一种治疗运动性月经失调的复方制剂及其在制药中的应用

摘要

本发明公开了一种治疗运动性月经失调的复方制剂，该复方制剂包括滋阴制剂和补阳制剂两部分，其中滋阴制剂由当归、白芍、干地黄、山茱萸、紫河车、菟丝子所组成；补阳制剂由续断、怀山药、巴戟天、淫羊藿、补骨脂所组成。用中医常规的制药方法，加入适量的不同赋形剂，可制成片剂、颗粒剂和胶囊剂等固体口服制剂。采用滋阴补阳序法，即在月经干净后，服用滋阴制剂，在服药第10－12天时加用补阳制剂，至月经来潮为一个周期疗程，其序贯方法的运用对治疗月经失调，尤其是运动性月经失调有显著的疗效，同时对女性内分泌失调也有显著的调正作用。

说明书

一、技术领域：

本发明涉及中药技术领域，尤其是涉及一种以中草药为原料而制成的治疗运动性月经失调的复方制剂。

二、背景技术：

运动性月经失调(Athltic menstrual irregular简称AMI)是女运动员参加训练后所表现的特殊疾病，其主要表现为月经初潮推迟、月经频发，月经稀发，月经不规则，月经过多，月经过少及闭经。自70年代起允许女子参赛角逐以来，竞技水准日益提高，体能要求也相应的提高，激烈的竞技运动，使体育项目的强度和难度逐年增加，AMI的发生率亦高达30％～35％。特别是随着我国体育事业的发展，逐渐在国际上崭露头角，女性竞技状况和体能的增加，使训练程度不断加强，而出现超负荷运动，其副面效应即导致女运动员产生月经异常，其中大多部分是排卵功能障碍或黄体不足，临床表现为月经失调、妊娠能力的下降，卵巢功能早衰，还包括运动能力(持久力及应激能力)的下降、运动后康复期延长、应力性骨折、骨质疏松等发生率升高(李风莲.中国女游泳运动员的月经周期紊乱及治疗.中国运动医学杂志1994.11.07；13(4)：252-253)、(崔丽萍.月经失调运动员下丘脑-垂体-卵巢的内分泌变化.中国运动医学杂志1996.02.07；15(1)：35-39)、(王人卫.大强度运动训练对雌性大鼠性激素和骨密度的影响.中国运动医学杂志2003.03.01；22(2)：121-125)极大地影响了女运动员运动生涯，生活质量和健康。

目前国内外对AMI的治疗方法少而单一，西医学常采用人工周期疗法、雌激素补充法等进行治疗，但因其副反应及禁忌症等的局限性，常难以推广。中医药以天然中药配置复方，对月经周期进行调整(简称补肾调周法)，在长期的临床运用中已经得到证实，但对AMI是否有效尚未见有报道，这是一个薄弱环节。

三、发明内容：

1.发明目的：

本发明的目的是提供一种疗效显著、无毒副作用、安全性高的治疗妇科

月经失调(包括AMI)的中药复方制剂。

2、技术方案：

本发明的技术方案是建立在夏桂成教授中药补肾调整月经周期节律的方法基础之上，按照女性体内生殖周期体内激素周期变化的客观规律而制定的。在下丘脑-垂体-卵巢轴的活动下，卵泡期是雌激素为主，排卵后、则进入黄体期。调周法是顺应其规律，复方制剂中的滋阴制剂是以滋阴奠基作为卵泡期的用药，复方制剂中的补阳制剂是以温阳助黄作为黄体期的用药，以燮理和改善内分泌失调状态。

本发明的复方制剂包括滋阴制剂和补阳制剂两部分，它们分别由下列重量配比的原料药所组成：

滋阴制剂：当归10～15g、白芍10～15g、干地黄8～12g、

          山茱萸8～10g、菟丝子12～15g、紫河车10～15g、；

补阳制剂：续断15～20g、淫羊藿8～10g、补骨脂10～15g

怀山药10～15g、巴戟天10～15g。

复方制剂的制备方法如下：

(一)滋阴制剂的制备：

称取上述重量的原料药，加水煎煮、浓缩后加入适量的赋形剂，真空干燥，干浸膏粉碎、打粉，适量70％酒精干燥、整粒、装入胶囊、制成滋阴胶囊。

(二)补阳制剂的制备：其制备工艺方法同上。

在上述浓缩液中加入适量的不同的赋形剂，即可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂等固体口服制剂。

本发明的复方制剂，经药效学试验结果表明对妇女月经失调和运动性月经失调疾病的治疗有显著的疗效，同时对女性内分泌失调具有一定的预防作用。

滋阴补阳序贯法，由滋阴制剂的奠基颗粒和补阳制剂的助黄颗粒配合使用，滋阴制剂具有滋阴填精的作用，补阳制剂具有温壮阳气的作用，在女性月经周期演变过程中，前半阶段大多以卵泡发育为主，需要补充雌激素，滋阴制剂起滋阴填精能够补充雌激素，促进卵泡增长；后半阶段则以维持黄体功能为主，补阳制剂温壮阳气，补充孕激素，促进黄体发育。两种制剂的序贯运用，即在月经干净后，服用滋阴制剂，在服药第10～12天时加用补阳制剂，至月经来潮，为一个周期疗程，其序贯方法的运用对治疗运动性月经失调有显著的疗效，同时也可以推广运用于女性内分泌紊乱性疾病。

3、有益效果：

(1)用本发明的复方制剂治疗运动性月经失调的临床研究，结果表明：序贯治疗组总有效率为89.47％，优于对照组，差异有显著性。序贯治疗组能明显改善主要临床症状、对卵泡发育、排卵及其黄体功能的影响、基础体温的改善、雄激素的降低、雌、孕激素水平的升高等项内容、序贯组有显著的治疗效果，疗效明显优于对照组。

(2)奠基颗粒、助黄颗粒的急性毒理实验。通过观察灌胃给药途径奠基颗粒、助黄颗粒LD₅₀及最大给药量试验，其结果表明：奠基颗粒经口灌胃给药的最大给药量为180g生药/kg/day，临床剂量为70g生药/60kg/day，相当于临床剂量的150倍；助黄颗粒经口灌胃给药的最大给药量为181.2g生药/kg/day，临床剂量为85g生药/60kg/day，相当于临床剂量的130倍。说明采用奠基颗粒、助黄颗粒作为中药调整月经周期疗法的序贯药物无毒、副作用，是安全的。从而首次在国内创立中药序贯治疗的调整月经周期的药物，为进一步开发植物药治疗运动性月经失调乃至女性内分泌紊乱类疾病奠定良好的基础。

四、具体实施方式：

实施例1  复方制剂包括滋阴制剂和补阳制剂，它们由下列重量配比的原料药所组成：

滋阴制剂(奠基颗粒)：当归12g、白芍12g、干地黄10g、

                    山茱萸10g、紫河车10g、菟丝子12g；

补阳制剂(助黄颗粒)：续断15g、怀山药12g、巴戟天12g、

                    淫羊藿10g、补骨脂10g。

实施例2

奠基、助黄颗粒序贯法治疗运动性月经失调卵泡发育不良和黄体不足的临床观察

1.观察对象：自2002年9月～2003年4月期间，南京体育学院运动系、江苏省体工队、江苏省少年体校、南京师范大学运动系出现AMI患者120名，年龄：15～22岁；身高：152cm～190cm；体重：41kg～82kg；运动年限：2年～15年；运动强度：2小时/天～6小时/天；初潮年龄：10岁～15岁。涉及大球系、小球系、田径系、技巧系等4大类系，包括足球、田径、击剑、篮球、排球、羽毛球、武术等13个项目。其中月经先期31例，月经后期29例，经期延长17例，先后无定期12例，闭经16例，崩漏15例。近3个月未接受过激素及其它特殊治疗者。

2.诊断标准：

2.1卵泡发育不良：1)BBT连续记录单相3个周期以上；2)B超监测卵泡最大直径≤14mm、无排卵征象或卵泡发育≤5mm，即闭锁；3)血P水平低于该年龄段黄体期水平。以上具备两点即可。

2.2.黄体不足：①病史：月经失调2个周期以上，出现在参加专业训练之后，病情于训练强度直接相关。②基础体温双相，移行期＞3天，升幅＜0.3℃，黄体期＜11天。③黄体中期孕激素测定＜10ng/ml。并无其它内分泌疾患。④近3个月未接受过激素及其它特殊治疗者。

3.治疗方法：

3.1治疗分组

120名AMI患者中，AMI卵泡发育不良65例，黄体功能不全55例患者，按完全随机化原则将两类病人分为：序贯治疗组、西药对照组、中成药对照组、空白对照组4组，年龄(岁)、体重(kg)、身高(cm)、初潮年龄、病史、运动年限及运动强度的一般情况组间比较无差异，具有可比性。

3.2.治疗方案：(见表1)

                  表1  各组治疗方法

编号 组别   例数   药物            服法                          服药时间

            (N)

1    序贯治  45    奠基颗   有周期者月经周期第5天开始服奠基颗    2个周期

     疗组          粒+助黄  粒，至BBT上升开始服助黄颗粒至月经来

                   颗粒     潮停药，为一个周期(体温单相者，奠基

                            服用14天后换服助黄至月经来潮)；无周

                            期者任意时间开始服奠基14天，换助黄

                            14天后停药，若来月经服法同上，反之停

                            药5天后继续。

2    西药对  25    补佳乐、 月经周期(撤退性出血)第5天开始服补    2个周期

     照组          安宫黄体 佳乐21天，补佳乐第17天加服安宫黄体

                   酮       酮至21天停药，月经来潮后继续。

3    中成药  25    六味地黄 服法同1组                            2个周期

     对照组        丸+金匮

                   肾气丸

4    空白对  25    安慰剂   服法同1组                            2个周期

     照组

4.结果

4.1临床疗效：

总有效率：治疗2个周期后，序贯治疗组总有效率为82.61％，明显优于西药对照组(总有效率44.44％，P＜0.05)、中成药对照组(总有效率33.33％，P＜0.01)、空白对照组(总有效率16.67％，P＜0.01)。

4.2实验室检查结果

4.2.1 BBT：序贯治疗组基础体温单相由56.52％下降到21.74％，典型双相由0上升到34.78％，疗效具有显著性差异(P＜0.05)。序贯治疗组可使黄体期高相时间明显延长(P＞0.05)，疗效优于阳性对照组(P＜0.05)。

4.2.2 PLI(高温相下面积，以标准BBT表的1小格为1个单位，反应BBT在黄体期的情况)序贯组治疗前为10.86±12.90，治疗后为26.56±18.81，其改善作用具有非常显著性差异(P＜0.01)。(西药对照组治疗前PLI为0，治疗后为6.57±11.59，呈现明显的改善趋势，但无显著性差异(P＞0.05)。中成药对照组与空白组均呈现不同程度的下降)。

可见序贯治疗组对基础体温的改善明显优于西药对照组、中成药对照组及空白对照组。

4.2.3 B超监测卵泡发育：序贯治疗组23例监测卵泡发育，序贯治疗组治疗前正常排卵4例，占17.39％，治疗后正常排卵15例，占65.22％，排卵情况改善显著。

治疗前卵泡发育监测最大直径为12.83±5.11mm，治疗后最大直径为17.56±5.20mm，有非常显著差异(P＜0.01)。

4.2.4性激素水平的变化：

序贯治疗组能显著增高早、中卵泡期雌激素水平(其中对早卵泡期雌激素的增高优于西药对照组(p＜0.05)；对卵泡中期雌激素水平的改善优于中成药对照组(p＜0.05)；但与西药对照组比较无显著差异(p＞0.05)及黄体中期孕激素水平(P＜0.01)，并能显著降低雄激素水平(p＜0.05)。

AMI黄体功能不全患者的T、PRL、黄体中期P、FSH、LH、FSH/LH治疗前后情况，经序贯治疗后黄体中期P显著提高(P＜0.01)，而对照组均未见明显变化(P＞0.05)，序贯组疗效优于空白组，差异有极显著性(P＜0.01)，说明黄体中期序贯疗法治疗能改善AMI造成的黄体不足状态。序贯组治疗后FSH明显升高(P＜0.05)，提示本法序贯治疗能增加FSH的分泌，改善早卵泡期低FSH状态。

序贯组T、PRL治疗后有所下降，LH、FSH/LH有所上升，但差异无显著性。

4.2.5.β-内啡肽对AMI卵泡发育不良的影响

在静息状态下分别抽取同年龄组正常女性、门诊月经失调患者及AMI卵泡发育不良患者外周血血清，放免法测定，结果显示AMI-FM组β-内啡肽含量明显高于正常组，但与门诊病人相比则无显著性差异。

4.3主症积分的变化：

序贯治疗组、西药对照组对月经周期的改善具有极显著性差异(P＜0.01)，但两组间无显著差异(p＞0.05)；于经期的改善有显著性差异(P＜0.05)，两组间无显著差异(p＞0.05)；序贯治疗组对经量的改善具有显著性差异(P＜0.05)。

序贯组用药前后比较症状总积分明显下降(P＜0.01)，阳性对照组药后积分亦明显下降(P＜0.01)，空白组无明显变化(P＞0.05)。统计各组症状积分治疗前后差值，序贯组与空白组之间有显著差异(P＜0.01)，阳性对照组与空白组亦有显著差异(P＜0.01)。序贯组与阳性对照组间差异无显著性(P＞0.05)。

4.4月经与运动相关症状的变化

中药序贯治疗能明显改善痛经、神疲乏力、情绪异常(P＜0.01)，及经行泄泻、经前乳胀、腰酸(P＜0.05)，其中对改善痛经、情绪异常的改善与阳性组比较无差异(P＞0.05)，痛经、乏力、腰酸的疗效优于空白组(P＜0.05)。

5、奠基、助黄颗粒序贯疗效分析

5.1奠基、助黄颗粒序贯疗法对卵泡发育不良的作用

运动性月经失调主要是由于长时间超负荷的运动损害了肾之阴阳平衡，影响冲任气血，使胞宫蓄溢失常，发为此病。卵泡发育的关键时期，是在经后期，经后期的生理特点是以阴长为主，AMI卵泡发育不良发病的关键在于肾之阴精匮乏。肾之阴精相当于现代医学之卵泡，而肾之阴水“天癸”则相当于西医学之生殖激素尤其是雌激素。奠基、助黄序贯疗法在经后期以养阴为主，其疗效主要体现在雌激素水平、卵泡大小的改善，效果较为肯定。

经过治疗，序贯组能显著提高早卵泡期及卵泡中期雌激素水平(P＜0.01)，早卵泡期雌激素的改善优于阳性组和空白组(组间P＜0.05)；卵泡中期雌激素水平的改善优于中成药对照组(P＜0.05)，但与西药组比较无显著差异(P＞0.05)。经过治疗，序贯治疗组显著改善排卵情况(P＜0.01)，增加卵泡发育的大小(P＜0.01)。同时，序贯组能显著改善黄体中期孕激素水平、PLI(高温相面积)(p＜0.01)，进一步证明通过治疗确实改善了卵巢的功能，促进了卵泡的发育。

月经失调，在于肾之阴阳平衡失常，冲任气血失畅，胞宫蓄溢失常，运动所导致的月经失调也不例外。因此肾的阴阳平衡、月经的通畅和顺对卵泡的生长发育至关重要。通过治疗，序贯治疗组能显著改善月经周期(P＜0.01)，疗效优于中成药对照组，但与西药对照组比较无显著差异；改善经量(P＜0.05)、经期(P＜0.05)，疗效优于中成药对照组，但与西药对照组比较无显著差异；显著改善伴随症状，总积分的改善作用优于西药对照组(P＜0.05)、明显优于中成药对照组(P＜0.01)；显著改善BBT(包括形态及PLI)，疗效显著(P＜0.01)，优于西药对照组、中成药对照组及空白组(组间p＜0.05，p＜0.01)。

5.2奠基、助黄颗粒序贯疗法对黄体不全的作用：

我们对三组药后症状积分、周期、经期进行综合评定，序贯治疗组的有效率明显高于其他两组。说明奠基、助黄序贯疗法治疗AMI-LPD是有效的。

首先我们分析比较各组月经周期、经期、经量治疗前后异常情况，发现中药能明显恢复异常的月经周期、经期、经量，与空白组比较有非常显著差异，阳性组亦有效，与空白组比较有显著差异，而对于运动相关症状均无显著影响。

再从症状总积分比较看来，序贯组、阳性组均有效，前者优于后者。将三组AMI-LPD患者用药前后的各种症状分级进行统计发现，中药序贯治疗对痛经有明显的改善作用。赋予分值进行量化后发现，中药还对神疲乏力、泄泻、腰骶酸痛、经前情绪异常、乳房胀痛有明确的疗效。

中药序贯疗法可明显延长黄体期高温相时间(平均2天以上)并提高PLI指数，作用优于阳性对照组，提示本法在经前期有温肾助阳，维持阳长的作用。部分患者B超监测排卵，发现卵泡期延长、小卵泡排卵，提示卵泡发育不良，经治疗后卵泡比治疗前增大。经前、经后期同时的变化有力说明了卵泡与黄体之间的关系以及两期阴阳消长变化的关系，证明经奠基、助黄序贯法治疗后可改善黄体功能的同时，实际对卵泡的发育也起促进的作用。

研究发现LPD卵泡早期、中期血FSH明显减少，FSH/LH明显降低。目前西医对LPD的认识已达成共识：卵泡期和黄体期失调共存，卵泡期表现为FSH水平降低，卵泡发育不良，LH分泌频率异常，FSH/LH比值降低。本组实验统计AMI-LPD者卵泡早期血FSH平均为5.284mIU/ml，低于正常平均值6.83mIU/ml，LH平均为4.550mIU/ml，低于正常平均值5.88mIU/ml，FSH/LH未降低。中药组FSH治疗后有显著提高，结合B超情况，表明奠基、助黄序贯治疗法可促进卵泡发育，增加早卵泡期FSH水平。LH亦有所提高，但无统计学意义。考虑可能与LH呈脉冲式释放有关。

T水平在运动医学中是衡量运动能力的一项指标，运动员的平均T水平明显高于普通人群。研究表明运动员T激素水平与其运动强度、项目、方式、海拔有一定相关性。由于T这一指标可以预测运动员中枢性疲劳情况，因此在目前中药抗疲劳等方面的研究中被大量使用。同时，也有学者关注到在女性运动员中较高的T水平常导致生殖内分泌的紊乱，出现月经不调。但现有研究尚不能确定女运动员既能维持较高的运动能力，又可避免引起内分泌紊乱的正常T值。本实验发现，治疗前T为54.82ng/ml，较普通人群略高，经中药序贯治疗后为49.95ng/ml，有下降趋势，统计学无显著差异。可见中药序贯治疗对黄体功能不全患者稍高的T有轻微的下调作用，因此，在改善临床症状的同时不会对机体抗疲劳能力有影响。

女运动员PRL治疗后的降低趋势亦提示本法能在一定程度上控制大强度运动引起的PRL升高，从而调整生殖激素——抗生殖激素系统平衡，但其解除生殖轴功能抑制的作用部位有待进一步明确。

黄体中期孕激素水平的升高是治疗黄体功能不健最有力的证明，治疗前三组患者孕激素平均为5.43，低于正常值下限，经治疗后，中药序贯组升高为7.10，统计学有非常显著差异，明显高于成药组。

奠基、助黄序贯疗法通过益肾填精、补肾助阳，燮理阴阳平衡，改善AMI卵泡发育不良，逆转黄体功能不全状态，调整月经周期节律，从而达到治疗的目的。