-(4-溴-苯亚甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-  (2-甲基-喹啉-4-基)-脲  398  1-{2-[4-(3-甲基-苯甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-  (2-甲基-喹啉-4-基)-脲  399  1-{2-[4-(2-甲基-苯甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-  (2-甲基-喹啉-4-基)-脲  401  1-{2-[4-(4-氟-苯甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2  -甲基-喹啉-4-基)-脲  412  1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-  4-羧基苯甲基-苯基-氨基化合物  416  1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-  4-羧基(2-氯-苯基)-甲基-氨基化合物  425  1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯  基-哌啶-4-羧基苯甲基-甲基-氨基化合物  427  1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯  基-哌啶-4-羧基甲基-苯乙基-氨基化合物  428  1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯  基-哌啶-4-羧基苯甲基-乙基-氨基化合物  429  1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯  基-哌啶-4-羧基二甲基胺  432  4-苯甲基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-哌啶-4-羧基苯甲基-乙基-氨基化合物  447  1-[2-(4-苯甲基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2  -甲氨基-吡啶-4-基)-脲  448  1-[2-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲氨基-  吡啶-4-基)-脲

由于它们的抑制尿压素II活性的功能，上述化合物可以用于治疗某些疾病，这些疾病伴随有血管收缩、增生以及其他与尿压素II作用相关的病变症状。如高血压，动脉硬化症，绞痛或心肌缺血，充血性心力衰竭，心机能不全，心律不齐，肾缺血，慢性肾脏疾病，肾脏衰竭，中风，脑血管痉挛，脑缺血，痴呆，偏头痛，蛛网膜下出血，糖尿病，糖尿病性动脉病，糖尿病性肾病，连接组织疾病，硬化，哮喘，慢性梗阻性肺病，高海拔肺部水肿，雷诺氏综合症，门脉高血压，甲状腺官能障碍，肺部水肿，肺部高血压或者肺部纤维症等。它们也可以用于预防充气囊或伸展血管成形术后的再狭窄，用于治疗癌症，前列腺肥大，勃起功能障碍，听觉丧失，黑内障，慢性支气管炎，哮喘，革兰氏(染色)阴性败血病，休克，镰状细胞贫血，急性镰状细胞胸腔综合症，血管球性肾炎，肾绞痛，绿内障(青光眼)，用于治疗和预防糖尿病并发症，血管、心脏手术或器官移植手术后并发症，环孢霉素治疗并发症，疼痛，成瘾，精神分裂症，阿兹海默病(老年脑萎缩症)，焦虑，强迫症行为，癫痫发作，压力导致的精神紧张，忧郁症，痴呆，神经肌肉失常，神经退化疾病以及其他与尿压素II或尿压素II受体调节困难相关的疾病。

这些组合物可以用于肠胃内或者口服的形式施用，如片剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、溶液或者悬浮液。也可用于鼻腔的喷雾剂或气雾剂形式，用于直肠的栓剂形式。这些化合物也可以采用肌肉、肠胃外或静脉的方式施用，如可注射溶液的形式。

这些药物组合物可以包括通式1所描述的化合物和其制药上容许的盐类以及无机或有机的赋形剂，在制药工业中，这些赋形剂是常见的，如乳糖、玉米或者它的衍生物、滑石、硬脂酸或者这些物质的盐。

制作胶囊则可以使用植物油、蜡、脂肪、液体或半液体的多羟基化合物等。而制备溶液或糖浆时，则可使用水、多羟基化合物、蔗糖和葡萄糖等。可注射溶液的制备则使用水、多羟基化合物、酒精、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等。栓剂的制作使用天然或氢化植物油、蜡、脂肪酸(脂肪)、液体或半液体的多羟基化合物等。

该组合物还可以包含添加防腐剂，提高稳定性的物质，增加或者调节黏度的物质，助溶物质，增甜剂，染料，改良口味的物质，改变渗透压的盐类，缓冲剂以及抗氧化剂等等。

通式1所描述的化合物也可以结合其他一种或者多种与治疗有益的物质-起使用，例如α-和β-阻断剂如：芬妥胺、苯氧基β-优卡因、氨酰心安、心得安、噻吗心安、甲氧乙心安(美多心安)、山羊豆苷、卡维地洛等；血管扩张剂如：胼酞嗪(降压药)、敏乐定、氯甲苯噻嗪、福洛奎南等；钙拮抗剂如：硫氮草酮、尼卡地平(硝苯苄胺啶)、印楝素酸(尼莫地平)、戊脉安、硝苯吡啶(心痛定)等；转变酶抑制剂的血管紧缩素如：硅胺、卡普多普瑞尔(甲丙脯氨酸)、依拉普利、赖诺普利等；钾通道活化剂如：松脂、chromakalim等；血管紧缩素受体的拮抗剂如：洛沙坦、丙戊沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦和他索沙坦等；利尿剂如：氢化氯噻嗪、氯噻嗪、丙酮醇胺、布美他尼(丁苯氧酸)、利尿磺胺、氮甲氨基粉、氯噻酮等；交感神经阻滞药如：甲基多巴(降血压药)、可乐亭、氯压胍、利血平等；内皮受体拮抗剂如：波生坦、替唑生坦、darusentan(选择性内皮素A受体拮抗剂)、atrasentan(内皮素-A受体抑制剂ABT-627)、enrasentan(内皮素双型受体拮抗剂)或sitaxsentan(内皮素受体A拮抗剂)等；抗高血脂药剂如：洛伐他汀、pravistatin、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀和辛找他汀等；以及其他用于治疗高血压、血管疾病和上述其他疾病的药物。

该组合物的限用剂量范围很宽，但是应当适应具体情况酌量使用。通常，对于一个体重70公斤左右的成年人，口服药的日服剂量应当在3毫克到3克之间，在10毫克到1克之间更好，最好在5毫克到300毫克之间。对于相同体重的成年人，最好每天分一到三次服用。通常，对于儿童，应该根据他们的年龄和体重酌量减少服用的剂量。

本发明所述化合物的通用制备方法

通式1所描述的化合物，可以采用众所周知的方法，依照下述一系列通用反应制备得到。有时，为了简单明了起见，本说明只叙述了制备通式1所描述的化合物的可能合成流程中的几种。

合成通式1所描述的化合物，可以使用方案A到E所示的通用合成流程。在方案A到E中所使用的通用基团Py，R¹，R²，R³，X，Z，Y，n和m的定义与它们在上述通式1中的相同。流程图中使用的其他缩略语在实验部分再行界定。通用基团X和Z中的某些实例可能与方案A到E所列示的系统不相容，因此，将需要使用保护基团。使用保护基团是众所周知的。(参见例如“有机合成中的保护性基团”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。为了讨论的方便，此处假定使用此类保护性基团是必要的。

制备通式1所描述的化合物，其中Y是-(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)-

制备通式1(其中Y是-(CH_x)_mC(R⁴)(R⁵)-)所描述的化合物依据方案A。

制备通式1(其中Y是-C(R⁴)(R⁵)(CH₂)_m-)所描述的化合物依据方案B。

方案A

                                  通式1

                             Y＝-(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)-

在方案A中具有通用结构I的4位取代哌啶和3位取代吡咯烷，其外消旋或者旋光型可以通过商业途径获得或者采用公知技术制备。在方案A中具有通用结构II的脲乙酸基和丙酸基衍生物依据以下方案F制备。在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在加入按照化学计量计算稍多的偶和试剂如碳化二亚胺的条件下，具有通用结构I的哌啶和吡咯烷和具有通用结构II的脲乙酸基和丙酸基衍生物进行氮-酰基化反应，从而制作出具有通用结构III的氨基化合物。胺的羰基基团和还原剂诸如氢化铝锂在极性溶剂如四氢呋喃中进行选择性还原反应，产生出通式1所描述的目标化合物，其中Y是-(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)-。

制备通式1所描述的化合物，其中R¹是H。制备这些化合物可以选择依据方案B所示两种流程中的一种。

方案B

具有通用结构IV的胺和具有通用结构V的异氰酸盐(或脂)或者具有通用结构VI的脲进行反应，产生出最终的通式1所描述的化合物，其中R¹是H。又或者，具有通用结构IV的胺和具有通用结构VI的脲进行反应，产生出最终的通式1所描述的化合物，其中R¹是H。具有通用结构V的异氰酸盐(或脂)和具有通用结构VI的脲的制备方法如方案E所述。具有通用结构IV的胺的制备方法如方案G所述。

通式1所描述的化合物，其中R⁴和R⁵为H。这些化合物依据方案C所示方法制备。

方案C

在方案C中具有通用结构I的4位取代哌啶和3位取代吡咯烷，其外消旋或者旋光形态可以通过商业途径获得或者采用众所周知的合成方法制备。在方案C中具有通用结构VII的卤代烷基脲依据方案E制备。在极性溶剂如四氢呋喃中，在加入按照化学计量计算稍少的碘化盐如碘化钠和按照化学计量计算稍多的酸中和试剂如碳酸钠的反应条件下，具有通用结构I的哌啶和吡咯烷与具有通用结构VII的卤代烷基脲进行氮-酰基化反应，从而制作出通式1所描述的目标化合物。

通式1所描述的化合物，其中X表示短链烷基-磺酰基-NR²-；芳基-磺酰基-NR²-；芳烷基-磺酰基-NR²-；短链烷基-酰基-NR²-；芳基-酰基-NR²一；芳烷基-酰基-NR²-；短链烷基-NR³-酰基-NR²-；芳基-NR³-酰基-NR²-；芳烷基-NR³-酰基-NR²-，并且Z，R⁴和R⁵表示H。制备这些化合物可以选择适用方案D所示两种方法中的一种。

方案D

具有通用结构VIII的外消旋性或者手性的氨基甲酸盐可以通过商业途径获得或者采用众所周知的合成方法制备。具有通用结构VII的卤代烷基脲依据方案E所示的合成方法制备。在加入按照化学计量计算稍少的碘化盐如碘化钠和按照化学计量计算稍多的酸中和试剂如碳酸钠的极性溶剂如四氢呋喃中，具有通用结构VIII所示的氨基甲酸盐和具有通用结构VII所示的卤代烷基脲发生反应，接着在酸性条件下，去除氨基甲酸基团，如在二氯甲烷中与三氟乙酸反应。产生的具有通用结构IX的化合物，通过与可以从商业途径获得或者采用众所周知的合成方法制备的磺酰氯化物、异氰酸盐(或酯)或者酰基氯化物反应，从而最终转变为通式1所描述的化合物，其中短链烷基-磺酰基-NR²-；芳基-磺酰基-NR²-；芳烷基-磺酰基-NR²-；短链烷基-酰基-NR²-；芳基-酰基-NR²-；芳烷基-酰基-NR²-；短链烷基-NR³-酰基-NR²-；芳基-NR³-酰基-NR²-；芳烷基-NR³-酰基-NR²-，及Z，R⁴和R⁵表示H。

在方案A、B、C和D中使用的合成中间体。包含有Py基团的合成中间体，可以通过方案E和方案F所列示的合成方法获得。其中，Py的定义与上述通式1中的界定相同。

方案E

具有通用结构XI所示的羧酸可以从商业途径获得或者采用众所周知的合成方法制备。羧酸与联苯基磷酰叠氮化合物发生反应，产生出酰基叠氮化物。酰基叠氮化物经过库尔提斯重排反应，产生出可以直接使用的通用结构V所示的异氰酸盐(或酯)。具有通用结构V所示的异氰酸盐(或酯)与卤代丙胺盐酸盐或者卤代乙胺盐酸盐在酸中和试剂如二异丙基乙胺中反应，产生出具有通用结构VII所示的脲，其中R¹是H。具有通用结构V的异氰酸盐(或酯)与叔丁醇发生反应，产生出相应的氨基甲酰酯。氨基甲酰酯用酸溶液如盐酸进行水解作用，可以制成具有通用结构X所示的胺，其中R¹是H。采用众所周知的多种烷基化技术方法，如用合适的短链醛进行还原性的氨基化反应，可以制作出具有通用结构X的仲胺。在极性非质子溶剂如四氢呋喃中，具有通用结构X的胺与可从商业途径获得的氯代乙基异氰酸盐(或酯)或者氯丙基异氰酸盐(或酯)发生反应，制作成具有通用结构VII所示的脲。

方案F

具有通用结构X所示的胺与具有通用结构V所示的异氰酸盐(或酯)反应产生出具有通用结构VI所示的合成脲。在极性非质子溶剂如四氢呋喃中，具有通用结构X所示的胺，与可从商业途径获得的具有通式XII所示的2-或3-异氰酸盐(或酯)-羧酸发生反应，然后在酸溶液如盐酸中发生酯水解反应，制成具有通用结构II所示的羧酸。或者，在酸溶液如盐酸中发生酯的水解作用之后，具有通用结构V所示的异氰酸盐(或酯)和具有通用结构VI所示的尿素与具有通用结构VII所示的氨基酸酯反应，产生具有通用结构II所示的羧酸。

具有通用结构IV所示的合成中间体可以通过方案G所列示的方法获得。

方案G

在方案A中具有通用结构I所示的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷，其外消旋或者旋光形态可以通过商业途径获得或者采用众所周知的合成方法制备。具有通用分子式X V所示的酮和醛也可以通过商业途径获得或者采用众所周知的合成方法制备。在氰化物离子供体如丙酮氰醇中，具有通式XV所示的酮和醛与具有通用结构I所示的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷发生进行反应，产生具有通用结构XVI所示的哌啶以及吡咯烷衍生物。在极性非质子溶剂如四氢呋喃中，用还原试剂如氢化铝锂完全还原氰基产生出具有通用结构IV的初级胺中间体，其中Y是-C(R⁴)(R⁵)-CH₂-。用还原试剂如二异丁基氢化铝部分还原具有通用结构XVI所示化合物的氰基，然后进行水解制成具有通用结构XVIII所示的醛。用硝基甲烷阴离子进行缩合反应并接着进行还原反应，例如通过催化氢化作用，产生具有通用结构IV所示的初级胺中间体，其中Y是-C(R⁴)(R⁵)(CH₂)₂-。在方案G中所示具有通用结构XIV所示的卤代烷基氨基甲酸盐可以通过商业途径获得或者采用众所周知的合成方法制备。在极化溶剂如四氢呋喃中，在加入按照化学计量计算稍多的酸中和试剂如二异丙基乙胺的条件下，用具有通用结构XIV所示的卤代烷基氨基甲酸盐与具有通用结构I所示的哌啶和吡咯烷进行氮-烷基化反应，从而制作出具有通用结构XIX所示的化合物。用众所周知的反应方法分解作为结果的氨基甲酸盐，例如在溶剂如二氯甲烷中与三氟乙酸进行反应，制成具有通用结构IV的初级胺中间体，其中Y是-(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)-。受保护的具有通用结构XVII所示的氨基酸可以通过商业途径获得或者采用众所周知的合成方法制备。具有通用结构XVII所示的化合物与具有通用结构IV所示的哌啶和吡咯烷的氮-烷基化反应，可以在众所周知的反应条件下进行，例如在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，加入按照化学计量计算稍多的偶合试剂如碳化二亚胺进行反应，从而制作出具有通用结构XX所示的化合物。用如氢化铝锂等试剂进行还原反应，并进行去保护，制成具有通用结构IV所示的初级胺中间体，其中Y是-(CH₂)_mC(R⁴)(R⁵)-。

上述关于发明的一般性的阐述将用一系列非限定性的实施例进一步地说明。

本发明的实施例

缩略语列表：

BSA           布鲁氏杆菌病抗原免疫血清白蛋白

CDI           氮-碳酰基二酰亚胺

DIBAL-H       二异丁基氢化铝

DIPEA         二异丙基乙基胺

DMF           二甲基甲酰胺

DMSO    二甲亚砜

DPPA    联苯磷酰基叠氮化物

EDC     氮-(3-二甲氨基丙基)-氮’-乙基碳二酰亚胺-盐酸盐

EDTA    乙二胺四乙酸

ESI     电喷射离子化

EtOAc  醋酸乙酯

Hex     己烷

HOBt    1-氢氧苯并三唑

AcOH   酸

HPLC    高效液相色谱

LC-MS   液体色谱-质谱联用

LDA     异丙基氨基锂

MeOH   甲醇

min     分钟

MHz     兆赫

MS      质谱(分析)法

NaHMDS  二(三甲基甲硅烷基)氨基钠

NMR     核磁共振

ppm     百万分之

PBS     磷酸(盐)缓冲液的盐

sat     饱和的

T₃P    1-丙基膦酸环酐

TBTU    2-(1 H-苯并三唑-1)-1，1，3，3-四甲基脲溴化物

TEA     三乙胺

TFA      三氟醋酸

THF      四氢呋喃

TLC      薄层色谱

TMSCl    氯代三甲基硅烷

t_R      保留时间

反应通常发生于惰性的空气环境中，如在晾干的玻璃器皿中并在氨气环境下。使用的溶剂可以直接购得。蒸馏过程在一个温度设定为50℃的水浴中旋转蒸发器中减压进行。液相色谱-质谱联用表征使用ESI在一个Finnigan Hp-1100的平台上完成，而阳离子则用一个Navigator AQK探测仪进行探测。分析液体的色谱分离按照指示的A方法完成，或者以B方法完成。A方法包含一个30×4.6毫米的C18的填充柱和移动相组成，移动相由在0.45毫升/每分钟的流速下，在水(含有0.04％的三氟乙酸)中含有一个2-95％乙腈(含有0.013三氟乙酸)1分钟级份组成。B方法包含一个30×4.6毫米的C18的填充柱以及移动相，其中移动相含有有1％甲酸的乙腈水溶液(1∶9)的相等的移动相。保留时间以分钟计算。薄层色谱在一个预涂硅凝胶60F₂₅₄玻璃底板(Merck)上进行。预备的高效液相色谱在一个Varian/Gilson平台上进行，由60×21毫米的C18填充柱和一个含0.05％甲酸的水中含有一个2-95％乙腈梯度的移动相组成。

实施例1

氮-(1-{2-3-(2-甲基-喹啉-4)-脲基〕-乙基}-哌啶-4)-三氟甲基-苯磺酰胺

1A.1-(2-氯代-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4)-脲

在室温中，在4-氨基-2-甲基喹啉(12.6克，80毫摩尔)的四氢呋喃(480毫升)溶液中，加入2-氯代乙基异氰酸酯(10.2毫升，120毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌40小时。加入甲醇(100毫升)，再继续搅拌一个小时。对反应混合物进行蒸发，将剩余物在二氯乙烷中溶解吸收。用1摩尔/升盐酸(250毫升)摇动有机层，通过过滤得到摇动导致的沉淀物。用二氯乙烷(100毫升)清洗所获得的固体，用饱和碳酸氢钠(2×100毫升)然后用水(4×100毫升)清洗。将得到的固体在室温下高真空下干燥14小时，从而获得目标化合物。

1B.(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4)-脲基]-乙基}-哌啶-4)-氨基甲酸叔丁基酯

哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(10毫摩尔)，1-(2-氯乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(10毫摩尔)，碳酸氢钠(20毫摩尔)，碘化钠(0.5毫摩尔)和四氢呋喃(70毫升)的混合物，在70℃下密封的器皿中搅拌六天。反应混合物经过滤、蒸馏至干燥，留存物用预备的高效液相色谱提纯，从而得到目标化合物。

1C.1-[2-(4-氨基-哌啶-1)乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4)-脲

将(1-{2-〔3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基〕-乙基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.86克，5.5毫摩尔)的乙酸(35毫升)溶液用盐酸(3.5毫升)处理。三十分钟后，将反应混合物冻结和低压升华干燥，得到作为目标化合物二盐酸盐。

1D.氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺

在4-三氟甲基-苯磺酰氯(0.03毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液中，加入1-〔2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基〕-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(0.025毫摩尔)，二异丙基乙基胺(6微升)和四氢呋喃(1毫升)的混合物。将反应混合物在40℃下加热18小时，然后蒸馏至干燥。剩余物在甲酸(1毫升)中吸收，然后用预备的高效液相色谱提纯，从而得到目标化合物。

下列化合物以类似的方法制备：

               实例   保持   时间   t_r    质谱    (ES+)    1.    氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]    -乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺    1.04    536.2    2.    氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]    -乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺    0.91    454.2    3.    氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4    -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺    0.98    468.2    4.    噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4    -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物    0.89    474.2    5.    噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4    -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物    0.89    460.2    6.    噻吩-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹    啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基    化合物    0.97    474.2  7.  3-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.00  482.2  8.  3-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.00  468.2  9.  3，氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺  酰胺  1.06  482.2  10.  2-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.99  482.2  11.  2-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.99  468.2  12.  2，氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺  酰胺  1.05  482.2  13.  4-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.00  482.2  14.  4-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.99  468.2  15.  4，氮-二甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺  酰胺  1.06  482.2  16.  2-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.92  486.2  17.  2-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.93  472.2  18.  2-氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯  磺酰胺  1.00  486.2  19.  3-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.89  486.2  20.  3-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.97  472.2  21.  3-氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯  磺酰胺  1.04  486.2  22.  4-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.97  486.2  23.  4-氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.97  472.2  24.  4-氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯  磺酰胺  1.03  486.2  25.  2-氰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.93  493.2  26.  2-氰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.88  479.2  27.  2-氰基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基  -喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-  苯磺酰胺  0.99  493.2  28.  3-氰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.95  493.2  29.  3-氰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.95  479.2  30.  3-氰基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基  -喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-  苯磺酰胺  1.02  493.2  31.  4-氰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.96  493.2  32.  4-氰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.96  479.2  33.  4-氰基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基  -喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-  苯磺酰胺  1.02  493.2  34.  3-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.99  498.2  35.  3-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.99  484.2  36.  3-甲氧基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲  基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)  -苯磺酰胺  1.04  498.2  37.  4-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.97  498.2  38.  4-甲氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.97  484.2  39.  4-甲氧基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲  基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)  -苯磺酰胺  1.03  498.2  40.  3-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.06  502.2  41.  3-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.05  488.2  42.  3-氯-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯  磺酰胺  1.10  502.2  43.  4-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.06  502.1  44.  4-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.06  488.2  45.  2-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.98  502.2  46.  2-氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.97  488.2  47.  1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-{2-[3-(2  -甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-  基)-氨基化合物  0.62  472.2  48.  1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(1-{2-[3-(2  -甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-  基)-氨基化合物  0.62  458.2  49.  1-甲基-1H-咪唑-4-甲磺酸基-(1-{2-[3  -(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷  -3-基)-氨基化合物  0.67  472.2  50.  3，4-二氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉  -4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.93  504.2  51.  3，4-二氟-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉  -4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰  胺  0.91  490.2  52.  3，4-二氟-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-  甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-  基)-苯磺酰胺  0.98  504.2  53.  联苯基-4-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  1.06  544.2  54.  联苯基-4-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合  物  1.06  530.2  55.  联苯基-4-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨  基化合物  1.08  544.2  56.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-4-丙基-苯磺酰胺  1.05  510.2  57.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-4-丙基-苯磺酰胺  1.04  496.2  58.  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-丙基-  苯磺酰胺  1.08  510.2  59.  3-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-磺酰胺基)-苯甲酸  0.60  512.2  60.  3-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-磺酰胺基)-苯甲酸  0.60  498.2  61.  3-[甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-磺酰胺基]-苯甲  酸  0.60  512.2  62.  萘基-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  1.03  518.2  63.  萘基-2-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  1.02  504.2  64.  萘基-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基  化合物  1.04  518.2  65.  萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  1.00  518.2  66.  萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  0.99  504.2  67.  萘基-1-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基  化合物  1.04  518.2  68.  喹啉-8-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  0.87  519.2  69.  喹啉-8-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基化合物  0.85  505.2  70.  喹啉-8-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基  化合物  0.87  519.2  71.  4-叔丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.07  524.2  72.  4-叔丁基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.07  510.2  73.  4-叔丁基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲  基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)  -苯磺酰胺  1.09  524.2  74.  氮-[4-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-哌啶-4-磺酰胺基)-苯基]-乙酰  胺  0.76  525.2  75.  氮-[4-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-磺酰胺基)-苯基]-乙  酰胺  0.76  511.2  76.  氮-{4-[甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-磺酰胺基]  -苯基}-乙酰胺  0.81  525.2  77.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺  1.03  522.2  78.  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲  基-苯磺酰胺  1.06  536.2  79.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺  0.97  536.2  80.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺  0.95  522.1  81.  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲  基-苯磺酰胺  1.02  536.2  82.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺  1.03  536.2  83.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺  1.02  522.2  84.  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-3-三氟甲  基-苯磺酰胺  1.05  536.2  85.  3，4-二氯-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉  -4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.05  536.1  86.  3，4-二氯-氮-(1-{2-[ 3-(2-甲基-喹啉  -4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰  胺  1.04  522.1  87.  3，4-二氯-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-  甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-  基)-苯磺酰胺  1.07  536.1  88.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-4-戊(烷)基-苯磺酰胺  1.11  538.3  89.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-4-戊(烷)基-苯磺酰胺  1.10  524.2  90.  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-戊(烷)  基-苯磺酰胺  1.12  538.3  91.  4-丁氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.08  540.2  92.  4-丁氧基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.08  526.2  93.  4-丁氧基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲  基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)  -苯磺酰胺  1.09  540.2  94.  4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-  甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)  -氨基化合物  1.05  542.1  95.  4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-  甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-  基)-氨基化合物  1.04  528.0  96.  4，5-二氯-噻吩-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-  (2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-  3-基)-氨基化合物  1.06  542.0  97.  4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-氮-(1-{2-[3  -(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-  4-基)-苯磺酰胺  1.08  619.2  98.  4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-氮-(1-{2-[3  -(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷  -3-基)-苯磺酰胺  1.08  605.2  99.  4-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-氮-甲基-氮-(1  -{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙  基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.09  619.2  100.  2-甲基磺酰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰  胺  0.86  546.2  101.  2-甲基磺酰基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺  酰胺  0.83  532.1  102.  2-甲基磺酰基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2  -甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-  基)-苯磺酰胺  0.83  546.1  103.  氮-[4-甲基-5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉  -4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-磺酰胺基)-噻  唑-2-基]-乙酰胺  0.79  546.2  104.  氮-[4-甲基-5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉  -4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-磺酰胺基)-  噻唑-2-基]-乙酰胺  0.79  532.2  105.  氮-{4-甲基-5-[甲基-(1-{2-[3-(2-甲  基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)  -磺酰胺基]-噻唑-2-基}-乙酰胺  0.85  546.2  106.  3-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.98  546.1  107.  3-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.96  532.0  108.  3-溴-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯  磺酰胺  1.02  546.0  109.  4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  0.98  546.1  110.  4-溴-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.97  532.0  111.  4-溴-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯  磺酰胺  1.03  546.1  112.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺  1.00  552.1  113.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰  胺  0.99  538.1  114.  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲  氧基-苯磺酰胺  1.04  552.2  115.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺  1.05  552.1  116.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰  胺  1.04  538.1  117.  氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-三氟甲  氧基-苯磺酰胺  1.06  552.1  118.  5-二甲氨基-萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-  甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)  -氨基化合物  0.94  561.2  119.  5-二甲氨基-萘基-1-磺酸(1-{2-[3-(2-  甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-  基)-氨基化合物  0.97  547.2  120.  5-二甲氨基-萘基-1-甲磺酸基-(1-{2-[3-  (2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-  3-基)-氨基化合物  1.04  561.2  121.  5-氯-3-甲基-苯[b]噻吩-2-磺酸(1-{2-  [3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶  -4-基)-氨基化合物  1.09  572.2  122.  5-氯-3-甲基-苯[b]噻吩-2-磺酸(1-{2-  [3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯  烷-3-基)-氨基化合物  1.09  558.1  123.  5-氯-3-甲基-苯[b]噻吩-2-甲磺酸基-(1-  {2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}  -吡咯烷-3-基)-氨基化合物  1.10  572.1  124.  4-溴-2-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺  酰胺  1.07  574.1  125.  4-溴-2-乙基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯  磺酰胺  1.06  560.1  126.  4-溴-2-乙基-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-  (2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-  3-基)-苯磺酰胺  1.09  574.1  127.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-3，5-二-三氟甲基-苯  磺酰胺  1.09  604.1  128.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-吡咯烷-3-基)-3，5-二-三氟甲基-  苯磺酰胺  1.09  590.1  129.  氮-甲基-氮-(1-{2-[ 3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-3，5-二  -三氟甲基-苯磺酰胺  1.10  604.2  130.  氮-[5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-哌啶-4-磺酰胺基)-噻吩-2-甲  基]-苯甲酰胺  0.96  607.2  131.  氮-[5-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲基]-乙基}-吡咯烷-3-磺酰胺基)-噻吩-2-  甲基]-苯甲酰胺  0.94  593.1  132.  氮-{5-[甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-磺酰胺基]  -噻吩-2-甲基}-苯甲酰胺  0.99  607.2  133.  4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-  甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)  -氨基化合物  1.04  614.1  134.  4-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(1-{2-[3-(2-  甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-  基)-氨基化合物  1.03  600.1  135.  4-苯磺酰基-噻吩-2-甲磺酸基-(1-{2-[3-  (2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-  3-基)-氨基化合物  1.05  614.1  136.  2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四  氢-异喹啉-7-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化  合物  1.03  619.2  137.  2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四  氢-异喹啉-7-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹  啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基  化合物  1.03  605.1  138.  2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四  氢-异喹啉-7-甲磺酸基-(1-{2-[3-(2-甲  基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)  -氨基化合物  1.05  619.2  139.  氮-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]  -乙基}-哌啶-4-基)-碳-苯基-甲基磺酰胺  0.73  482.2  140.  辛烷-1-磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4  -基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  1.05  504.3  141.  2-苯基-乙磺酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-  4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-氨基化合物  0.87  496.2  142.  4-氯-氮-甲基-氮-(1-{2-[3-(2-甲基-  喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯  磺酰胺  1.01  502.1

实施例143

4-溴-N-乙基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺

向4-溴-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺(实施例109，27.3mg，0.05mmol)的DMSO(1mL)溶液中添加碘乙烷(7.8mg，0.05mmol)和CsCO₃(40mg，12mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时，然后用甲酸(0.25mL)终止反应。反应混合物经过准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

类似方法制得下述化合物：

  实施例  t_r  MS  (ES+)  143  4-溴-N-乙基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.06  574.03  144  4-溴-N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.05  559.99  145  4-溴-N-乙基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.05  559.99  146  4-溴-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-  乙基}-哌啶-4-基)-N-丙基-苯磺酰胺  1.09  588.06  147  4-溴-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-  乙基}-吡咯烷-3-基)-N-丙基-苯磺酰胺  1.07  574.02  148  4-溴-N-异丁基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.11  602.02  149  4-溴-N-异丁基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.09  588.03  150  4-溴-N-丁基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.1  602.06  151  4-溴-N-丁基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.09  588.04  152  N-苄基-4-溴-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺  1.11  636.03  153  N-苄基-4-溴-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-  脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  1.1  622  154  4-溴-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-  乙基}-哌啶-4-基)-N-苯乙基-苯磺酰胺  1.13  650.02  155  4-溴-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-  乙基}-吡咯烷-3-基)-N-苯乙基-苯磺酰胺  1.11  636.02  156  4-溴-N-甲基-N-((R)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.80  545.71  157  4-溴-N-乙基-N-((R)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.79  599.97  158  4-溴-N-乙基-N-((S)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.84  560.02  159  4-溴-N-甲基-N-((S)-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-  基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺  0.80  546.00 160N-乙基-3-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺    0.98    510.40 161N-乙基-4-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺    0.97    510.40 162N-乙基-2-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺    0.97    510.40 1633-氯-N-乙基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺    1.00    530.36 1642-氯-N-乙基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺    0.97    530.36 1654-氯-N-乙基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺    1.00    530.36 166N-乙基-4-氟-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺    0.95    514.38 167N-乙基-4-甲氧基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺    0.95    526.41 1683，4-二氯-N-乙基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯磺酰胺    1.08    564.30 169N-乙基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺    1.07    564.36

实施例170

1-{2-[3-(3-联苯-2-基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

170A.甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

甲基-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(10mmol)，1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(10mmol)，NaHCO₃(20mmol)，Nal(0.5mmol)和THF(70mL)的混合物在70℃密封容器中搅拌6天。反应混合物经过滤、蒸发干燥，残余物通过准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

170B.1-[2-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.35 g，5.5mmol)的AcOH(35mL)溶液经浓HCI(3.5mL)溶液处理。30分钟后，反应混合物经冰冻和低压冻干，得到标题化合物的二盐酸盐。

170C.1-{2-[3-(3-联苯-2-基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向1-[2-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(0.03mmol)的THF(0.3mL)溶液中，添加异氰酸(2-联苯)酯(0.09mmol)的THF(0.6mL)溶液。可搅拌反应18小时，然后用水(0.1mL)终止反应，并再搅拌0.5小时。蒸发反应混合物。残余物经甲酸/TFA混合物(1∶1；1mL)处理，准备好的HPLC纯化。

类似方法制得下述化合物：

                  实施例    t_r    MS    (ES+)  1701-{2-[3-(3-联苯-2-基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.93    523.3  1711-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[4-(3-对-甲苯基-脲基)-哌啶-1-基]-乙基}-脲    0.91    461.2  1721-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-(3-对-甲苯基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    0.82    447.2  1731-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-(1-甲基-3-对-甲苯基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    0.82    461.2  1741-{2-[4-(3-联苯-2-基-脲基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    1.03    523.3  1751-{2-[3-(3-联苯-2-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.97    509.2  1761-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[4-(3-(4-苯氧基-苯基)-脲基)-哌啶-1-基]-乙基}-脲    1.08    539.2  1771-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-(3-(4-苯氧基-苯基)-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    1.04    525.2  1781-(2-{3-[1-甲基-3-(4-苯氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    1.03    539.3  1791-(2-{4-[3-(4-乙基-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.98    475.3  1801-(2-{3-[3-(4-乙基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.91    461.3  1811-(2-{3-[3-(4-乙基-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.92    475.3  1821-(2-{4-(3-烯丙基-脲基)-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.66    411.2  1831-(2-{3-(3-烯丙基-脲基)-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.66    397.2  1841-(2-{3-(3-烯丙基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.69    411.2  1851-(2-{4-(3-环己基-脲基)-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.84    453.2  1861-(2-{3-(3-环己基-脲基)-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.83    439.2  187  1-(2-{3-(3-环己基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1-  基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.84    453.3  188  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[4-(3-间-甲苯  基-脲基)-哌啶-1-基]-乙基}-脲    0.90    461.3  189  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-(3-间-甲苯  基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    0.82    447.2  190  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-(1-甲基-3-  间-甲苯基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    0.83    461.2  191  1-(2-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-哌啶-1-  基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.81    477.3  192  1-(2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷  -1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.76    463.2  193  1-(2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲基]-  吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲    0.76    477.2  194  1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-哌啶-1-  基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.87    477.3  195  1-(2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷  -1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.81    463.2  196  1-(2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲基]-  吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)  -脲    0.82    477.2  197  1-(2-{4-(3-乙基-脲基)-哌啶-1-基}-乙  基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.64    399.2  198  1-(2-{3-(3-乙基-脲基)-吡咯烷-1-基}-乙  基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.63    385.2  199  1-(2-{3-(3-乙基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1-  基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.66    399.2  200  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[4-(3-邻-甲苯  基-脲基)-哌啶-1-基]-乙基}-脲    0.83    461.2  201  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-(3-邻-甲苯  基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    0.81    447.2  202  1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-(1-甲基-3-  邻-甲苯基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    0.79    461.2  203  1-(2-{4-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-  乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.97    481.2  204  1-(2-{3-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-  基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4基)-脲    0.87    467.2 205 1-(2-{3-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯 烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.87    481.2 206 1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[4-(3-萘-2-基- 脲基)-哌啶-1-基]-乙基}-脲    1.02    497.3 207 1-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-(3-萘-2-基- 脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    0.89    483.2 208 1-{2-[3-(1-甲基-3-萘-2-基-脲基)-吡咯烷 -1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.89    497.2 209 1-(2-{4-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-哌啶-1- 基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.87    483.2 210 1-(2-{3-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-吡咯烷 -1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.81    469.2 211 1-(2-{3-[3-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-脲基]- 吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基) -脲    0.79    483.2 212 1-(2-{4-(3-丁基-脲基)-哌啶-1-基}-乙 基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.76    427.3 213 1-(2-{3-(3-丁基-脲基)-吡咯烷-1-基}-乙 基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.75    413.2 214 1-(2-{3-(3-丁基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1- 基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.78    427.2 215 1-(2-{4-(3-苄基-脲基)-哌啶-1-基}-乙 基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.82    461.2 216 1-(2-{3-(3-苄基-脲基)-吡咯烷-1-基}-乙 基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.80    447.2 217 1-(2-{3-(3-苄基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1- 基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.79    461.2 218 1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}- 乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.85    465.2 219 1-(2-{3-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-吡咯烷-1- 基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.79    451.2 220 1-(2-{3-[3-(2-氟-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯 烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.76    465.2 221 1-(2-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}- 乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.87    465.2 222 1-(2-{3-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-吡咯烷-1- 基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.80    451.2 2231-(2-{3-[3-(4-氟-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.80    465.2 2241-(2-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.90    465.2 2251-(2-{3-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.81    451.1 2261-(2-{3-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.81    465.2 2271-(2-{4-[3-(2-甲基-苄基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.89    475.2 2281-(2-{3-[3-(2-甲基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.85    461.2 2291-(2-{3-[1-甲基-3-(2-甲基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.85    475.2 2301-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[4-(3-苯乙基-脲基)-哌啶-1-基]-乙基}-脲    0.88    475.2 2311-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-(3-苯乙基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    0.85    461.2 2321-{2-[3-(1-甲基-3-苯乙基-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.86    475.2 2331-(2-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.86    477.3 2341-(2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.77    463.2 2351-(2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.78    477.2 2361-(2-{4-[3-(4-氟-苄基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.87    479.2 2371-(2-{3-[3-(4-氟-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.82    465.2 2381-(2-{3-[3-(4-氟-苄基)-1-甲基-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.82    479.2 2391-(2-{4-[3-(2-异丙基-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.98    489.2 2401-(2-{3-[3-(2-异丙基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.95    475.3 2411-(2-{3-[3-(2-异丙基-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.93    489.3 2421-(2-{4-[3-(4-异丙基-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    1.05    489.2 2431-(2-{3-[3-(4-异丙基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    1.00    475.2 2441-(2-{3-[3-(4-异丙基-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.99    489.3 2451-(2-{4-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    1.00    525.1 2461-(2-{3-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.89    511.1 2471-(2-{3-[3-(4-溴-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.88    525.1 2481-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[4-[3-(2-苯氧基-苯基)-脲基]-哌啶-1-基]-乙基}-脲    1.07    539.2 2491-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-{2-[3-[3-(2-苯氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基]-乙基}-脲    1.04    525.2 2501-{2-[3-(1-甲基-3-(2-苯氧基-苯基)-脲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    1.03    539.2 2511-(2-{4-(3-叔丁基-脲基)-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.76    427.2 2521-(2-{3-(3-叔丁基-脲基)-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.75    413.2 2531-(2-{3-(3-叔丁基-1-甲基-脲基)-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.79    427.2 2541-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.98    481.1 2551-(2-{3-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.87    467.2 2561-(2-{3-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.86    481.2

实施例257.

吡啶-2-羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺257A.(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(10mmol)，1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(10mmol)，NaHCO₃(20mmol)，Nal(0.5mmol)，和THF(70mL)的混合物在70℃密封容器中搅拌6天。反应混合物经过滤、蒸发干燥，残余物通过准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

257B.1-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.5mmol)的AcOH(35mL)的溶液经浓HCI(3.5mL)处理。30分钟后，反应混合物经冰冻和低压冻干，得到标题化合物的二盐酸盐。

257C.吡啶-2-羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺

向1-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(0.03mmol)的DMF(0.3mL)溶液中，添加DIPEA(3eq)。所得溶液用吡啶-2-羧酸(1.1eq)的DMF(0.25mL)溶液处理。添加TBTU(1.1eq)的DMF(0.25mL)溶液。

反应混合物在20℃搅拌45分钟。反应混合物蒸发干燥。残余物经CH₃CN/H₂O/TFA(6∶10∶1；1mL)处理，并经准备好的HPLC提纯。

类似方法制得下述化合物：

                   实施例    t_r    MS    (ES+) 257吡啶-2-羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.70    419.2 2582-(4-氯-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-乙酰胺    0.92    480.2 2592-(4-氯-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.91    466.2 2602-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.92    480.2 261N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-烟酰胺    0.62    433.2 262N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-烟酰胺    0.61    419.2 263N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-烟酰胺    0.61    433.2 264吡啶-2-羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-酰胺    0.73    433.2 265吡啶-2-羧酸甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.66    433.2 2662-(4-甲氧基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-乙酰胺    0.82    476.2 2672-(4-甲氧基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.81    462.2 2682-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.84    476.2 269萘-2-羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-酰胺    0.98    482.2 270萘-2-羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.89    468.2 271萘-2-羧酸甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.89    482.3 2722-(4-异丙基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-乙酰胺    1.05    488.3 2732-(4-异丙基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    1.04    474.3 2742-(4-异丙基-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    1.05    488.3 275N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-2-萘-1-基-乙酰胺    0.98    496.2 276N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-萘-1-基-乙酰胺    0.94    482.2 277N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-萘-1-基-乙酰胺    0.95    496.2 278环戊烷甲酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-酰胺    0.77    424.2 279环戊烷甲酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.76    410.2 280环戊烷甲酸甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.82    424.2 281N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯甲酰胺    0.78    432.2 282N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.76    418.2 283N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.77    432.2 284N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-2-邻-甲苯基-乙酰胺    0.87    460.2 285N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-邻-甲苯基-乙酰胺    0.85    446.2 286N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-邻-甲苯基-乙酰胺    0.87    460.3 2873-(4-氟-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-丙酰胺    0.89    478.2 2883-(4-氟-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-丙酰胺    0.88    464.2 2893-(4-氟-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-丙酰胺    0.91    478.2 290N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-异烟酰胺    0.61    433.2 291N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-异烟酰胺    0.61    419.2 292N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-异烟酰胺    0.59    433.2 293N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-3-苯基-丙酰胺    0.86    460.3 294N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-3-苯基-丙酰胺    0.84    446.2 295N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-3-苯基-丙酰胺    0.88    460.2 2962-(4-氟-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-乙酰胺    0.83    464.2 2972-(4-氟-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.82    450.2 2982-(4-氟-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.86    464.2 299N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-3-对-甲苯基-丙酰胺    0.94    474.3 300N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-3-对-甲苯基-丙酰胺    0.93    460.2 301N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-3-对-甲苯基-丙酰胺    0.97    474.3 3023-(2-甲氧基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-丙酰胺    0.91    490.3 303 3-(2-甲氧基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-丙酰胺    0.88    476.3 3043-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-丙酰胺    0.91    490.3 3053-(4-甲氧基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-丙酰胺    0.87    490.3 3063-(4-甲氧基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-丙酰胺    0.86    476.3 3073-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-丙酰胺    0.89    490.3 3083-(3-甲氧基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-丙酰胺    0.88    490.2 3093-(3-甲氧基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-丙酰胺    0.87    476.2 3103-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-丙酰胺    0.89    490.2 311N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-2-苯基-乙酰胺    0.80    446.2 312N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-苯基-乙酰胺    0.79    432.2 313N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-苯基-乙酰胺    0.82    446.2 3144-氟-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯甲酰胺    0.83    450.2 3154-氟-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.80    436.2 3164-氟-N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.78    450.2 317N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-2-间-甲苯基-乙酰胺    0.88    460.2 318N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-间-甲苯基-乙酰胺    0.87    446.2 319N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-间-甲苯基-乙酰胺    0.91    460.2 320N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-2-对-甲苯基-乙酰胺    0.89    460.2 321N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-对-甲苯基-乙酰胺    0.87    446.3 322N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-对-甲苯基-乙酰胺    0.91    460.2 3233-氯-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯甲酰胺    0.91    466.1 3243-氯-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.85    452.1 3253-氯-N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.84    466.2 326喹啉-6-甲酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-酰胺    0.67    483.2 327喹啉-6-甲酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.66    469.2 328喹啉-6-甲酸甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.63    483.2 3294-叔丁基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯甲酰胺    1.06    488.3 3304-叔丁基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    1.04    474.2 3314-叔丁基-N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    1.05    488.3 3322-(4-二甲氨基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-乙酰胺    0.64    489.3 3332-(4-二甲氨基-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.62    475.2 3342-(4-二甲氨基-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.65    489.3 3352，4-二甲氧基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯甲酰胺    0.89    492.2 3362，4-二甲氧基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.83    478.2 3372，4-二二甲氧基-N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.81    492.2 338N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺    1.00    497.2 339N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺    0.95    483.2 340N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺    0.95    497.2 3412-(4-溴-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-哌啶-4-基)-乙酰胺    0.95    524.1 3422-(4-溴-苯基)-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.93    510.1 3432-(4-溴-苯基)-N-甲基-N-(1-[2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基]-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.94    524.1 3444-苯甲酰基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-苯甲酰胺    1.03    536.2 3454-苯甲酰基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.99    522.2 3464-苯甲酰基-N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺    0.98    536.2 347N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺    0.60    370.2 348N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.59    356.2 349N-甲基-N-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺    0.62    370.2 3504-甲氧基-环己烷羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-酰胺    0.74    468.3 3514-甲氧基-环己烷羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-酰胺    0.75    468.3 3521-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.7    403.3 3534-甲氧基-环己烷羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.72    454.2 3544-甲氧基-环己烷羧酸(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.75    454.2 3554-甲氧基-环己烷羧酸甲基-(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.73    468.2 3564-甲氧基-环己烷羧酸甲基(1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺    0.78    468.3

实施例357.

1-[2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲

357A.1-(2-氯乙基)-3-喹啉-4-基-脲

向4-氨基喹啉(3.46g，24mmol)的无水THF溶液中，添加异氰酸氯乙酯(3.1mL，36mmol)。反应混合物搅拌18小时。添加MeOH(10mL)，继续再搅拌1小时。

反应混合物经蒸发，DCM和5％柠檬酸水溶液(150mL)分离。水层用固态NaHCO₃仔细调节到PH＝9。沉淀物经过滤，H₂O(5×20mL)和Et₂O(2×20mL)冲洗，45℃真空干燥得到标题化合物。

357B.1-苄基-4-苯氧基-哌啶

向苯酚(190mg，2.02mmol)和三苯基膦(680mg，2.6mmol)的无水THF(6.4mL)冷(0℃)混合物中，用30多分钟逐滴加入1-苄基-哌啶-4-醇(490mg，2.6mmol)和氮杂二羧酸二乙酯(0.41mL，2.6mmol)的无水THF(4.8mL)溶液。混合物在室温氮气氛下搅拌20小时。混合物溶解在EtOAc，经饱和NaHCO₃(2×20mL)溶液冲洗，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到粗制油状物。快速色谱法(EtOAc/Hex：3/7)得到标题化合物。

357C.4-苯氧基-哌啶

1-苄基-4-苯氧基-哌啶(420mg，1.6mmol)，Pd-C 10％(10mg)，和TFA(0.18mL，1.6mmol)的MeOH(5mL)溶液组成的混合物在室温大气压下氢化反应20小时。混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物溶解在CH₂Cl₂中，经饱和NaHCO₃溶液冲洗，过滤并浓缩，得到标题化合物。

357D.1-[2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲

向4-苯氧基-哌啶(0.03mmol)的无水THF(1mL)溶液中，添加1-(2-氯乙基)-3-喹啉-4-基-脲(0.03mmol)，固态NaHCO₃(2.5mg)和NaI(1mg)。烧瓶密闭，在70℃摇动6天。反应混合物经蒸发，甲酸水溶液处理，准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

类似方法制得下述化合物。括号中的数值是通过前面实验部分所述的分析法B获得的。

               实施例    t_r    MS    (ES+) 3571-[2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲    (2.58)    391 3581-{2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-喹啉-4-基-脲    (2.66)    421 3591-喹啉-4-基-3-[2-(4-邻-甲苯基氧基-哌啶-1-基)-乙基]-脲    (3.68)    405 3601-{2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    (2.70)    435 3611-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-脲    (2.58)    405 3621-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[2-(4-邻-甲苯基氧基-哌啶-1-基)-乙基]-脲    (3.65)    419

实施例363.

1-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

363A.4-三氟甲烷磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯

向LDA(2.76mL，5.52mmol)的无水THF(6mL)冷(-78℃)溶液中，逐滴添加4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，5.02mmol)的无水THF(6mL)溶液。在-78℃搅拌20分钟后，逐滴添加N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.91g，5.34mmol)的无水THF(6mL)溶液。混合物在0℃搅拌3小时，然后真空浓缩。所得油状物溶解在CH₂CI₂(3mL)中，装载在中性铝垫上，用(Hex/EtOAc，9/1)淋洗，得到标题化合物。

363B.4-(2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯

氮气吹洗过的三颈烧瓶装入2N Na₂CO₃(1.4mL)水溶液，1，2-二甲氧基乙烷(3.7mL)，2-甲氧基苯基硼酸(206mg，1.35mmol)，无水氯化锂(123mg，2.9mmol)，4-三氟甲烷磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(321mg，0.96mmol)和四(三苯基膦)钯(56mg，0.048mmol)。混合物在氮气气氛中热回流拌2小时，冷却并减压浓缩。残余物通过CH₂CI₂(10mL)，2N Na₂CO₃水溶液(10mL)和浓NH₄OH溶液(1mL)分离。水层用CH₂CI₂萃取两次。结合的有机层经干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到粗制油状物。快速色谱法(Hex/AcOEt/CH₂CI₂：5/1/1)得到标题化合物。

363C.4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔

4-(2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.69mmol)和Pd-C 10％(30mg)EtOAc(5mL)溶液组成的混合物在室温大气压下氢化反应20小时。混合物经硅藻土过滤，滤液蒸发得到标题化合物。

353D.4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶

4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.65mmol)和TFA(0.35mL，4.8mmol)的无水CH₂CI₂(5mL)溶液组成的混合物在室温氮气气氛下搅拌2小时。混合物减压浓缩，残余物与CH₂CI₂/饱和NaHCO₃水溶液结合。水层用CH₂Cl₂萃取两次，结合的萃取物用盐水冲洗，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩得到标题化合物。

363E.1-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(0.03mmol)的无水THF(1mL)溶液中，添加1-(2-氯-乙基)-3-喹啉-4-基-脲(0.03mmol)，固态NaHCO₃(2.5mg)，和Nal(1mg)。

烧瓶密闭，在70℃摇动6天。反应混合物经蒸发，甲酸水溶液处理，准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

类似方法制得下述化合物。括号中的数值是通过前面实验部分所述的分析法B获得的。

                 实施例    t_r    MS   (ES+) 3631-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    (3.68)    419 3641-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲    (3.49)    375 3651-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-脲    (3.56)    389 3661-喹啉-4-基-3-[2-(4-邻-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-脲    (3.63)    389 3671-(2-甲基-喹啉-4-基)-3-[2-(4-邻-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-脲    (3.72)    403

实施例368.

1-[2-(4-羟基-4-对-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

368A.1-苄基-4-对-甲苯基-哌啶-4-醇

向4-溴甲苯(1.017g，5.94mmol)的无水Et₂O(6mL)溶液中，逐滴添加Mg(0.15g，6.54mmol)和催化剂量I₂(0.015g，0.26mmol)的无水Et₂O(10mL)液的混合物。混合物在氮气气氛回流下搅拌5小时。向该悬浊液中，在0℃逐滴添加N-苄基-4-哌啶酮(1.063mL，5.94mmol)的无水Et₂O(6mL)溶液，混合物在热回流下搅拌1.5小时。冷却后，混合物倒入饱和NH₄CI(20mL)中，并用EtOAc(3×30mL)萃取。结合的有机萃取物经盐水冲洗，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到粗制油状物。

快速色谱法(EtOAc/Hex：3/7)得到标题化合物。

368B.4-对-甲苯基-哌啶-4-醇

1-苄基-4-对-甲苯基-哌啶-4-醇(350mg，1.243mmol)和Pd-C 10％(55mg)EtOAc(7mL)溶液组成的混合物在室温大气压下氢化反应20小时。混合物经硅藻土过滤，滤液蒸发得到标题化合物。

368C.1-[2-(4-羟基-4-对-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向4-对-甲苯基-哌啶-4-醇(0.03mmol)的无水THF(1mL)溶液中，添加1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(0.03mmol)，固态NaHCO₃(2.5mg)，和Nal(1mg)。烧瓶密闭，在70℃摇动6天。反应混合物经蒸发，甲酸水溶液处理，准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

                 实施例   t_r   MS   (ES+)3681-[2-(4-羟基-4-对-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.95   419.5

实施例369.

1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向4-羟基-4-苄基-哌啶(380.6mg，2mmol)的无水THF(10mL)溶液中，添加1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(263.7mg，1mmol)和固态NaHCO₃(672mg，8mmol)。反应混合物在45℃搅拌6天。反应混合物经CH₂CI₂(100mL)稀释，饱和Na₂CO₃(2×30mL)溶液冲洗。水层用CH₂CI₂(2×25mL)重萃取，结合的有机层用盐水(20mL)冲洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物经准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

类似方法制得下述化合物。括号中的数值是通过前面实验部分所述的分析法B获得的。

               实施例    t_r    MS    (ES+) 3691-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.89    419.2 3701-[2-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    1.09    405.2 3711-{2-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-3-喹啉-4-基-脲    (2.54)    425 3721-{2-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    (2.79)    439 3731-{2-[4-(4-溴-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-3-喹啉-4-基-脲    (2.68)    470 3741-{2-[4-(4-溴-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    (2.58)    484 3751-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲    1.02    389.2 3761-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.7    403.3 3771-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲    0.87    405.2 3781-[2-(4-(羟基-联苯基-甲基)-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲    1.02    481.6 3791-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-3-喹啉-4-基-脲    (2.73)    401.6 3801-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    (3.44)    417.3

实施例381.

3-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-1-甲基-1-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

381A.(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

向1N NaOH水溶液(200mL)中添加MeOH(400mL)，所得溶液冷却到20℃。添加少量2-溴乙胺氢溴酸盐(25.0g，122mmol)，随后添加重碳酸二叔丁酯(26.6g，122mmol)。反应混合物搅拌2.5小时。通过旋转式蒸发器去除MeOH，悬浊水溶液用CH₂CI₂(2×175mL)萃取。结合的有机萃取物用5％柠檬酸水溶液(300mL)萃取，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到标题化合物。

381B.[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

4-苄基-哌啶(876mg，5.0mmol)，(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.12g，5.0mmol)和DIPEA(650mg，5mmol)的THF(30mL)液组成的混合物加热回流15小时。

溶液倒入醚(150mL)中，经饱和Na₂CO₃(2×50mL)和盐水(30mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到粗制油状物。快速色谱法(EtOAc/庚烷：3/2)得到标题化合物。

381C.2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙胺

[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.34g，4.2mmol)溶解在CHCl₃(3mL)中，并用TFA(3mL)在20℃处理2小时。蒸发溶剂，残余物溶解在CH₂CI₂(100mL)中，用1M NaOH水溶液(2×30mL)冲洗。有机层经干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物。

381D.甲基-(2-甲基-喹啉-4-基)-胺

4-氯-2-甲基-喹啉(4.36g，24.5mmol)和苄基甲胺(3.13g，25.8mmol)的混合物在120℃氮气气氛中加热12小时。残余物溶解在CH₂CI₂(50ml)中，依次用饱和Na₂CO₃水溶液(50mL)和1M NaOH水溶液(50ml)冲洗。CH₂CI₂层经过蒸发，残余物溶解在MeOH(400mL)和4M HCI的二恶烷液(12mL)中。添加10％Pd-C(410mg)，悬浊液在环境压力下氢化反应15小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤。添加1M NaOH水溶液(100mL)并蒸发滤液。残余物溶解在水中，用CH₂CI₂(3×50mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥，蒸发后得到标题化合物。

381E.3-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-1-甲基-1-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向CDI(178mg，1.1mmol)的DMSO(5mL)的搅拌溶液中，添加2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙胺(218mg，1mmol)的DMSO(1mL)溶液。反应混合物在20℃搅拌3小时。添加甲基-(2-甲基-喹啉-4-基)-胺(173mg，1mmol)。向所得溶液中添加-份NaHMDS(2M的THF溶液，1.25mL，2.5mmol)。反应混合物在20℃搅拌24小时，然后添加H₂O(0.4mL)。反应混合物经过蒸发，残余物通过准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

    实施例  t_r  MS  (ES+)3813-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-1-甲基-1-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲  0.58  417.12

实施例382.

1-{3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

382A.1-(3-氯-丙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

标题化合物是由4-氨基-2-甲基喹啉和异氰酸(3-氯丙)酯按实施例1A，1-(2-氯乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲使用的制备方法制得的。

382B.1-{3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

由4-羟基-4-苄基-哌啶和1-(3-氯-丙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲，按实施例341，1-[2-(4-羟基-4-对-甲苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲举例说明的方法制得的。

按类似的方式，制备下述化合物。

                  实施例    t_r    MS    (ES+) 3821-{3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.90    433.2 3831-{3-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-丙基}-3-喹啉-4-基-脲    0.86    419.2

实施例384.

1-[(S)-1-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

384A.1，3-双-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向4-氨基-2-甲基喹啉(20.24 g，128mmol)的THF(100mL)悬浊液中，添加CDI(13.9g，85mmol)。混合物加热回流15小时。所得沉淀物经过过滤，与水(100mL)搅拌6小时，再次过滤。过滤饼经水(20mL)、THF(20mL)冲洗，干燥得到标题化合物。

384B.(S)-3-甲基-2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-丁酸

1，3-双-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(342.4mg，1mmol)，缬氨酸甲酯盐酸盐(167.6mg，1mmol)和DIPEA(0.34mL，2mmol)的MeOH(10mL)液组成的悬浊液在80℃加热15小时。蒸发溶剂，残余物溶解在6N HCI水溶液(6mL)中。反应混合物在90℃加热12小时。蒸发并通过准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

384C.1-[(S)-1-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向(S)-3-甲基-2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-丁酸盐酸盐(337.8mg，1mmol)，4-苄基哌啶(175.3mg，1mmol)，HOBt(183mg，1.2mmol)和TEA(0.35mL，2.5mmol)的DMF(10mL)溶液中，添加EDC(230.0mg，1.2mmol)。混合物在室温搅拌15小时，然后用饱和Na₂CO₃(30mL)水溶液终止反应。水层用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。结合的萃取物经过干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH，5/1)提纯，得到标题化合物。

384D.1-[(S)-1-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向1-[(S)-1-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲的THF(10mL)溶液中，在0℃添加LiAlH₄(40mg，1mmol)。反应混合物在室温搅拌15小时，然后用EtOAc(1mL)和饱和NaHCO₃(0.2mL)水溶液终止反应。所得沉淀物通过过滤去除，过滤饼经MeOH(2×5mL)冲洗。混合物经过蒸发，残余物通过TLC(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH，5/1)提纯，得到标题化合物。

按类似的方式，制备下述化合物。

                  实施例   t_r  MS  (ES+) 3841-[(S)-1-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-丙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.78  445.25 3851-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.82  493.24 3861-[(S)-1-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-3-甲基-丁基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.81  459.27 3871-[(S)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.75  417.19

实施例388.

1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-苯基-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

388A.1-(2-氨基-1-苯基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-醇

向4-苄基-哌啶-4-醇(1.0g，5.2mmol)，苯甲醛(0.83g，7.8mmol)和MgSO₄(0.31g，2.6mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)悬浊液中，添加丙酮氰醇(0.45g，5.2mmol)。反应混合物在50℃加热2小时，然后冷却到室温，并用冰(20g)和饱和NaHCO₃水溶液(50mL)终止反应。水层用Et₂O(3×100mL)萃取，结合的有机萃取物经过饱和NaCI溶液(20mL)冲洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物溶解在THF(20mL)中，并在0℃添加到LiAIH₄(1.1g，27.6mmol)的THF(80mL)悬浊液中。反应混合物在室温搅拌15小时，用EtOAc(250mL)、MeOH(20mL)和饱和NaHCO₃水溶液(5mL)终止反应。过滤出沉淀物，用MeOH(20mL)冲洗，滤液经过蒸发。准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

388B.2-甲基-喹啉-4-羧酸

该化合物是由靛红和丙酮按Keneko C.et al.，Chem.Pharm.Bull.(1980)28，1157-1171的方法制备的。

388C.4-异氰酸基-2-甲基-喹啉

向2-甲基-喹啉-4-羧酸(276mg，1.2mmol)的DMF(4mL)溶液中，在0℃添加三乙胺(1.22mg，1.2mmol)，缓慢(30分钟)添加DPPA(332mg，1.2mmol)。反应混合物在0℃搅拌2小时，并在20℃搅拌12小时。用冰(10g)终止反应，并用Et₂O(6×30mL)萃取。结合的有机萃取物依次经过饱和NaHCO₃(2×15mL)溶液和水(2×10mL)冲洗，无加热真空蒸发。残余物溶解在无水甲苯中，加热回流2小时。所得溶液无须进一步分离出标题化合物。

388D.1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-2-苯基-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向1-(2-氨基-1-苯基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-醇(54.3mg，0.18mmol)的CH₂CI₂溶液中，添加刚制备好的4-异氰酸基-2-甲基-喹啉(33.8mg，0.16mmol)的甲苯(2mL)溶液。混合物在20℃搅拌15小时。蒸发溶剂并通过HPLC提纯，得到标题化合物。

    实施例    t_r    MS    (ES+)3881-[2-(4-苄基4-羟基-哌啶-1-基)-2-苯基-乙基]-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.67    495.41

实施例389.

1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-环丙基-喹啉-4-基)-脲

389A.1-(2-氨基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-醇

标题化合物是由4-羟基-4-苄基-哌啶按实施例381C的制备方法制得。

389B.2-环丙基-喹啉-4-羧酸

该化合物是由靛红和环丙基甲基酮按Keneko C.et al.，Chem.Pharm.Bull.(1980)28，1157-1171的方法制备的。

389C.1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-环丙基-喹啉-4-基)-脲

该化合物是由1-(2-氨基-乙基)--4-苄基-哌啶-4-醇和2-环丙基-喹啉-4-羧酸按实施例388D所述的方法制得。

               实施例    t_r    MS    (ES+)3891-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-环丙基-喹啉-4-基)-脲    1.16    445.2

实施例390.

1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(8-苄基-2-甲基-喹啉-4-基)-脲

390A.8-苄基-2-甲基-喹啉-4-羧酸

该化合物是由2-苄基苯胺、乙醛和丙酮酸按照Irving，Clifton，J.Chem.Soc.(1959)288的方法制备的。

390B.1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(8-苄基-2-甲基-喹啉-4-基)-脲

该化合物是由1-(2-氨基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-醇和8-苄基-2-甲基-喹啉-4-羧酸按照实施例388D所述的方法制得。

    实施例    t_r    MS    (ES+)3901-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(8-苄基-2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.78    509.13

实施例391.

1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(7-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-脲

391A.1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-脲

是由2-甲基-[1，8]  萘啶-4-基-胺(Barlin GB，TanWL，″PotentialAntimalarials.I 1，8-naphthyridines″，Aust J Chem(1984)37，1065-1073.Radivov R，Haimova M，Simova E″Synthesis of 4-Amino-3-Pyridiyland 4-Amino-5-Pyrimidyl Aryl Ketones and Related Compounds via anortho-Lithiation Reaction″，Synthesis(1986)，886-891)，按照1-(2-氯乙基)-3-喹啉-4-基-脲的制备方法制得.

391B.1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(7-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-脲

是由4-苄基-4-羟基哌啶和1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-脲，按照实施例368C制备中所用的方法制得。

          实施例    t_r    MS    (ES+)3911-[2-(4-苄基4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(7-甲基-[1，8]萘啶4-基)-脲    0.79    420.2

实施例392.

1-{2-[4-(3-甲基-苄叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

392A.[4-(3-甲基-苄叉)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

氢化钠(0.4g，16.6mmol)添加到无水DMSO(30mL)中，混合物在80℃加热1小时。冷却至20℃后，在氮气气氛中逐份添加4-氟苯基甲基三苯基氯化磷(4.46g，11mmol)，混合物搅拌15分钟。然后添加4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯(2g，10mmol)，并且混合物在室温搅拌15小时，随后加热到80℃保持8小时。反应混合物冷却至室温，倒入冰(75g)中。所得混合物用醚(3×120mL)萃取。有机萃取物经过硫酸钠干燥并蒸发。所得油状物通过快速色谱法(SiO₂，EtOAc/庚烷1/5)提纯，得到标题化合物

392B.4-(3-甲基-苄叉)-哌啶

向[4-(3-甲基-苄叉)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(287.4mg，1mmol)的CH₂CI₂(1mL)溶液中，添加TFA(1mL)。溶液在20℃搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物溶解在CH₂CI₂(75mL)，用1M NaOH水溶液(2×20mL)冲洗。有机层经过干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物。

392C.[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙酸乙酯

4-氨基-2-甲基喹啉(4.0g，25.3mmol)的无水THF(80mL)悬浊液冷却到-14℃，激烈搅拌下逐滴添加异氰酸基乙酸乙酯(3.3mL，27.4mmol)。反应回升至室温并搅拌4小时。再添加异氰酸基乙酸乙酯(0.6mL，5mmol)，并且反应混合物搅拌15小时。蒸发溶剂，残余物由CHCI₃-庚烷(1/5)中结晶，得到标题化合物。

392D.(3-喹啉-4-基-脲基)-乙酸

[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙酸乙酯(7.2g，25mmol)悬浮于6N HCI水溶液(250mL)中，并且混合物在80℃加热15小时。混合物冷却，所得沉淀物过滤，该固体物干燥得到标题化合物的盐酸盐。

392E1-{2-[4-(3-甲基-苄叉)-哌啶-1-基]-2-氧-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

(3-喹啉-4-基-脲基)-乙酸盐酸盐(281.7mg，1mmol)，4-(3-甲基-苄叉)-哌啶(187.3mg，1mmol)，TEA(1mL，7mmol)的DMF(4mL)和T₃P(50％的EtOAc液，1mL，1.7mmol)悬浊液在室温搅拌2小时。DMF蒸发，残余物溶解在CH₂CI₂(150mL)中，并用1M NaOH水溶液(50mL)和盐水(30mL)冲洗。有机层经过干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，得到粗制的标题化合物。

392F.1-{2-[4-(3-甲基-苄叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

向LiAIH₄(100mg，2.6mmol)的THF(40mL)悬浊液中，添加粗制的1-{2-[4-(3-甲基-苄叉)-哌啶-1-基]-2-氧-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(1mmol)的THF(10mL)溶液，并且混合物在室温搅拌15小时。悬浊液缓慢倒入EtOAc(200mL)和MeOH(10mL)中，随后添加饱和NaHCO₃水溶液(逐滴，总量1.5mL)。滤出沉淀物，用MeOH(2×20mL)冲洗。滤液经过干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂，CH₂CI₂-MeOH，10∶1)提纯，得到标题化合物。

按类似的方式，制备下述化合物。

                实施例    t_r    MS    (ES+) 3921-{2-[4-(3-甲基-苄叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.77    415.18 3931-{2-[4-(4-甲基-苄叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.77    418.19 3941-{2-[4-(2-甲基-苄叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.76    415.21 3951-{2-[4-(4-甲氧基-苄叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.74    431.25 3961-{2-[4-(4-氟-苄叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.75    419.21 3971-{2-[4-(4-溴-苄叉)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    1.02    479.33

实施例398.

1-{2-[4-(3-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲

1-{2-[4(3-甲基-苄叉)-哌啶-1-基]-2-氧-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(21mg，0.05mmol)，2M HCI水溶液(0.5mL，1mmol)和Pd-C(10％，5mg)的MeOH(2mL)悬浊液在氢气气氛中搅拌6小时。滤出催化剂，蒸发滤液，得到标题化合物的盐酸盐。

按类似的方式，制备下述化合物。

                实施例    t_r  MS  (ES+) 3981-{2-[4-(3-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.77  417.26 3991-{2-[4-(2-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.77  417.26 4001-{2-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.74  433.25 4011-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.75  421.23 4021-{2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.76  417.27

实施例403.

1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯

该化合物是由1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(实施例1A，1.32g，5mmol))和3-哌啶甲酸乙酯(1.57g，10mmol)按照实施例1的方法制得的。

                  实施例  t_r  MS  (ES+)4031-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯  0.69  385.21

实施例404.

1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸甲基-苯基-酰胺

404A.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸二盐酸盐

1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯(0.9g，2.3mmol)溶解在6N HCI水溶液(10mL)中，并且混合物在50℃加热48小时。反应混合物经过蒸发，残余物干燥，得到标题化合物的盐酸盐。

404B.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸甲基-苯基-酰胺

向1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸二盐酸盐(64.25mg，0.15mmol)，TEA(0.07mL，0.5mmol)和N-甲基苯胺(11mg，0.1mmol)的DMF(0.6mL)悬浊液中，在室温添加T₃P(50％的EtOAc液，0.07mL，0.12mmol)。混合物搅拌15小时，用饱和Na₂CO₃水溶液(5mL)终止反应，经过CH₂CI₂(3×10mL)萃取。有机层经过干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，残余物通过准备好的HPLC提纯，得到标题化合物。

按类似的方式，制备下述化合物。

                 实施例    t_r  MS  (ES+) 4041-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸甲基-苯基-酰胺    0.55  446.09 4051-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸萘-2-基酰胺    0.62  482.10 4061-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸萘-1-基酰胺    0.60  482.08 4071-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸苄基酰胺    0.54  446.11 4081-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸苯乙基酰胺    0.56  460.12 4091-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸苄基-甲基-酰胺    0.56  460.09 4101-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸甲基-苯乙基-酰胺    0.58  474.12 4111-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸(4-苯基-丁基)-酰胺    0.63  488.12 4121-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸苄基-苯基-酰胺    0.66  522.11 4131-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸(4-氯-苯基)-甲基-酰胺    0.60  480.05 4141-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸(4-溴-苯基)-酰胺    0.62  509.98 4151-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺    0.60  466.03 4161-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸(2-氯-苯基)-甲基-酰胺    0.58  480.05 4171-{2-[4-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲    0.66  514.12 4181-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸苄基-苯乙基-酰胺    0.69  550.13 4191-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸4-溴-苄基酰胺    0.60  523.95 4201-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸(3-苯基-丙基)-酰胺    0.60  474.12 4211-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸苄基-乙基-酰胺    0.65  474.494221-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸甲酯    0.54  371.35

实施例423.

1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯

423A.4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯

向4-苯基-哌啶-4-羧酸甲苯磺酸酯(4.6g，20mmol)的MeOH(25mL)溶液中，添加TMSCI(10mL)，并且反应混合物在50℃搅拌15小时。反应混合物冷却并蒸发。残余物在MeOH(5mL)中处理，倒入饱和Na₂CO₃水溶液(100mL)中，并用CH₂CI₂(3×50mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(Na₂SO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物。

423B.1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯

该化合物是由1-(2-氯-乙基)-3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(实施例1A，2.6g，10mmol))和4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯(4.38g，20mml)按照实施例1的方法制备。

                实施例    t_r    MS    (ES+)4231-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯    0.59    447.07

实施例424.

1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸

1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸甲酯(1.25g，2.8mmol)的6N HCl水溶液(10mL)组成的溶液在90℃加热48小时。反应混合物蒸发，得到标题化合物的二盐酸盐。

                实施例    t_r    MS    (ES+)4241-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸    0.60    433.38

实施例425.

1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸苄基-甲基-酰胺

该化合物是由1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸二盐酸盐和苄基甲胺按照实施例404B的方法制备的。

按类似的方式，制备下述化合物。

实施例    t_r  MS  (ES+) 4251-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸苄基-甲基-酰胺    0.69  536.10 4261-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸萘-2-基酰胺    0.78  558.11 4271-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸甲基-苯乙基-酰胺    0.70  550.15 4281-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸苄基-乙基-酰胺    0.74  550.52 4291-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸二甲基酰胺    0.63  460.40 4301-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-羧酸二乙基酰胺    0.68  488.49

实施例431.

4-苄基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸

431A.1，4-二苄基-哌啶-4-羧酸乙酯

向NaHMDS的THF(1M，80mL，80mmol)溶液中，在-78℃添加3-哌啶甲酸乙酯(5.5g，35mmol)的THF(20mL)溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后恢复到室温。苄基溴(9.5mL，80mmol)的THF(40mL)溶液添加(15分钟)到该溶液中，并继续搅拌15小时。混合物倒入醚(200mL)中，用1MHCl水溶液(3×50mL)萃取。水层萃取物经过醚(50mL)冲洗，并用固态Na₂CO₃和33％NaOH调节到PH14，然后用CH₂CI₂(3×100mL)萃取。有机萃取物经过干燥(Na₂SO4)，过滤并蒸发，残余物通过快速色谱法(CH₂CI₂-MeOH，10∶1)提纯，得到标题化合物。

431B.4-苄基-哌啶-4-羧酸乙酯

1，4-二苄基-哌啶-4-羧酸乙酯(11.8g，35mmol)溶解于MeOH(200mL)中，添加1M HCI水溶液(40mL)和Pd-C(10％，1g)。混合物氢化反应(7巴，70℃)15小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发，得到标题化合物。

431C.(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯

2-溴乙胺氢溴酸盐(15g，73mmol)和N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(15.5g，62mmol)悬浮于0℃CH₂CI₂(150mL)中。缓慢添加TEA(9mL，65mmol)，保持温度是0℃。1小时后，混合物经过0.5M KHSO4水溶液(50mL)和盐水(50mL)冲洗，有机层经过干燥(Na₂SO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物。

431D.4-苄基-1-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯

4-苄基-哌啶-4-羧酸乙酯(2.5g，10mmol)，(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯(2.58g，10mmol)和DIPEA(1.7mL，10mmol)溶解于THF(50mL)中，在80℃加热15小时。混合物倒入Et₂O(200mL)中，用饱和Na₂CO₃水溶液(50mL)冲洗。醚层用1M HCI水溶液(3×50mL)萃取，水层萃取物用醚(50mL)冲洗，并用冷却的33％NaOH水溶液调节到PH14。水层经过CH₂CI₂(4×50mL)萃取。有机萃取物经过干燥(Na₂SO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物。

431E.1-(2-氨基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-羧酸乙酯

4-苄基-1-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯(4.25g，10mmol)溶解于MeOH(100mL)中，添加Pd-C(10％，0.5g)。混合物氢化反应(7巴，20℃)2小时。过滤掉催化剂，溶剂蒸发，得到标题化合物。

431F.1-(2-氨基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-羧酸

1-(2-氨基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-羧酸乙酯(2.5g，10mmol)溶解于6N HCI水溶液(40mL)中，并且混合物在90℃加热96小时。反应混合物经过蒸发，得到标题化合物的盐酸盐。

431G.4-苄基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸

1-(2-氨基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-羧酸二盐酸盐(3.35g，10mmol)，1，3-双-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲(3.43g，10mmol)和TEA(5mL，36mmol)悬浮于THF(50mL)中，并加热回流48小时。溶剂蒸发，残余物通过HPLC提纯，得到标题化合物。

                  实施例    t_r    MS    (ES+)4314-苄基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸    0.62    477.39

实施例432.

4-苄基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸苄基-乙基-酰胺

该化合物是由4-苄基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸与苄基乙胺按照实施例257C的方法制备的。

                  实施例  t_r  MS  (ES+) 4324-苄基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸苄基-乙基-酰胺  0.75  564.45 4334-苄基-1-{2-[3-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-羧酸甲酯  0.67  461.46

实施例434.

1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-脲

434A.2-(苄基-甲基-氨基)-异烟酸

2-氯-吡啶-4-羧酸(300mg，1.9mmol)，苄基甲胺(230mg，1.9mmol)和三乙胺(192mg，1.9mmol)的混合物在120℃加热12小时。残余物溶解于CH₂CI₂(30mL)，并用1M NaOH水溶液(3×5mL)萃取。水层用12N HCl水溶液调节到PH 1-2，并用EtOAc(6×5mL)萃取。结合的有机萃取物经过干燥(MgSO4)，蒸发得到标题化合物。

434B.2-(苄基-甲基-氨基)-4-异氰酸基-吡啶

该化合物是由2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-羧酸(780mg，3.2mmol)按照实施例388C所述的方法制备的。

434C.1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-脲

该化合物是由1-(2-氨基-乙基)-4-苄基-哌啶-4-醇(93mg，0.40mmol)和2-(苄基-甲基-氨基)-4-异氰酸基-吡啶(95.7mg，0.40mmol)按照实施例388D所述的方法制备的。

按类似的方式，制备下述化合物。

               实施例  t_r    MS    (ES+) 4341-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-脲  0.74    474.2 4351-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(苄基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-脲  0.69    488.4 4361-[2-(苄基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-4-基]-3-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-脲  0.75    472.27 4371-[2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-3-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-脲  0.73    458.24 4381-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-4-基]-脲  0.78    444.26 4391-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-脲  0.76    408.10 4401-[2-(苄基-苯乙基-氨基)-吡啶-4-基]-3-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-脲  0.76    548.10 4411-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-二甲氨基-吡啶-4-基)-脲  0.68    398.26 4421-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-二甲氨基-吡啶-4-基)-脲  0.72    382.29 4431-[2-(苄基-乙基-氨基)-吡啶-4-基]-3-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-脲  0.67    488.46 4441-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-脲  0.70    412.24 4451-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-二烯丙基-吡啶-4-基)-脲  0.68    488.40 4461-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-二丙氨基-吡啶-4-基)-脲  0.69    480.45

实施例447.

1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲

1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-(苄基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-脲(实施例434，0.3g，0.65mmol)，2N HCl水溶液(0.65mL，1.3mmol)和Pd-C 10％(30mg)的MeOH(2mL)悬浊液在氢气气氛中搅拌96小时。过滤掉催化剂，反应混合物蒸发，得到标题化合物。

按类似的方式，制备下述化合物。

               实施例  t_r  MS  (ES+) 4471-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲  0.69  384.16 4481-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-脲  0.72  368.17

实施例449.

1-(2-氨基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-脲

该化合物是由1-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-二烯丙基-吡啶-4-基)-脲(实施例445)按照Laguzza B.C.，Ganem B.，″A new protecting groupfor amines.Synthesis of Anticapsin from L-Tyrosine″，Tetrahedron Lett.(1981)22，1483-1486所述的方法制备的。

    实施例    t_r    MS    (ES+)4491-(2-氨基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-脲    0.65    450.42

实施例450.体外生物特性

通式I化合物对尿压素II作用的抑制性可使用下述试验步骤表明：

1)抑制人体[¹²⁵I]-尿压素II结合到横纹肌肉瘤细胞系

人体[¹²⁵I]-尿压素II的全细胞结合是使用来自人体的TE-671横纹肌肉瘤细胞(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，cell line#ACC-263)，按照改编自全细胞内皮素结合测定的方法(Breu V et al，In vitrocharacterization of Ro-46-2005，a novel synthetic non-peptide antagonist ofETA and ETB receptors.FEBS Lett.1993，334，210-214)进行的。

本测定是在pH7.4，250μL Dulbecco’s改性伊格尔氏介质(GIBCO BRL，CatNo31885-023)中进行，该介质包括放置于聚丙烯微量滴定板(Nunc，CatNo 442587)中的25mMHEPES(Fluka，CatNo 05473)，1.0％DMSO(Fluka，CatNo 41644)和0.5％(w/v)BSA V部(Fluka，CatNo 05473)。300’000悬浮细胞的培养是其与20pM人体[¹²⁵I]尿压素II(Anawa Trading SA，Wangen，Switzerland，2130Ci/mmol)和浓度递增的未标记拮抗剂一起在20℃轻柔摇动4小时。最小和最大结合分别来自于含有和不含有100nM未标记U-11的样本。4小时培养期后，细胞过滤到GF/C滤板(Packard，CatNo 6005174)上。滤板干燥，然后向每个孔中添加50μL闪烁调和液(Packard，MicroScint 20，CatNo 6013621)。滤板在微量培养板计数器计数。(Packard Bioscience，TopCount NXT)。

所有测试化合物溶解并稀释于100％DMSO中。进行10倍稀释后，再添加至测试缓冲器中。  本测试中DMSO的最后浓度是1.0％，发现该浓度不干扰结合。IC₅₀值的定义是抑制50％的人体[¹²⁵I]-尿压素II特定结合的拮抗剂浓度。特定结合是如前所述的最大结合和最小结合的差值。发现未标记人体U-II的IC₅₀值是0.206nM。发现本发明这些化合物在本测试中的IC₅₀值范围是0.1-1000nM。

2]抑制人体尿压素II诱导收缩分离的鼠胸腔：

成年威斯塔鼠经过麻醉和放血。切除解剖近胸主动脉，分离出3-5mm环。轻柔揉搓内表层去除内皮素。环悬浮于充满克雷布斯-汉斯雷特溶液(单位mM；NaCl 115，KCI 4.7，MgSO₄ 1.2，KH₂PO₄ 1.5，NaHCO₃ 25，CaCI₂ 2.5，葡萄糖10)保持在37℃的10mL分离器官浴中，并暴露95％O₂和5％CO₂气体中。向克雷布斯-汉斯雷特溶液中添加消炎痛(10^-5M)以避免产生二十烷酸(eicosanoid)。环拉伸至静止张力1g。等长测力的变化使用测力传感器(EMKA Technologies SA，Paris，France)测量。一个平衡周期后，使用KCI(60mM)将环短暂收缩。在与测试化合物或其载体一起培养10分钟后，添加累积剂量的人体尿压素II(10^-12M至10^-6M)。测量功能性拮抗性作为尿压素II最大收缩的抑制作用。