心脏灌注和玻连蛋白受体靶向成像剂的同时成像

摘要

本发明描述一种在哺乳动物中同时成像的方法，包括：a)向所述哺乳动物供给玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和b)同时检测键接到玻连蛋白受体上的玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和c)根据对所述玻连蛋白靶向成像剂和所述灌注成像剂的检测形成图像。

说明书

本发明的领域

本发明提供了可用于诊断癌的新型药物和对病人的肿瘤成像的方法。另外，本发明提供了将玻连蛋白受体靶向成像剂与灌注成像剂，如心脏或脑灌注剂结合使用的新型双成像方法。成像剂在本发明的同时双同位素成像方法中的结合可用于器官血液流动和α_vβ₃向上调节位的同时成像。α_vβ₃表达的增加通常与疾病如癌，动脉硬化症或在血管损害区域中的平滑肌细胞增殖有关或可来自对心脏，脑或外周脉管系统的原血管源性治疗。

本发明进一步涉及新型药物组合物和组合治疗，包含本发明的化合物或其药物可接受的盐，和至少一种选自化学治疗剂和放射敏化剂的试剂。本发明还提供可用于监控对新血管源性脉管系统的治疗性血管生成治疗和破坏的新型药物。该药物由结合到在血管生成过程中被向上调节的受体上的靶向部分、任选的连接基团，和治疗有效的放射同位素或诊断有效的可成像部分组成。治疗有效的放射同位素发出足够为细胞毒性的颗粒或电子。可成像部分是发射放射同位素的γ射线或正电子，磁共振成像造影剂，X-射线造影剂，或超声造影剂。

本发明的背景

癌是美国和全世界的主要公共卫生问题。据估计1998年在美国诊断出1百万以上的侵入性癌新病例。疾病的最主要形式是肺，乳房，前列腺，结肠和直肠的实体肿瘤。癌通常通过体外试验和成像步骤的组合而诊断。成像步骤包括X-射线记算机断层，磁共振成像，超声成像和放射核素闪烁照相法。通常，造影剂被供给病人以增强通过X-射线CT，MRI和超声得到的图像，且定位于肿瘤的放射药物的供给是放射核素闪烁照相法所需的。

尽管可用于诊断癌的成像步骤是多样的，仍然需要改进的方法。尤其是，可在癌和其它有病状态或良性生理异常情况之间较好地进行区分的方法是所需要的。实现该所需改进的一种方式是向病人供给一种通过结合到仅在肿瘤中表达或在肿瘤中比在其它组织中明显更大程度地表达的受体上而特定地在肿瘤中定位的金属药物。金属药物可随后在某些放射药物的情况下通过其可成像发射或在磁共振成像造影剂的情况下通过其对紧邻附近处的水的松弛速率的影响而外部检测。

以前为实现在癌成像和治疗中的这些所需改进进行的努力集中于使用结合到肿瘤细胞表面受体上的放射核素注记单克隆抗体，抗体片断和其它蛋白质或多肽。这些放射药物的特异性往往非常高，但它们存在几个缺点。首先，由于其高分子量，它们一般非常缓慢地从血流中清除，导致图像中的延长的血液背景。另外，由于其分子量它们不容易在肿瘤位上渗出，因此仅缓慢地通过血管外空间扩散至肿瘤细胞表面。这导致非常有限量的放射药物到达受体和因此成像时信号强度非常低。

癌成像的另一路径包括结合到肿瘤细胞表面受体上的小分子，如肽的使用。In-111注记躯体稳定素受体结合肽，In-111-DTPA-D-Phe¹-octeotide，在许多国家临床上用于使表达躯体稳定素受体的肿瘤成像(Baker等人，Life Sci.，1991，49，1583-91和Krenning等人，Eur.J.Nucl.Med.，1993，20，716-31)。较高剂量的该放射药物已研究用于这些种类癌的可能治疗(Krenning等人，Digestion，1996，57，57-61)。几个小组正在研究In-111-DTPA-D-Phe¹-octeotide的Tc-99m标记类似物用于成像和Re-186标记类似物用于治疗的应用(Flanagan等人，U.S.专利No.5,556,939，Lyle等人，U.S.专利No.5,382,654，和Albert等人，U.S.专利No.5,650,134)。

血管生成是其中新血管由以前存在的毛细管或毛细血管后微静脉形成的过程；它是包括排卵，胚胎发育，伤口恢复，和在心肌层中的侧血管形成的各种生理过程的一个重要部分。它还是许多病理状态如肿瘤生长和转移，糖尿病性视网膜病和黄斑变性的中心。该过程开始于现有血管内皮细胞响应各种细胞质和生长因子的活化作用。肿瘤释放的细胞活素或血管源性因子通过与用于该因子的特定细胞表面受体的相互作用而刺激血管内皮细胞。活化内皮细胞分泌出使血管的基膜变质的酶。内皮细胞随后增殖和侵入肿瘤组织。内皮细胞分化形成内腔，得到以前存在的血管的新血管支流。新血管随后向肿瘤提供用于进一步生长的营养和一种用于转移的路径。

在正常情况下，内皮细胞增殖是非常慢的过程，但它在胚体形成，排卵和伤口愈合过程中在短时间内增加。细胞更新的这种暂时增加受许多生长刺激因子和生长抑制因子的组合的支配。在病理血管生成中，该正常平衡被打破，导致内皮细胞增殖持续增加。已被证实的一些原血管源性因子包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，血管生成素，TGF-α，TGF-β，和血管内皮生长因子(VEGF)。而干扰素-α，干扰素-β和凝血栓蛋白是血管生成抑制剂的例子。

内皮细胞在细胞外基质中的增殖和迁移以与各种细胞结合分子的相互作用为媒介(Folkman，J.，Nature Medicine，1995，1，27-31)。整联蛋白是内皮细胞借以连接到细胞外基质上，相互连接和连接其它细胞上的不同类的杂二聚细胞表面受体。整联蛋白α_vβ₃是用于各种具有暴露的三肽Arg-Gly-Asp部分的细胞外基质蛋白质的受体并调节与其配体包括玻连蛋白，纤维结合蛋白，和纤维朊原的细胞结合。整联蛋白α_vβ₃极少在正常血管上表达，而是明显在各种人肿瘤内的血管细胞上向上调节。α_vβ₃受体的作用是调节内皮细胞和细胞外基质的相互作用和有助于细胞在血管源性信号方向上的迁移，肿瘤细胞聚居。bFGF或TNF-α导致的血管生成取决于整联蛋白α_vβ₃的作用，而VEGF导致的血管生成取决于整联蛋白α_vβ₃(Cheresh等人，科学，1955，270，1500-2)。整联蛋白α₁β₂和α₂β₁的表达对内皮细胞表面的影响是VEGF借以促进血管生成的另一重要的机理(Senger等人，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。

血管源性因子与内皮细胞表面受体如受体酪氨酸活化酶EGFR，FGFR，PDGFR，Flk-1/KDR，Flt-1，Tek，tie，neuropilin-1，endoglin，内皮唾液酸蛋白，和Ax1相互作用。受体Flk-1/KDR，neuropilin-1，和Flt-1识别VEGF且这些相互作用在VEGF诱导的血管生成中起重要作用。受体酪氨酸活化酶的Tie亚组也显著地在血管形成过程中被表达。

因此，需要提供不受不好的扩散或迁移，可能的免疫毒性，有限利用率，和/或缺少特异性影响的肿瘤或新脉管系统成像剂。

许多心血管疾病的检测，成像和诊断需要改进，包括再狭窄，动脉硬化症，心肌再灌注损害，和心肌缺血，震昏或梗塞死。最近已经确定，在所有的这些疾病状态下，整联蛋白受体α_vβ₃起着重要作用。

例如，在经历血管成形术或斯藤特固定模放置的约30-50％病人中发生的再狭窄并发症中，新内膜过度增殖和最终再闭塞通过极度增殖表达α_vβ₃的血管平滑肌细胞而引起(心血管研究，1997，36，408-428；DDT，1997，2，187-199；Current Pharm.Design，1997，3，545-584)。

动脉硬化症从起始内皮损害开始，起始内发损害导致大单核细胞在受伤位上的复原和内膜下迁移。生长因子被释放，诱导中间平滑肌细胞增殖和迁移至内膜层。迁移的平滑肌细胞表达α_vβ₃。

在再灌注损害中，嗜中性移居是依赖于整联蛋白的，且整联蛋白减缓至有活力的边界区中的起始渗入作用。α5β1，α4β1和α_vβ₅在渗入嗜中性白细胞中的诱导作用在再灌注之后3-5小时内随着嗜中性白细胞由边界区移向坏死区域移动而发生。(Circulation，1999，100，I-275)

冠状动脉的急性或慢性闭锁已知导致随着原来的并行血管被复原而在心脏中血管生成，这样能够减轻缺血。但甚至渐进的闭锁通常导致梗塞区域，因为所引起的血管生成不足以防止损害。心脏血管生成与生长因子VEGF和FGF增加的表达和生长因子受体flt-1和flk-1/KDR的向上调节有关。(Drugs，1999，58，391-396)。

本发明的综述

本发明的一个目的是在同时双成像方法中提供用于器官血液流动和α_vβ₃向上调节位的同时成像的成像剂组合。

本发明的另一目的是在同时双同位素成像方法中提供用于器官血液流动和α_vβ₃向上调节位的同时成像的成像剂组合。

本发明的另一目的是提供诊断药物，它由结合到在肿瘤新脉管系统中表达的玻连蛋白受体上的靶向部分、任选的连接基团、和成像部分(如，x-射线成像部分、超声成像部分或MRI成像部分)组成。玻连蛋白受体结合化合物将成像部分指向肿瘤新脉管系统。

本发明的药物可用于诊断目的。本发明的诊断放射药物包括由诊断有用的放射性核素(即，具有可成像γ射线或正电子发射的放射活性金属离子)或超声成像部分组成的药物。

包含γ射线或正电子发射放射活性金属离子的药物可通过γ闪烁照相法或正电子发射层析成象而用于肿瘤成像。包含γ射线或正电子发射放射活性金属离子的药物也可用于成像治疗性血管生成、响应于急性或慢性冠状血管闭、再狭窄后血管成形术，动脉硬化症和血小板形成的天然血管生成过程、和γ闪烁照相法或正电子发射层析成象的再灌注损害。包含顺磁金属离子的药物可用作磁共振成像造影剂。包含一个或多个X-射线吸收或具有原子数20或更高的″重″原子的药物可用作X-射线造影剂。包含生物相容性气体微泡、液体载体、和表面活性剂微球的药物可用作超声造影剂。

本发明的详细描述

[1]因此，在第一实施方案中，本发明提供在哺乳动物中同时成像的方法，包括：a)向所述哺乳动物供给玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和b)同时检测在玻连蛋白受体上结合的玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂；和c)根据对所述玻连蛋白靶向成像剂和所述灌注成像剂的检测形成图像。

[2]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中玻连蛋白受体选自：α_vβ₃和α_vβ₅。

[3]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中玻连蛋白受体是α_vβ₃。

[4]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中玻连蛋白受体靶向成像剂是诊断性金属药物。

[5]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[4]的方法，其中诊断性金属药物包含诊断金属和一种化合物，其中所述化合物包含：a)能够螯合金属的螯合剂；b)靶向部分，其中靶向部分键接到螯合剂上；和c)靶向部分和螯合剂之间的0-1个连接基团；其中靶向部分是键接到选自α_vβ₃和α_vβ₅的玻连蛋白受体上的非肽喹诺酮。

[6]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[5]的方法，其中化合物具有式(I)：

               (Q)_d-L_n-C_h or (Q)_d-L_n-(C_h)_d′

                           (I)

其中，Q是式(II)的化合物：

包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药物可接受的盐或前药形式，其中：

R^1e选自：

和

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地是-CH₂-或-N(R^10e)-；

D^e是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e、L^e和M^e独立地是-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

R^2e和R^3e独立地选自：

H，C₁-C₄烷氧基，NR^11eR^12e，卤素，NO₂，CN，CF₃，C₁-C₆烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基(C₁-C₆烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4个R^7e取代的芳基，

另外，如果R^2e和R^3e是相邻原子上的取代基，它们可与它们所连接的碳原子一起共同形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、氰基、氨基、CF₃和NO₂的基团取代；

R^2ae选自：

H，C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₂-C₇烷基)羰基，芳基羰基，(C₂-C₁₀烷氧基)羰基，C₃-C₇环烷氧基羰基，C₇-C₁₁双环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C₁-C₁₀烷氧基)羰基，C₁-C₆烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，和C₃-C₇环烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基；

R^7e选自：H，羟基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₁-C₄烷基)羰基，CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e；

U^e选自：

-(CH₂)n^e-，-(CH₂)n^eO(CH₂)m^e-，(CH₂)n^eN(R¹²)(CH₂)m^e-，-NH(CH₂)n^e-，(CH₂)n^eC(＝O)(CH₂)m^e-，(CH₂)n^eS(O)p^e(CH₂)m^e-，-(CH₂)n^eNHNH(CH₂)m^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)n^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，和-N(R^10e)S(O)p^e-；

G^e是N或CR^19e；

W^e是-C(＝O)-N(R^10e)-(C₁-C₃亚烷基)-，其中亚烷基基团被R^8e和被R^9e取代：

R^8e和R^9e独立地选自：

H，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR¹⁷R^18be，被0-1个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基，被0-1个R^6e取代的C₂-C₁₀链烯基，被0-1个R^6e取代的C₂-C₁₀炔基，被0-1个R^6e取代的C₃-C₈环烷基，被0-1个R^6e取代的C₅-C₆环链烯基，(C₁-C₁₀烷基)羰基，C₃-C₁₀环烷基(C₁-C₄烷基)-，被0-3个R^6e取代的苯基，被0-3个R^6e取代的萘基，包含1-3个N、O、或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和、部分饱和、或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R^7c取代，被0-2个R^7e取代的C₁-C₁₀烷氧基，羟基，硝基，-N(R^10e)R^11e，-N(R^16e)R^17e，芳基(C₀-C₆烷基)羰基，芳基(C₃-C₆烷基)，杂芳基(C₁-C₆烷基)，CONR^18aeR^20e，SO₂R^18ae，和SO₂NR^18aeR^20e，前提是任何以上烷基，环烷基，芳基或杂芳基基团可以是未取代的或独立地被1-2个R^7e取代；

R^6e选自：

H，C₁-C₁₀烷基，羟基，C₁-C₁₀烷氧基，硝基，C₁-C₁₀烷基羰基，-N(R^11e)R^12e，氰基，卤代，CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

被0-3个选自卤素，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，CF₃，S(O)m^eM^e，和-NMe₂的基团取代的芳基，

芳基(C₁-C₄烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，CF₃，S(O)p^eM^e，和-NMe₂的基团取代，和

包含1-3个N、O、或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R^7e取代；

R^10e选自：

H，-OH，CF₃，C₃-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，芳基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，芳基(C₁-C₄烷基)，和被0-2个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^11e选自：

H，羟基，C₁-C₆烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，C₁-C₆烷氧基，苄基氧基，芳基，杂芳基，杂芳基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₄烷基)，金刚烷基甲基，和被0-2个R^4e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^4e选自：

H，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，(C₁-C₁₀烷基)羰基，芳基，杂芳基，芳基(C₁-C₆烷基)-，和杂芳基(C₁-C₆烷基)-，其中所述芳基或杂芳基基团被0-2个独立地选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，F，Cl，Br，CF₃，和NO₂的取代基取代，

或者，如果R^10e和R^11e都是在相同的氮原子上的取代基(如同在-NR^10eR^11e中)，它们可与它们所连接的氮原子一起共同形成杂环，该杂环选自：3-氮杂双环壬基，1，2，3，4-四氢-1-喹啉基，1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基，1-哌啶基，1-吗啉基，1-吡咯烷基，噻吗啉基，噻唑烷基，和1-哌嗪基；

所述杂环被0-3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基，芳基，杂芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₃-C₇环烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，芳基(C₁-C₄烷氧基)羰基，C₁-C₆烷基磺酰基，和芳基磺酰基；

R^12e选自：

H，C₁-C₆烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，(C₁-C₆烷基)氨基羰基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，杂芳基(C₁-C₆烷基)羰基，杂芳基羰基，芳基(C₁-C₆烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，芳基羰基，C₁-C₆烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基(C₁-C₆烷基)磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基(C₁-C₆烷基)磺酰基，芳基氧基羰基，和芳基(C₁-C₆烷氧基)羰基，其中所述芳基基团被0-2个选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤代，CF₃，和硝基的取代基取代；

R^16e选自：

-C(＝O)OR^18ac，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，-C(＝O)NHSO₂NHR^18be，-SO₂R^18ae，-SO₂N(R^18be)₂，和-SO₂NHC(＝O)OR^18be；

R^17e选自：

H，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，芳基(C₁-C₆烷基)-，和杂芳基(C₁-C₆烷基)；

R^18ae选自：

任选地被键接到L_n上的键取代的C₁-C₈烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的C₃-C₁₁环烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的芳基(C₁-C₆烷基)，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基(C₁-C₆烷基)-，任选地被键接到L_n上的键取代的(C₁-C₆烷基)杂芳基，任选地被键接到L_n上的键取代的联芳基(C₁-C₆烷基)，任选地被键接到L_n上的键取代的联芳基，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基，被3-4个R^19e取代的和任选地被键接到L_n上的键取代的苯基，被0-4个R^19e取代的和任选地被键接到L_n上的键取代的萘基，和键接到L_n上的键，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被0-4个R^19e取代；

R^18be是H或R^18ae；

R^19e选自：

H，卤素，CF₃，CO₂H，CN，NO₂，-NR^11eR^12e，OCF₃，C₁-C₈烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₁₁环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₆烷基)-，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₄烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO₂-，杂芳基，和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基和杂芳基基团被0-4个选自氢，卤素，CF₃，C₁-C₃烷基，和C₁-C₃烷氧基的基团取代；

R^20e选自：羟基，C₁-C₁₀烷基氧基，C₃-C₁₁环烷基氧基，芳基氧基，芳基(C₁-C₄烷基)氧基，C₂-C₁₀烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₂₀环烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₁-C₅烷氧基(C₁-C₅烷基)羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基，(5-(C₁-C₅烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲氧基，和(R^10e)(R^11e)N-(C₁-C₁₀烷氧基)-；

R^21e选自：C₁-C₈烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，和被0-2个R^7e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^22e选自：-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

γ^e选自：-COR^20e，-SO₃H，-PO₃H，-CONHNHSO₂CF₃，-CONHSO₂R^18ae，-CONHSO₂NHR^18be，-NHCOCF₃，NHCONHSO₂R^18ae，-NHSO₂R^18ae，-OPO₃H₂，-OSO₃H，-PO₃H₂，-SO₂NHCOR^18ae，-SO₂NHCO₂R^18ac，

和

m^e是0-2；n^e是0-4；p^e是0-2；r^e是0-2；

前提条件如下：n^e和m^e选择使得连接R^1e和Y^e的原子数是8-14；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；

d’是1-100；

L_n是具有下式的连接基团：((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h’)_x′；

W在每种情况下独立地选自：O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)NR⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO₂，SO₂NH，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s’，(OCH₂CH₂CH₂)_s”’，(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_f；aa在每种情况下独立地是氨基酸；

Z选自：被0-3个R¹⁰取代的芳基，被0-3个R¹⁰取代的C_3-10环烷基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R¹⁰取代的5-10元杂环体系；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a，和R⁸在每种情况下独立地选自：H，＝O，COOH，SO₃H，PO₃H，被0-3个R¹⁰取代的C₁-C₅烷基，被0-3个R¹⁰取代的芳基，被0-3个R¹⁰取代的苄基，和被0-3个R¹⁰取代的C₁-C₅烷氧基，NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹，和键接到C_h上的键；

R¹⁰在每种情况下独立地选自：键接到C_h上的键，COOR¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)R¹¹，OH，NHR¹¹，SO₃H，PO₃H，-OPO₃H₂，-OSO₃H，被0-3个R¹¹取代的芳基，被0-1个R¹²取代的C_1-5烷基，被0-1个R¹²取代的C_1-5烷氧基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R¹¹取代的5-10元杂环体系；

R¹¹在每种情况下独立地选自：H，-OPO₃H₂，-OSO₃H，被0-1个R¹²取代的C_1-5烷基，被0-1个R¹²取代的芳基，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-1个R¹²取代的5-10元杂环体系，被0-1个R¹²取代的C_3-10环烷基，被0-1个R¹²取代的聚亚烷基二醇，被以下物质取代的C_1-5烷基：被0-1个R¹²所取代的碳水化合物，被0-1个R¹²取代的环糊精，被0-1个R¹²取代的氨基酸，被0-1个R¹²取代的多羧基烷基，被0-1个R¹²取代的多氮杂烷基，被0-1个R¹²取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸组成，被3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基、二(膦酰基甲基)甘氨酸、和键接到C_h上的键取代的C_1-5烷基；

R¹²是键接到C_h上的键；

k选自0，1，和2；h选自0，1，和2；h’选自0，1，和2；g选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s’选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s”选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x选自0，1，2，3，4，5，和6；x′选自0，1，2，3，4，5和6；

C_h是具有选自以下的结构式的诊断金属键接单元：

和

A¹，A²，A³，A⁴，A⁵，A⁶，A⁷，和A⁸在每种情况下独立地选自：NR¹³，NR¹³R¹⁴，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR¹³，PR¹³R¹⁴，P(O)R¹⁵R¹⁶，和键接到L_n上的键；

E是键，C_h，或在每种情况下独立地选自以下的间隔基基团：被0-3个R¹⁷取代的C₁-C₁₀烷基，被0-3个R¹⁷取代的芳基，被0-3个R¹⁷取代的C_3-10环烷基，被0-3个R¹⁷取代的杂环-C_1-10烷基，其中杂环基团是包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R¹⁷取代的C_6-10芳基-C_1-10烷基，被0-3个R¹⁷取代的C_1-10烷基-C_6-10芳基-，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R¹⁷取代的5-10元杂环体系；

R¹³和R¹⁴分别独立地选自：键接到L_n上的键，氢，被0-3个R¹⁷取代的C₁-C₁₀烷基，被0-3个R¹⁷取代的芳基，被0-3个R¹⁷取代的C_1-10环烷基，被0-3个R¹⁷取代的杂环-C_1-10烷基，其中杂环基团是包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R¹⁷取代的C_6-10芳基-C_1-10烷基，被0-3个R¹⁷取代的C_1-10烷基-C_6-10芳基-，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-3个R¹⁷取代的5-10元杂环体系，和电子，前提是如果一个R¹³或R¹⁴是电子，那么另一个也是电子；

或者，R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

R¹⁵和R¹⁶分别独立地选自：键接到L_n上的键，-OH，被0-3个R¹⁷取代的C₁-C₁₀烷基，被0-3个R¹⁷取代的C₁-C₁₀烷基，被0-3个R¹⁷取代的芳基，被0-3个R¹⁷取代的C_3-10环烷基，被0-3个R¹⁷取代的杂环-C_1-10烷基，其中杂环基团是包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系，被0-3个R¹⁷取代的C_6-10芳基-C_1-10烷基，被0-3个R¹⁷取代的C_1-10烷基-C_6-10芳基-，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R¹⁷取代的5-10元杂环体系；

R¹⁷在每种情况下独立地选自：键接到L_n上的键，＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CHO，-CH₂OR¹⁸，-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，-SO₃H，-SO₂R^18a，-SR¹⁸，-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，＝NOR¹⁸，NO₂，-C(＝O)NHOR¹⁸，-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，2-(1-吗啉代)乙氧基，C₁-C₅烷基，C₂-C₄链烯基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆环烷基甲基，C₂-C₆烷氧基烷基，被0-2个R¹⁸取代的芳基和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系；

R¹⁸，R^18a，和R¹⁹在每种情况下独立地选自：键接到L_n上的键，H，C₁-C₆烷基，苯基，苄基，C₁-C₆烷氧基，卤化物，硝基，氰基，和三氟甲基；

Pg是硫醇保护基团；

R²⁰和R²¹独立地选自：

H，C₁-C₁₀烷基，-CN，-CO₂R²⁵，-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，被0-3个R²³取代的C₂-C₁₀ 1-烯烃，被0-3个R²³取代的C₂-C₁₀ 1-烷炔，被0-3个R²³取代的芳基，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R²³取代的不饱和5-10元杂环体系，和被0-3个R²³取代的不饱和C_3-10碳环；

或者，R²⁰和R²¹与它们所连接的二价碳基团一起共同形成：

R²²和R²³独立地选自：H，R²⁴，被0-3个R²⁴取代的C₁-C₁₀烷基，被0-3个R²⁴取代的C₂-C₁₀链烯基，被0-3个R²⁴取代的C₂-C₁₀炔基，被0-3个R²⁴取代的芳基，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R²⁴取代的5-10元杂环体系，和被0-3个R²⁴取代的C_3-10碳环；

或者，R²²、R²³共同形成包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的稠合芳环或5-10元杂环体系；

a和b表示任选的双键的位置且n是0或1；

R²⁴在每种情况下独立地选自：＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R²⁵，-C(＝O)R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)3+，-CH₂OR²⁵，-OC(＝O)R²⁵，-OC(＝O)OR^25a，-OR²⁵，-OC(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶C(＝O)R²⁵，-NR²⁶C(＝O)OR^25a，-NR²⁶C(＝O)N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂N(R²⁵)₂，-NR²⁶SO₂R^25a，-SO₃H，-SO₂R^25a，-SR²⁵，-S(＝O)R^25a，-SO₂N(R²⁵)₂，-N(R²⁵)₂，＝NOR²⁵，-C(＝O)NHOR²⁵，-OCH₂CO₂H，和2-(1-吗啉代)乙氧基；和

R²⁵，R^25a，和R²⁶在每种情况下分别独立地选自：氢和C₁-C₆烷基；或其药物可接受的盐。

[7]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[6]的方法，其中Q是式(IV)的化合物：

包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药物可接受的盐或前药形式，其中：

R^1e选自：

和

R^2e和R^3e独立地选自：H，C₁-C₄烷氧基，NR^11eR^12e，卤素，NO₂，CN，CF₃，C₁-C₆烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基(C₁-C₆烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4个R^7e取代的芳基，或者，如果R^2e和R^3e是相邻原子上的取代基，它们可与它们所连接的碳原子一起共同形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，氰基，氨基，CF₃和NO₂的基团取代；

R^2ae选自：

H，C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₂-C₇烷基)羰基，芳基羰基，(C₂-C₁₀烷氧基)羰基，C₃-C₇环烷氧基羰基，C₇-C₁₁双环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C₁-C₁₀烷氧基)羰基，C₁-C₆烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，和C₃-C₇环烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基；

R^7e选自：

H，羟基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₁-C₄烷基)羰基，CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e；

U^e选自：-(CH₂)n^e-，-(CH₂)n^eO(CH₂)m^e-，-NH(CH₂)n^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)n^e-，和C(＝O)N(R^10e)-；

G^e是N或CR^19e；

R^8e选自：

H，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，被0-1个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基，被0-1个R^6e取代的C₂-C₁₀链烯基，被0-1个R^6e取代的C₂-C₁₀炔基，被0-1个R^6e取代的C₃-C₈环烷基，被0-1个R^6e取代的C₅-C₆环链烯基，(C₁-C₁₀烷基)羰基，C₃-C₁₀环烷基(C₁-C₄烷基)-，被0-3个R^6e取代的苯基，被0-3个R^6e取代的萘基，包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R^7e取代；

R^9e选自：

被0-1个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基，

被0-2个R^7e取代的C₁-C₁₀烷氧基，

H，硝基，N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21c，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基，OR^22e，-N(R^10e)R^11e，-N(R^16e)R^17e，芳基(C₀-C₆烷基)羰基，芳基(C₁-C₆烷基)，杂芳基(C₁-C₆烷基)，CONR^18aeR^20e，SO₂R^18ae，和SO₂NR^18aeR^20e，

前提是任何以上烷基，环烷基，芳基或杂芳基基团可以是未取代的或独立地被1-2个R^7e取代；

R^6e选自：

H，C₁-C₁₀烷基，羟基，C₁-C₁₀烷氧基，硝基，C-C₁₀烷基羰基，-N(R^11e)R^12e，氰基，卤素，CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^1e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)p^eR^11e，SO₂NR^10eR^11e，被0-3个选自卤素，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，CF₃，S(O)m^eMe，和-NMe₂的基团取代的芳基，

芳基(C₁-C₄烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，CF₃，S(O)p^eMe，和-NMe₂的基团取代，和

包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R^7e取代；

R^10e选自：

H，-OH，CF₃，C₃-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，芳基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，芳基(C₁-C₄烷基)，和被0-2个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^11e选自：

H，羟基，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，C₁-C₆烷氧基，苄基氧基，芳基，杂芳基，杂芳基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₄烷基)，金刚烷基甲基，和被0-2个R^4e取代的C₁-C₁₁烷基；

R^4e选自：

H，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，杂芳基，芳基(C₁-C₆烷基)-，和杂芳基(C₁-C₆烷基)-，其中所述芳基或杂芳基基团被0-2个独立地选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，F，Cl，Br，CF₃，和NO₂的取代基取代，

R^12e选自：

H，C₁-C₆烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，(C₁-C₆烷基)氨基羰基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，杂芳基(C₁-C₆烷基)羰基，杂芳基羰基，芳基(C₁-C₆烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，芳基羰基，C₁-C₆烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基(C₁-C₆烷基)磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基(C₁-C₆烷基)磺酰基，芳基氧基羰基，和芳基(C₁-C₆烷氧基)羰基，其中所述芳基基团被0-2个选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，CF₃，和硝基的取代基取代；

R^16e选自：-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^17e选自：

H，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，芳基(C₁-C₆烷基)-，和杂芳基(C₁-C₆烷基)；

R^18ae选自：任选地被键接到L_n上的键取代的C₁-C₈烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的C₁-C₁₁环烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的芳基(C₁-C₆烷基)，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基(C₁-C₆烷基)-，任选地被键接到L_n上的键取代的(C₁-C₆烷基)杂芳基，任选地被键接到L_n上的键取代的联芳基(C₁-C₆烷基)，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基，被3-4个R^19e取代的和任选地被键接到L_n上的键取代的苯基，被0-4个R^19e取代和任选地被键接到L_n上的键取代的萘基，和键接到L_n上的键，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被0-4个R^19e取代；

R^18be是H或R^18ac；

R^19e选自：

H，卤素，CF₃，CO₂H，CN，NO₂，-NR^11eR^12e，OCF₃，C₁-C₈烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₁₁环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₆烷基)-，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₄烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO₂-，杂芳基，和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基和杂芳基基团被0-4个选自氢，卤素，CF₃，C₁-C₃烷基，和C₁-C₃烷氧基的基团取代；

R^20e选自：羟基，C₁-C₁₀烷基氧基，C₃-C₁₁环烷基氧基，芳基氧基，芳基(C₁-C₄烷基)氧基，C₂-C₁₀烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₁-C₅烷氧基(C₁-C₅烷基)羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基，(5-(C₁-C₅烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R^10e)(R^11e)N-(C₁-C₁₀烷氧基)-；

R^21e选自：

C₁-C₈烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，和被0-2个R^7e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^22e选自：-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18bc)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^c是0-2；n^e是0-4；和p^e是0-2；前提条件为：选择n^e和m^e使得连接式(IV)中的R¹和-COR^20e的原子的数目是8-14；

d选自1，2，3，4，和5；d’是1-50；

W在每种情况下独立地选自：O，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)N R⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO₂，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s′，(OCH₂CH₂CH₂)_s″，(CH₂CH₂CH₂O)_t，和(aa)_t’；

aa在每种情况下独立地是氨基酸；

Z选自：被0-1个R¹⁰取代的芳基，被0-1个R¹⁰取代的C_3-10环烷基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-1个R¹⁰取代的5-10元杂环体系；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a，和R⁸在每种情况下独立地选自：H，＝O，COOH，SO₃H，被0-1个R¹⁰取代的C₁-C₅烷基，被0-1个R¹⁰取代的芳基，被0-1个R¹⁰取代的苄基，和被0-1个R¹⁰取代的C₁-C₅烷氧基，NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹，和键接到C_h上的键；

k是0或1；s选自0，1，2，3，4，和5；s’选自0，1，2，3，4，和5；s”选自0，1，2，3，4，和5；t选自0，1，2，3，4，和5；

A¹，A²，A³，A⁴，A⁵，A⁶，A⁷，和A⁸在每种情况下独立地选自：NR¹³，NR¹³R¹⁴，S，SH，S(Pg)，OH，和键接到L_n上的键；

E是键，CH，或在每种情况下独立地选自以下的间隔基基团：被0-3个R¹⁷取代的C₁-C₁₀烷基，被0-3个R¹⁷取代的芳基，被0-3个R¹⁷取代的C_3-10环烷基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-3个R¹⁷取代的5-10元杂环体系；

R¹³和R¹⁴分别独立地选自：键接到L_n上的键，氢，被0-3个R¹⁷取代的C₁-C₁₀烷基，被0-3个R¹⁷取代的芳基，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R¹⁷取代的5-10元杂环体系，和电子，前提是如果一个R¹³或R¹⁴是电子，那么另一个也是电子；或者，R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

R¹⁷在每种情况下独立地选自：键接到L_n上的键，＝O，F，Cl，Br，I，-CF₃，-CN，-CO₂R¹⁸，-C(＝O)R¹⁸，-C(＝O)N(R¹⁸)₂，-CH₂OR¹⁸，-OC(＝O)R¹⁸，-OC(＝O)OR^18a，-OR¹⁸，-OC(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹C(＝O)R¹⁸，-NR¹⁹C(＝O)OR^18a，-NR¹⁹C(＝O)N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂N(R¹⁸)₂，-NR¹⁹SO₂R^18a，-SO₃H，-SO₂R^18a，-S(＝O)R^18a，-SO₂N(R¹⁸)₂，-N(R¹⁸)₂，-NHC(＝S)NHR¹⁸，＝NOR¹⁸，-C(＝O)NHNR¹⁸R^18a，-OCH₂CO₂H，和2-(1-吗啉代)乙氧基；

R¹⁸，R^18a，和R¹⁹在每种情况下独立地选自：键接到L_n上的键，H，和C₁-C₆烷基；

R²⁰和R²¹独立地选自：

H，C₁-C₅烷基，-CO₂R²⁵，被0-3个R²³取代的C₂-C₅ 1-烯烃，被0-3个R²³取代的C₂-C₅ 1-炔，被0-3个R²³取代的芳基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-3个R²³取代的不饱和5-10元杂环体系；

或者，R²⁰和R²¹与它们所连接的二价碳基团一起共同形成：

R²²和R²³独立地选自H和R²⁴；

或者，R²²、R²³共同形成稠合芳环或包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子的5-10元杂环体系；

R²⁴在每种情况下独立地选自：-CO₂R²⁵，-C(＝O)N(R²⁵)₂，-CH₂OR²⁵，-OC(＝O)R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H，-N(R²⁵)₂，和-OCH₂CO₂H；和，

R²⁵在每种情况下独立地选自：H和C₁-C₃烷基。

[8]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[6]或[7]的方法，其中：

R^1e选自：

和

R^2e和R^3e独立地选自：

H，C₁-C₄烷氧基，NR^11eR^12e，卤素，NO₂，CN，CF₃，C₁-C₆烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基(C₁-C₆烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4个R^7e取代的芳基，

或者，如果R^2e和R^3e是相邻原子上的取代基，它们可与它们所连接的碳原子一起共同形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，氰基，氨基，CF₃和NO₂的基团取代；

R^2ae选自：

H，C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₂-C₇烷基)羰基，芳基羰基，(C₂-C₁₀烷氧基)羰基，C₃-C₇环烷氧基羰基，C₇-C₁₁双环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C₁-C₁₀烷氧基)羰基，C₁-C₆烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，和C₃-C₇环烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基；

R^7e选自：

H，羟基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₁-C₄烷基)羰基，CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e和N(R^11e)R^12e；

U^e选自：-(CH₂)n^e-，-NH(CH₂)n^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH₂)n^e；

G^e是N或CR^19e；

R^8e是H；

R^9e选自：

H，硝基，N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基，OR^22e，-N(R^10e)R^11e-N(R^16e)R^17e，芳基(C₀-C₄烷基)羰基，芳基(C₁-C₄烷基)，杂芳基(C₁-C₄烷基)，CONR^18aeR^20e，SO₂R^18ae，和SO₂NR^18aeR^20e，前提是任何以上烷基，环烷基，芳基或杂芳基基团可以是未取代的或独立地1-2个R^7e取代；

R^10e选自：H，-OH，CF₃，C₃-C₆链烯基，C₃-C₆环烷基，芳基，(C₃-C₆环烷基)甲基，芳基(C₁-C₄烷基)，和被0-2个R^6e取代的C₁-C₄烷基；

R^6e选自：

H，C₁-C₄烷基，羟基，C₁-C₄烷氧基，硝基，C₁-C₄烷基羰基，-N(R^11e)R^12e，氰基，卤素，CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10cC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)_pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

被0-3个选自卤素，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷基，CF₃，S(O)m^eMe，和-NMe₂的基团取代的芳基，

芳基(C₁-C₄烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷基，CF₃，S(O)p^eMe，和-NMe₂的基团取代，和

包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R^7e取代；

R^11e选自：

H，羟基，C₁-C₄烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₆环烷基，(C₃-C₆环烷基)甲基，C₁-C₄烷氧基，苄基氧基，芳基，杂芳基，杂芳基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₄烷基)，金刚烷基甲基，和被0-2个R^4e取代的C₁-C₄烷基；

R^4e选自：

H，C₁-C₄烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，杂芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，和杂芳基(C₁-C₄烷基)-，其中所述芳基或杂芳基基团被0-2个独立地选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，F，Cl，Br，CF₃，和NO₂的取代基取代，

R^12e选自：

H，C₁-C₄烷基，(C₁-C₄烷基)羰基，(C₁-C₄烷氧基)羰基，苯基(C₁-C₄烷基)-，苯基磺酰基，苯基氧基羰基，和苯基(C₁-C₄烷氧基)羰基，其中所述苯基基团被0-2个选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，CF₃，和硝基的取代基取代；

R^16e选自：-C(＝O)OR^18ae-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，SO₂R^18ae，和-SO₂N(R^18be)₂；

R^17e选自：H，C₁-C₄烷基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，芳基(C₁-C₆烷基)-，和杂芳基(C₁-C₆烷基)；

R^18ae选自：任选地被键接到L_n上的键取代的C₁-C₈烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的C₃-C₁₁环烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的芳基(C₁-C₆烷基)-，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基(C₁-C₆烷基)-，任选地被键接到L_n上的键取代的(C₁-C₆烷基)杂芳基，任选地被键接到L_n上的键取代的联芳基(C₁-C₆烷基)，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基，被3-4个R^19e取代和任选地被键接到L_n上的键取代的苯基，被0-4个R^19e取代和任选地被键接到L_n上的键取代的萘基，和键接到L_n上的键，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被0-4个R^19e取代；

R^18be是H或R^18ae；

R^19c选自：

H，卤素，CF₃，CO₂H，CN，NO₂，-NR^11eR^12e，OCF₃，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₄烷基)-，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₄烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO₂-，杂芳基，和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基和杂芳基基团被0-4个选自氢，卤素，CF₃，C₁-C₃烷基，和C₁-C₃烷氧基的基团取代；

R^20e选自：羟基，C₁-C₆烷基氧基，C₃-C₆环烷基氧基，芳基氧基，芳基(C₁-C₄烷基)氧基，C₂-C₁₀烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₁-C₅烷氧基(C₁-C₅烷基)羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基，(5-(C₁-C₅烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R^10e)(R^11e)N-(C₁-C₁₀烷氧基)-；

R^21e选自：C₁-C₄烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₆环烷基，(C₃-C₆环烷基)甲基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，和被0-2个R^7e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^22e选自：-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^e是0-2；n^e是0-4；p^e是0-2；

C_h是

A¹选自：OH和键接到L_n上的键；

A²，A⁴，和A⁶分别是N；

A³，A⁵，和A⁸分别为OH；

A⁷是键接到L_n上的键或键接到L_n上的NH-键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C₂烷基；

R¹⁷是＝O；

或者，C_h是

A¹选自：OH和键接到L_n上的键；

A²，A³和A⁴分别是N；

A⁵，A⁶和A⁸分别是OH；

A⁷是键接到L_n上的键；

E是被0-1个R¹⁷取代的C₂烷基；

R¹⁷是＝O；

或者，C_h是

A¹是NH₂或N＝C(R²⁰)(R²¹)；

E是键；

A²是NHR¹³；

R¹³是被R¹⁷取代的杂环，所述杂环选自吡啶和嘧啶；

R¹⁷选自键接到L_n上的键，C(＝O)NHR¹⁸和C(＝O)R¹⁸；

R¹⁸是键接到L_n上的键；

R²⁴选自：-CO₂R²⁵，-OR²⁵，-SO₃H，和-N(R²⁵)₂；和，

R²⁵在每种情况下独立地选自：氢和甲基。

[9]在另一实施方案中，本发明提供任何实施方案[6]-[8]的方法，其中化合物具有式(I)：

         (Q)_d-L_n-C_h or (Q)_d-L_n-(C_h)_d′

                     (I)

其中，Q是式(II)的化合物：

包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药物可接受的盐或前药形式，其中：

R^1e是

R^2e和R^3e独立地是H；

U^e是-NH(CH₂)n^e-；

G^e是N或CR^19e；

W^e是-C(＝O)-N(R^10e)-(C₂亚烷基)-，其中亚烷基基团被R^8e和被R^9e取代：

R^8e和R^9e独立地选自：H和CO₂R^18be；

Y^e是-NHSO₂R^18ae；

n^e是1；d选自1和2；d’是2；

L_n是具有下式的连接基团：

((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h’)_x′；

W在每种情况下独立地选自：O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)NR⁸，C(＝O)，SO₂NH，(OCH₂CH₂)_s，(CH₂CH₂O)_s’，(OCH₂CH₂CH₂)_s”，和(CH₂CH₂CH₂O)_t；

Z选自：包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-3个R¹⁰取代的6元杂环体系；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a，和R⁸在每种情况下独立地选自：H，SO₃H，PO₃H，被0-3个R¹⁰取代的C₁-C₅烷基，被0-3个R¹⁰取代的芳基，NHC(＝0)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，和键接到C_h上的键；

R¹⁰在每种情况下独立地选自：COOR¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)R¹¹，NHR¹¹，SO₃H，PO₃H，-OPO₃H₂，-OSO₃H，和被0-3个R¹¹取代的芳基；

R¹¹在每种情况下独立地选自：H，-OPO₃H₂，-OSO₃H，被0-1个R¹²取代的C_1-5烷基，被以下物质取代的C_1-5烷基：被0-1个R¹²取代的碳水化合物，被0-1个R¹²取代的环糊精，二(膦酰基甲基)甘氨酸，和键接到C_h上的键；

R¹²是键接到C_h上的键；

k选自0和1；h选自0，1，和2；h’选自0，1，和2；g选自0，1，2，3，和4；g′选自0，1，和2；s选自2和3；s’是2；s”是1；t是1；t′是1；x选自0，1，4，5，和6；x′选自0，1，2，3，4，5和6；

C_h是具有选自以下的结构式的诊断金属键接单元：

和

A¹，A²，A³，A⁴，A⁵，A⁶，A⁷，和A⁸在每种情况下独立地选自：NR¹³，NR¹³R¹⁴，S，SH，O，OH，和键接到L_n上的键；

E是键，或间隔基基团：被0-1个R¹⁷取代的C₁-C₂烷基；

R¹³和R¹⁴分别独立地选自氢和电子，前提是如果一个R¹³或R¹⁴是电子，那么另一个也是电子；

或者，R¹³和R¹⁴结合形成＝C(R²⁰)(R²¹)；

R¹⁷在每种情况下独立地选自：键接到L_n上的键，＝O，-CO₂R¹⁸；

R¹⁸，R^18a，和R¹⁹独立地是H；

R²⁰和R²¹独立地选自：

H，被0-3个R²³取代的芳基；

R²³独立地是R²⁴；

R²⁴是-SO₃H；或

其药物可接受的盐。

[10]在另一实施方案中，本发明提供任何一个实施方案[1]-[9]的方法，其中

Q选自：

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基)氨基丙酸，

3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-联苯)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(7-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，

3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基)氨基丙酸，

3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基1-2-(苯基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-联苯)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，

3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，和

3-[7-[(7-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸。

[11]在另一实施方案中，本发明提供任何一个实施方案[6]-[10]的方法，其中化合物选自：

2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸；

3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸；

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸；

3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸；

3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羟基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸；

3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸；

2-(2-氮杂-2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氢喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基乙酰基氨基)-6-氨基己酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸；

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基乙酰基氨基)-6-(2-(二(膦酰基甲基)氨基)乙酰基氨基)己酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸轭合物；和

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(二(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基基)氨)乙酰基氨基)-3-磺基丙基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸；

和

或其药物可接受的盐形式。

[12]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[5]的方法，其中诊断金属药物是诊断放射药物，并且诊断金属是选自以下的放射同位素：^99mTc，⁹⁵Tc，¹¹¹In，⁶²Cu，⁶⁴Cu，⁶⁷Ga，和⁶⁸Ga。

[13]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[12]的方法，其中放射同位素选自¹¹¹In和^99mTc。

[14]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[12]的方法，其中放射同位素是^99mTc或⁹⁵Tc，放射药物进一步包含第一辅助配体和能够稳定化放射药物的第二辅助配体。

[15]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[13]或[14]的方法，其中放射药物选自：

^99mTc(2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸)(麦黄酮)(TPPTS)；

^99mTc(2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))-羰基氨基)丙酸)(麦黄酮)(TPPDS)；

^99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸)(麦黄酮)(TPPTS)；

^99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羟基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸)(麦黄酮)(TPPTS)；

^99mTc(3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸)(麦黄酮)(TPPTS)；

^99mTc(2-(2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氢喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基)二氮烯基))(麦黄酮)(TPPTS)；

^99mTc(3-1-1-(3-{2-[(6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸)(麦黄酮)(TPPTS)。

[16]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[13]的方法，其中放射同位素是¹¹¹In。

[17]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[16]的方法，其中放射药物选自：

和

[18]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[16]的方法，其中放射药物是

[19]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[5]的方法，其中诊断金属药物是MRI造影剂；诊断金属是顺磁金属。

[20]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[19]的方法，其中顺磁金属选自Gd(III)，Dy(III)，Fe(III)和Mn(II)。

[21]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[20]的方法，其中顺磁金属是Gd(III)。

[22]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[21]的方法，其中MRI造影剂是

[23]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[5]的方法，其中诊断金属药物是X-射线造影剂；并且诊断金属选自：Re，Sm，Ho，Lu，Pm，Y，Bi，Pd，Gd，La，Au，Au，Yb，Dy，Cu，Rh，Ag，和Ir。

[24]在另一实施方案中，本发明提供一种包含实施方案[6]的化合物和灌注成像剂的成套用具。

[25]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[24]的成套用具，进一步包含还原剂。

[26]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[25]的成套用具，其中还原剂是锡(II)。

[27]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[25]的成套用具，进一步包含一种或多种辅助配体。

[28]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[27]的成套用具，其中辅助配体是麦黄酮和TPPTS。

[29]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中玻连蛋白靶向成像剂是玻连蛋白靶向超声成像剂。

[30]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[29]的方法，其中超声成像剂包含产生回波的气体或温度活化的气态前体及一种化合物，其中所述化合物包含：a)表面活性剂；b)靶向部分，其中该靶向部分键接到表面活性剂；和c)0-1个在靶向部分和表面活性剂之间的连接基团；其中靶向部分是键接到玻连蛋白受体上的喹诺酮非肽。

[31]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[30]的方法，其中玻连蛋白受体选自α_vβ₃和α_vβ₅。

[32]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[31]的方法，其中玻连蛋白受体是α_vβ₃。

[33]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[31]的方法，其中化合物具有下式：

                        (Q)_d-L_n-S_f

其中，Q是具有下式(II)的化合物：

包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药物可接受的盐或前药形式，其中：

R^1e选自：

和

A^e是-CH₂-或-N(R^10e)-；

A^1e和B^e独立地是-CH₂-或-N(R^10e)-；

D^e是-N(R^10e)-或-S-；

E^e-F^e是-C(R^2e)＝C(R^3e)-或-C(R^2e)₂C(R^3e)₂-；

J^e是-C(R^2e)-或-N-；

K^e，L^e和M^e独立地是-C(R^2e)-或-C(R^3e)-；

R^2e和R^3e独立地选自：

H，C₁-C₄烷氧基，NR^11eR^12e，卤素，NO₂，CN，CF₃，C₁-C₆烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基(C₁-C₆烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4个R^7e取代的芳基，

或者，如果R^2e和R^3e是相邻原子上的取代基，它们可与它们所连接的碳原子一起共同形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，氰基，氨基，CF₃和NO₂的基团取代；

R^2ae选自：

H，C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₂-C₇烷基)羰基，芳基羰基，(C₂-C₁₀烷氧基)羰基，C₃-C₇环烷氧基羰基，C₇-C₁₁双环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C₁-C₁₀烷氧基)羰基，C₁-C₆烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，和C₃-C₇环烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基；

R^7e选自：

H，羟基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₁-C₄烷基)羰基，CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e；

U^e选自：-(CH₂)n^e-，-((CH₂)n^eO(CH₂)m^e-，-(CH₂)n^eN(R¹²)(CH₂)m^e-，-NH(CH₂)n^e-，-(CH₂)n^eC(＝O)(CH₂)m^e-，-(CH₂)n^eS(O)p^e(CH₂)m^e-，-(CH₂)n^eNHNH(CH₂)m^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)n^e-，-C(＝O)N(R^10e)-，和-N(R^10e)S(O)p^e-；

G^e是N或CR^19e；

W^e是-C(＝O)-N(R^10e)-(C₁-C₃亚烷基)-，其中亚烷基基团被R^8e和被R^9e取代：

R^8e和R^9e独立地选自：

H，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR¹⁷R^18be，被0-1个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基，被0-1个R^6e取代的C₂-C₁₀链烯基，被0-1个R^6e取代的C₂-C₁₀炔基，被0-1个R^6e取代的C₃-C₈环烷基，被0-1个R^6e取代的C₅-C₆环链烯基，(C₁-C₁₀烷基)羰基，C₃-C₁₀环烷基(C₁-C₄烷基)-，被0-3个R^6e取代的苯基，被0-3个R^6e取代的萘基，包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R^7e取代，被0-2个R^7e取代的C₁-C₁₀烷氧基，羟基，硝基，-N(R^10e)R^11e，-N(R^16e)R^17e，芳基(C₀-C₆烷基)羰基，芳基(C₃-C₆烷基)，杂芳基(C₁-C₆烷基)，CONR^18aeR^20e，SO₂R^18ae，和SO₂NR^18aeR^20e，前提是任何以上烷基，环烷基，芳基或杂芳基基团可以是未取代的或独立地被1-2个R^7e取代；

R^6e选自：

H，C₁-C₁₀烷基，羟基，C₁-C₁₀烷氧基，硝基，C₁-C₁₀烷基羰基，-N(R^11e)R^12e，氰基，卤素，CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)pR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

被0-3个选自卤素，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，CF₃，S(O)m^eMe，和-NMe₂的基团取代的芳基，

芳基(C₁-C₄烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，CF₃，S(O)p^eMe，和-NMe₂的基团取代，和

包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R^7e取代；

R^10e选自：H，CF₃，C₃-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，芳基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，芳基(C₁-C₄烷基)，和被0-2个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^11e选自：

H，羟基，C₁-C₆烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，C₁-C₆烷氧基，苄基氧基，芳基，杂芳基，杂芳基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₄烷基)，金刚烷基甲基，和被0-2个R^4e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^4e选自：

H，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，(C₁-C₁₀烷基)羰基，芳基，杂芳基，芳基(C₁-C₆烷基)-，和杂芳基(C₁-C₆烷基)-，其中所述芳基或杂芳基基团被0-2个独立地选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，F，Cl，Br，CF₃，和NO₂的取代基取代，

或者，如果R^110e和R^11e都是在相同的氮原子上的取代基(如同在-NR^10eR^11e中)，它们可与它们所连接的氮原子一起共同形成选自以下的杂环：3-氮杂双环壬基，1，2，3，4-四氢-1-喹啉基，1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基，1-哌啶基，1-吗啉基，1-吡咯烷基，噻吗啉基，噻唑烷基，和1-哌嗪基；所述杂环被0-3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基，芳基，杂芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₃-C₇环烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，芳基(C₁-C₄烷氧基)羰基，C₁-C₆烷基磺酰基，和芳基磺酰基；

R^12e选自：

H，C₁-C₆烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，(C₁-C₆烷基)氨基羰基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，杂芳基(C₁-C₆烷基)羰基，杂芳基羰基，芳基(C₁-C₆烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，芳基羰基，C₁-C₆烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基(C₁-C₆烷基)磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基(C₁-C₆烷基)磺酰基，芳基氧基羰基，和芳基(C₁-C₆烷氧基)羰基，其中所述芳基基团被0-2个选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，CF₃，和硝基的取代基取代；

R^16e选自：-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，-C(＝O)NHSO₂NHR^18be，-SO₂R^18ae，-SO₂N(R^18be)₂，和-SO₂NHC(＝O)OR^18be；

R^17e选自：

H，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，芳基(C₁-C₆烷基)-，和杂芳基(C₁-C₆烷基)；

R^18ae选自：

任选地被键接到L_n上的键取代的C₁-C₈烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的C₃-C₁₁环烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的芳基(C₁-C₆烷基)，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基(C₁-C₆烷基)-，任选地被键接到L_n上的键取代的(C₁-C₆烷基)杂芳基，任选地被键接到L_n上的键取代的联芳基(C₁-C₆烷基)，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基，被3-4个R^19e取代和任选地被键接到L_n上的键取代的苯基，被0-4个R^19e取代和任选地被键接到L_n上的键取代的萘基，和键接到L_n上的键，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被0-4个R^19e取代；

R^18be是H或R^18ae；

R^19e选自：

H，卤素，CF₃，CO₂H，CN，NO₂，-NR^11eR^12e，OCF₃，C₁-C₈烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₁₁环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₆烷基)-，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₄烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO₂-，杂芳基，和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基和杂芳基基团被0-4个选自氢，卤素，CF₃，C₁-C₃烷基，和C₁-C₃烷氧基的基团取代；

R^20e选自：羟基，C₁-C₁₀烷基氧基，C₃-C₁₁环烷基氧基，芳基氧基，芳基(C₁-C₄烷基)氧基，C₂-C₁₀烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₁-C₅烷氧基(C₁-C₅烷基)羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基，(5-(C₁-C₅烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R^10e)(R^11e)N-(C₁-C₁₀烷氧基)-；

R^21e选自：C₁-C₈烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，和被0-2个R^7e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^22e选自：-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

Y^e选自：-COR^20e，-SO₃H，-PO₃H，-CONHNHSO₂CF₃，-CONHSO₂R^18ae，-CONHSO₂NHR^18be，-NHCOCF₃，-NHCONHSO₂R^18ae，-NHSO₂R^18ae，-OPO₃H₂，-OSO₃H，-PO₃H₂，-SO₂NHCOR^18ae，-SO₂NHCO₂R^18ae，和

m^e是0-2；n^e是0-4；p^e是0-2；r^e是0-2；前提条件是：选择n^e和m^e使得连接R^1e和Y^e的原子的数目是8-14；

d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；

L_n是具有下式的连接基团：((W)_h-(CR⁶R⁷)_g)_x-(Z)_k-((CR^6aR^7a)_g′-(W)_h’)_x′；

W在每种情况下独立地选自：O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)N R⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO₂，SO₂NH，(OCH₂CH₂)_20-200，(CH₂CH₂O)_20-200，(OCH₂CH₂CH₂)_20-200，(CH₂CH₂CH₂O)_20-200，和(aa)_t’；

aa在每种情况下独立地是氨基酸；

Z选自：被0-3个R¹⁰取代的芳基，被0-3个R¹⁰取代的C_3-10环烷基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R¹⁰取代的5-10元杂环体系；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a，和R⁸在每种情况下独立地选自：H，＝O，COOH，SO₃H，PO₃H，被0-3个R¹⁰取代的C₁-C₅烷基，被0-3个R¹⁰取代的芳基，被0-3个R¹⁰取代的苄基，和被0-3个R¹⁰取代的C₁-C₅烷氧基，NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹，和键接到S_f上的键；

R¹⁰在每种情况下独立地选自：键接到S_f上的键，COOR¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)R¹¹，OH，NHR¹¹，SO₃H，PO₃H，-OPO₃H₂，-OSO₃H，被0-3个R¹¹取代的芳基，被0-1个R¹²取代的C_1-5烷基，被0-1个R¹²取代的C₁₅烷氧基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-3个R¹¹取代的5-10元杂环体系；

R¹¹在每种情况下独立地选自：H，被0-1个R¹²取代的烷基，被0-1个R¹²取代的芳基，包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子并被0-1个R¹²取代的5-10元杂环体系，被0-1个R¹²取代的C_3-10环烷基，被0-1个R¹²取代的聚亚烷基二醇，被0-1个R¹²取代的碳水化合物，被0-1个R¹²取代的环糊精，被0-1个R¹²取代的氨基酸，被0-1个R¹²取代的多羧基烷基，被0-1个R¹²取代的多氮杂烷基，被0-1个R¹²取代的肽，其中肽由2-10个氨基酸构成，3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基，二(膦酰基甲基)甘氨酸，和键接到S_f上的键；

R¹²是键接到S_f上的键；

k选自0，1，和2；h选自0，1，和2；h’选自0，1，和2；g选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x选自0，1，2，3，4，和5；x′选自0，1，2，3，4，和5；

S_f是表面活性剂，它是脂类或下式化合物：

A⁹选自：OH和OR²⁷；

A¹⁰是OR²⁷；

R²⁷是C(＝O)C_1-20烷基；

E¹是被1-3个R²⁸取代的C_1-10亚烷基；

R²⁸在每种情况下独立地选自：R³⁰，-PO₃H-R³⁰，＝O，-CO₂R²⁹，-C(＝O)R²⁹，-C(＝O)N(R²⁹)₂，-CH₂OR²⁹，-OR²⁹，-N(R²⁹)₂，C₁-C₅烷基，和C₂-C₄链烯基；

R²⁹在每种情况下独立地选自：R³⁰，H，C₁-C₆烷基，苯基，苄基，和三氟甲基；

R³⁰是键接到L_n上的键；

和其药物可接受的盐。

[34]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[31]的方法，其中化合物具有下式：

                          Q-L_n-S_f

其中，Q是具有式(IV)的化合物：

包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药物可接受的盐或前药形式，其中：

R^1e选自：

和

R^2e和R^3e独立地选自：

H，C₁-C₄烷氧基，NR^11eR^12e，卤素，NO₂，CN，CF₃，C₁-C₆烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基(C₁-C₆烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，芳基羰基，和被0-4个R^7e取代的芳基，

或者，如果R^2e和R^3e是相邻原子上的取代基，它们可与它们所连接的碳原子一起共同形成5-7元碳环或5-7元杂环芳族或非芳族环体系，所述碳环或杂环被0-2个选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，氰基，氨基，CF₃和NO₂的基团取代；

R^2ae选自：

H，C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₂-C₇烷基)羰基，芳基羰基，(C₂-C₁₀烷氧基)羰基，C₃-C₇环烷氧基羰基，C₇-C₁₁双环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳基(C₁-C₁₀烷氧基)羰基，C₁-C₆烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，芳基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基，和C₃-C₇环烷基羰基氧基(C₁-C₄烷氧基)羰基；

R^7e选自：

H，羟基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，(C₁-C₄烷基)羰基，CO₂R^18ae，SO₂R^11e，SO₂NR^10eR^11e，OR^10e，和N(R^11e)R^12e；

U^e选自：-(CH₂)n^e-，-(CH₂)n^eO(CH₂)m^e-，-NH(CH₂)n^e-，-N(R^10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH₂)n^e-，和-C(＝O)N(R^10e)-；

G^e是N或CR^19e；

R^8e选自：

H，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，被0-1个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基，被0-1个R^6e取代的C₂-C₁₀链烯基，被0-1个R^6e取代的C₂-C₁₀炔基，被0-1个R^6e取代的C₃-C₈环烷基，被0-1个R^6e取代的C₅-C₆环链烯基，(C₁-C₁₀烷基)羰基，C₃-C₁₀环烷基(C₁-C₄烷基)-，被0-3个R^6e取代的苯基，被0-3个R^6e取代的萘基，包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R^7e取代；

R^9e选自：

被0-1个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基，被0-2个R^7e取代的C₁-C₁₀烷氧基，H，硝基，N(R^11e)R^12e，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eP^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，羟基，OR^22e，-N(R^10e)R^11e，N(R^16e)R^17e，芳基(C₀-C₆烷基)羰基，芳基(C₁-C₆烷基)，杂芳基(C₁-C₆烷基)，CONR^18aeR^20e，SO₂R^18ae，和SO₂NR^18aeR^20e，前提是任何以上烷基，环烷基，芳基或杂芳基基团可以是未取代的或独立地被1-2个R^7e取代；

R^6e选自：

H，C₁-C₁₀烷基，羟基，C₁-C₁₀烷氧基，硝基，C₁-C₁₀烷基羰基，-N(R^11e)R^12e，氰基，卤素，CF₃，CHO，CO₂R^18be，C(＝O)R^18be，CONR^17eR^18be，OC(＝O)R^10e，OR^10e，OC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eC(＝O)R^10e，NR^10eC(＝O)OR^21e，NR^10eC(＝O)NR^10eR^11e，NR^10eSO₂NR^10eR^11e，NR^10eSO₂R^21e，S(O)p^eR^11e，SO₂NR^10eR^11e，

被0-3个选自卤素，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，CF₃，S(O)m^eMe，和-NMe₂的基团取代的芳基，

芳基(C₁-C₄烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，CF₃，S(O)p^eMe，和-NMe₂的基团取代，和

包含1-3个N，O，或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和，部分饱和，或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R^7e取代；

R^10e选自：

H，CF₃，C₃-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，芳基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，芳基(C₁-C₄烷基)，和被0-2个R^6e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^11e选自：

H，羟基，C₁-C₈烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，(C₁-C₁₁环烷基)甲基，C₁-C₆烷氧基，苄基氧基，芳基，杂芳基，杂芳基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₄烷基)，金刚烷基甲基，和被0-2个R^4e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^4e选自：

H，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，杂芳基，芳基(C₁-C₆烷基)-，和杂芳基(C₁-C₆烷基)-，其中所述芳基或杂芳基基团被0-2个独立地选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，F，Cl，Br，CF₃，和NO₂的取代基取代，

R^12e选自：

H，C₁-C₆烷基，三苯基甲基，甲氧基甲基，甲氧基苯基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，(C₁-C₆烷基)羰基，(C₁-C₆烷氧基)羰基，(C₁-C₆烷基)氨基羰基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，杂芳基(C₁-C₆烷基)羰基，杂芳基羰基，芳基(C₁-C₆烷基)-，(C₁-C₆烷基)羰基，芳基羰基，C₁-C₆烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基(C₁-C₆烷基)磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳基(C₁-C₆烷基)磺酰基，芳基氧基羰基，和芳基(C₁-C₆烷氧基)羰基，其中所述芳基基团被0-2个选自C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，CF₃，和硝基的取代基取代；

R^16e选自：-C(＝O)OR^18ae，-C(＝O)R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-SO₂R^18ae，和-SO₂(R^18be)₂；

R^17e选自：

H，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基，芳基(C₁-C₆烷基)-，和杂芳基(C₁-C₆烷基)；

R^18ae选自：任选地被键接到L_n上的键取代的C₁-C₈烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的C₃-C₁₁环烷基，任选地被键接到L_n上的键取代的芳基(C₁-C₆烷基)，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基(C₁-C₆烷基)-，任选地被键接到L_n上的键取代的(C₁-C₆烷基)杂芳基，任选地被键接到L_n上的键取代的联芳基(C₁-C₆烷基)，任选地被键接到L_n上的键取代的杂芳基，被3-4个R^19e取代和任选地被键接到L_n上的键取代的苯基，被0-4个R^19e取代和任选地被键接到L_n上的键取代的萘基，和键接到L_n上的键，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被0-4个R^19e取代；

R^18be是H或^18ae；

R^19e选自：

H，卤素，CF₃，CO₂H，CN，NO₂，-NR^11eR^12e，OCF₃，C₁-C₈烷基，C₂-C₆链烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₁₁环烷基，C₃-C₇环烷基(C₁-C₄烷基)-，芳基(C₁-C₆烷基)-，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷氧基羰基，芳基，芳基-O-，芳基-SO₂-，杂芳基，和杂芳基-SO₂-，其中所述芳基和杂芳基基团被0-4个选自氢，卤素，CF₃，C₁-C₃烷基，和C₁-C₃烷氧基的基团取代；

R^20e选自：羟基，C₁-C₁₀烷基氧基，C₃-C₁₁环烷基氧基，芳基氧基，芳基(C₁-C₄烷基)氧基，C₂-C₁₀烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₂-C₁₀烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₃-C₁₀环烷氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基氧基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，芳基羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基-，C₁-C₅烷氧基(C₁-C₅烷基)羰基氧基(C₁-C₂烷基)氧基，(5-(C₁-C₅烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，(5-芳基-1，3-氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基氧基，和(R^10e)(R^11e)N-(C₁-C₁₀烷氧基)-；

R^21e选自：C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，C₃-C₁₁环烷基，(C₃-C₁₁环烷基)甲基，芳基，芳基(C₁-C₄烷基)-，和被0-2个R^7e取代的C₁-C₁₀烷基；

R^22e选自：-C(＝O)-R^18be，-C(＝O)N(R^18be)₂，-C(＝O)NHSO₂R^18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R^18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR^18ae，和-C(＝O)NHSO₂NHR^18be；

m^e是0-2；n^e是0-4；和p^e是0-2；

前提条件是：选择n^e和m^e使得连接式(IV)中的R¹和-COR^20e的原子的数目是8-14；

W在每种情况下独立地选自：O，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR⁸C(＝O)，C(＝O)NR⁸，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO₂，SO₂NH，(OCH₂CH₂)_20-200，(CH₂CH₂O)_20-200，(OH₂CH₂CH₂)_20-200，(CH₂CH₂CH₂O)_20-200，和(aa)_t’；

aa在每种情况下独立地是氨基酸；

Z选自：被0-1个R¹⁰取代的芳基，被0-1个R¹⁰取代的C_3-10环烷基，和包含1-4个独立地选自N，S，和O的杂原子和被0-1个R¹⁰取代的5-10元杂环体系；

R⁶，R^6a，R⁷，R^7a，和R⁸在每种情况下独立地选自：H，＝O，COOH，SO₃H，被0-1个R¹⁰取代的C₁-C₅烷基，被0-1个R¹⁰取代的芳基，被0-1个R¹⁰取代的苄基，和被0-1个R¹⁰取代的C₁-C₅烷氧基，NHC(＝O)R¹¹，C(＝O)NHR¹¹，NHC(＝O)NHR¹¹，NHR¹¹，R¹¹，和键接到S_f上的键；

k是0或1；

S_f是表面活性剂，它是脂类或下式化合物：

A⁹是OR²⁷；

A¹⁰是OR²⁷；

R²⁷是C(＝O)C_1-15烷基；

E¹是被1-3个R²⁸取代的C_1-4亚烷基；

R²⁸在每种情况下独立地选自：R³⁰，-PO₃H-R³⁰，＝O，-CO₂R²⁹，-C(＝O)R²⁹，-CH₂OR²⁹，-OR²⁹，和C₁-C₅烷基；

R²⁹在每种情况下独立地选自：R³⁰，H，C₁-C₆烷基，苯基，和苄基；

R³⁰是键接到L_n上的键；

和其药物可接受的盐。

[35]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[30]的方法，其中超声造影剂包含：(a)实施方案[33]的化合物；(b)不经肠可接受的载体；和，(c)产生回波的气体。

[36]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[35]的方法，其中超声造影剂进一步包含：1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸，1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱，和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺。

[37]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[35]的方法，其中产生回波的气体是C_2-5全氟化碳。

[38]在另一实施方案中，本发明提供一种包含实施方案[30]的化合物和灌注成像剂的成套用具。

[39]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中玻连蛋白靶向成像剂和灌注成像剂具有光谱可分离的γ-发射能量。

[40]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中图像被并列显示，以有助于相对于灌注剂在身体内的分布而转译出玻连蛋白靶向成像在身体内的定位作用。

[41]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中图像被覆盖，以有助于相对于灌注剂在身体内的分布而转译出玻连蛋白靶向成像在身体内的定位作用。

[42]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，用于血管生成和器官灌注位的同时成像。

[43]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，用于诊断和定位血管生成和灌注异常的位置。

[44]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，用于同时检测和定位内皮损害和灌注异常的位置。

[45]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，用于同时检测和定位易受损的血小板和灌注异常的位置。

[46]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中同时供给玻连蛋白靶向成像剂和灌注成像剂。

[47]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中顺序供给玻连蛋白靶向成像剂和灌注成像剂。

[48]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中玻连蛋白靶向成像剂和灌注成像剂以协同有效量供给。

[49]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中玻连蛋白靶向成像剂和灌注成像剂的γ发射能量通过脉冲高度分析是光谱可分离的。

[50]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中玻连蛋白拮抗剂诊断金属药物和灌注成像剂在γ发射光谱能量上的差异大于10Kev。

[51]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中灌注成像剂选自：超声灌注剂，MRI灌注成像剂，和放射标记灌注成像剂。

[52]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中灌注成像剂是六甲氧基异丁基异腈锝(I)(^99mTc-Sestamibi)，²¹⁰Tl，^99mTc-tetrofosmin，^99mTc-furifosmin，或^99mTc-NOET。

[53]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中放射标记灌注成像剂是用Tc-99m或Tl-201进行放射标记的成像剂。

[54]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[51]的方法，其中超声灌注剂包含气态微泡或液体乳液。

[55]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[54]的方法，其中气态微泡包含C₂-C₅全氟化碳气体。

[56]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[54]的方法，其中液体乳液是全氟化碳液体。

[57]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[51]的方法，其中MRI灌注成像剂包含Gd(III)，Dy(III)，Fe(III)，或Mn(II)。

[58]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[57]的方法，其中MRI灌注成像剂选自：(2(R)-((4，4-二苯基环己基)(羟基)磷酰氧基甲基)二亚乙基三氨基五乙酸根合(6-))-gadolinate(3-)三钠，gadopentetic酸，gadodiamide，和gadoteridol。

[59]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[51]的方法，其中MRI灌注成像剂是螯合到选自Gd(III)，Dy(III)，Fe(III)和Mn(II)的顺磁金属上的实施方案6的化合物，其中该化合物未键接到玻连蛋白受体上。

[60]在另一实施方案中，本发明提供实施方案[1]的方法，其中在玻连蛋白受体上结合的玻连蛋白受体靶向成像剂和灌注成像剂的同时检测通过双同位素成像进行。

本发明的另一方面是用于制备可用作用于癌的成像剂的放射药物的诊断成套用具。本发明的诊断成套用具包括一个或多个包含无菌、非热原制剂的小瓶，所述制剂包含预定量的本发明试剂，和任选地包括其它组分如一种或两种辅助配体，还原剂，转移配体，缓冲剂，冻干助剂，稳定助剂，增溶助剂和抑菌剂。包含在制剂中的一种或多种任选的组分往往提高实际最终用户合成放射药物的容易性、制造成套用具的容易性、成套用具的储存期、或放射药物的稳定性和储存期。所包含的一种或两种辅助配体对于包括包含肼或腙键接部分的试剂的诊断成套用具是必需的。包含所有或部分该制剂的一个或多个小瓶可独立地为无菌溶液或冻干固体的形式。

本发明另一方面考虑到一种使病人的癌成像的方法，包括：(1)使用本发明试剂合成能够在肿瘤中定位的本发明诊断放射药物；(2)通过注射或灌输将所述放射药物供给病人；(3)使用平面或SPECTγ闪烁扫描法或正电子发射X射线断层成像法对病人进行成像。

本发明的另一方面考虑到一种对病人的癌成像的方法，包括：(1)将能够在肿瘤中定位的本发明顺磁性金属药物通过注射或灌输而供给病人；和(2)使用磁共振成像对病人进行成像。

本发明的另一方面考虑到一种对病人的癌成像的方法，包括：(1)将能够在肿瘤中定位的本发明X-射线造影剂通过注射或灌输而供给病人；和(2)使用X-射线记算机断层成像法对病人进行成像。

本发明的另一方面考虑到一种对病人的癌成像的方法，包括：(1)将能够在肿瘤中定位的本发明超声造影剂通过注射或灌输而供给病人；和(2)使用声图描记法对病人进行成像。

在本发明的另一个实施方案中，放射标记的玻连蛋白拮抗剂化合物的闪烁扫描图像与放射标记的灌注成像剂的闪烁扫描图像同时获得。该同时双同位素成像通过采用放射同位素而进行，放射同位素结合到在采用标准γ照相机时具有光谱可分离的γ发射能量的玻连蛋白拮抗剂化合物和灌注成像剂上。器官(如，心脏)灌注和血管生成位的这种同时成像(如玻连蛋白拮抗剂(如α_vβ₃)化合物定位所证实的)尤其可用于改善相对于灌注图像上看到的器官灌注分布的新血管分布位点的解剖学评估。另外，灌注和内皮损害和在心脏、脑或外周脉管系统中的相关平滑肌细胞增殖(与玻连蛋白受体的向上调节有关)的同时成像使得在单个成像期对病人更完整地评估在血液流动改变以及内皮损害或动脉粥样硬化方面的下方血管疾病。

Verani的U.S.专利No.6,026,317公开各种灌注成像剂，例如：铊-201，^99mTc teboroxime，⁹⁹mTc sestamibi和^99mTc tetrofosmin。Wester等人的U.S.专利No.4,765,971公开了可用作心肌灌注成像剂的阳离子^99mTc-芳烃配合物。另外，Iqbal等人的U.S.专利No.5,028,699公开了^99mTc sestamibi的制备。这些试剂可在实施本发明时用作灌注成像剂。

Unger等人(U.S.专利5,527,521，6,146,657，5,773,024，5,769,080，和5,547,656)公开了许多超声造影剂。这些试剂可在实施本发明时用作超声灌注成像剂。

另外，许多不同的磁共振成像造影(MRI)剂可在实施本发明时用作灌注成像剂；例如，许多顺磁造影剂是合适的。钆化合物，例如，顺磁钆螯合物，如gadopentetate dimeglumine，gadodiamide，和gadoteridol是容易得到的和快速再分布到细胞外流体隔室中。其它钆化合物是可接受的。另外，钆螯合物可购自Bristol Meyers(以名称″ProHance″)，Berlex(以名称″Magnevist″)，和Nycomed USA(以名称″OmniScan″)之类的公司。

可以理解，在单独的实施方案中为清楚而描述的本发明某些特点也可结合在单个实施方案中提供。相反，在单个实施方案中为了简洁而描述的各个特点也可单独或以任何再组合而提供。

定义

术语″双成像″是指两个光谱可分离的图像的同时成像，其中一个成像部分与玻连蛋白受体靶向成像剂有关，而另一成像部分与器官灌注成像剂有关。

术语″双同位素成像″是指两种光谱可分离的γ发射(包括PET)同位素的同时闪烁扫描成像，其中一种同位素与玻连蛋白拮抗剂放射药物有关，而另一同位素与器官灌注成像放射药物有关。

术语″灌注成像剂″是指与器官(如，心脏，脑，肾)内的局部血液流动方式成比例的分布在该器官内的诊断金属药物或超声成像剂，通过其可以得到表示器官的相对灌注的图片的图像。可以设想，具有合适的顺磁金属的玻连蛋白受体靶向成像剂也可在它灌注流通过身体时和在它结合到玻连蛋白受体上之前用作灌注成像剂。

术语″放射标记的灌注成像剂″是指与器官(如，心脏，脑，肾)内的局部血液流动方式成比例的分布在该器官内的放射药物，通过其可以得到表示器官的相对灌注的图片的闪烁扫描图像。

术语″内皮损害位″是指血管内皮的位置，其中内皮细胞已被机械、血动力或生物化学方式所损害。

术语″易受损的血小板位″是指活性动脉硬化症的血管区域，其中内皮已被损害且正在发生定位细胞炎症过程。

术语″非肽″是指在靶向部分的主链核中优选低于三个酰胺键或在靶向部分中优选低于三个氨基酸或氨基酸类似物。

术语″金属药物″是指包含金属的药物。金属是诊断应用中的可成像信号的原因和放射治疗应用中的细胞毒素辐射的来源。放射药物是其中金属是放射同位素的金属药物。

″试剂″是指能够直接转化成本发明金属药物的本发明化合物。试剂可直接用于制备本发明金属药物或可以是本发明成套用具中的组分。

术语″结合剂″是指具有与玻连蛋白受体的亲和性和能够结合到其上的本发明金属药物。本发明结合剂具有Ki＜1000nM。

″稳定的化合物”或″稳定的结构″在本文中是指一种足够稳定能够从反应混合物中分离至有用的纯度和配制成有效的药物剂的化合物。

本文所用的术语″取代的”是指，指定的原子或基团上的一个或多个氢被所选的指定基团所替换，前提是不超出指定的原子或基团的正常化合价，且取代导致稳定的化合物。如果取代基是酮(即＝O)，那么原子上的2个氢被替换。

本文所用的术语″键”是指单键或双键。

本文所用的术语″盐″按照CRC化学和物理手册，第65版，CRCPress，Boca Raton，Fla，1984的定义，为产生除氢或羟基离子之外的离子的任何物质。本文所用的″药物可接受的盐”是指通过制备酸或碱盐而改性的所述化合物的衍生物。药物可接受的盐的例子包括，但不限于此，碱性残余物如胺的无机或有机酸盐；酸性残余物如羧酸的碱或有机盐；等等。

词语″药物可接受的″在本文中用于表示在正确的医学判断范围内相应地在合理的益处/危险比率下适用于与人和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激、变态反应、或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物、和/或剂量形式。

这里所用的词语″药物可接受的前药”是指在正确的医学判断的范围内相应地在合理的利益/危险比率下和有效地用于其预期用途的情况下适用于与人和低级动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应等等的根据本发明可以使用的化合物的那些前药，以及本发明化合物的两性离子形式(如果可能)。术语″前药″是指在体内例如通过在血液中的水解而快速转化成具有以上结构式的母体化合物的化合物。可通过代谢分解而快速转化的官能团在体内形成一类可与本发明化合物的羧基基团反应的基团。它们包括，但不限于烷酰基(如乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，未取代的和取代的芳酰基(如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)，烷氧基羰基(如乙氧基羰基)，三烷基甲硅烷基(如三甲基-和三乙基甲硅烷基)，由二羧酸形成的单酯(如琥珀酰)等类的基团。因为按照本发明可以使用的化合物的代谢可分解的基团可容易地在体内分解，带有这些基团的化合物用作前药。带有代谢可分裂的基团的化合物的优点在于它们可具有改进的生物可用性，因为通过存在代谢可分裂的基团而赋予母体化合物以增加的溶解度和/或吸收率。对前药的充分讨论在以下中给出：Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985；Methods in Enzymology，K.Widder等人，编著，Academic Press，42，p.309-396，1985；A Textbook of DrugDesign and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，章节5；″前药的设计和应用”p.113-191，1991；Advanced Drug DeliveryReviews，H.Bundgard，8，p.1-38，1992；药物科学杂志，77，p.285，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，p.692，1984；作为新型传输体系的前药，T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.专题座谈会文件集的14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，EdwardB.Roche编辑，美国药物学会和Pergamon出版社，1987，在此作为参考并入本发明。

本文所用的″药物可接受的盐”是指其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而改性的所述化合物的衍生物。药物可接受的盐的例子包括，但不限于此，碱性残余物如胺的无机或有机酸盐；酸性残余物如羧酸的碱或有机盐等。药物可接受的盐包括例如由非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，这些常规非毒性盐包括衍生自无机酸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的那些；和由有机酸如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，扑酸，马来酸，羟基马来酸，苯基乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸等制成的盐。

本发明的药物可接受的盐可由包含碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法而合成。一般，这些盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应而制成；一般，非水介质如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙腈是优选的。对合适的盐的列举见Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，在此将其公开内容作为参考并入本发明。

本文所用的″烷基″意味着包括具有特定数目的碳原子的支化和直链饱和脂族烃基团，其例子包括，但不限于此，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，和癸基；″环烷基″或″碳环″意味着包括饱和和部分不饱和环基团，包括单-，双-或多-环体系，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和金刚烷基；″双环烷基″或″双环″意味着包括饱和双环基团如[3.3.0]双环辛烷，[4.3.0]双环壬烷，[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)，[2.2.2]双环辛烷，等等。

本文所用的术语″烯烃″或″链烯基″意味着包括具有直或支化构型的特定数目的碳原子和一个或多个可出现在沿着链的任何稳定的点上的不饱和碳-碳键的烃链，如乙烯基，丙烯基，和类似物。

本文所用的术语″烷炔″或″炔基″意味着包括具有直或支化构型的特定数目的碳原子和一个或多个可出现在沿着链的任何稳定的点上的不饱和碳-碳三键的烃链，如炔丙基，和类似物。

本文所用的″芳基″或″芳族残余物″意味着表示在取代时该取代可在任何位上的苯基或萘基。

本文所用的术语″杂环″或″杂环体系″意味着表示稳定的5-至7-元单环或双环或7-至10-元双环杂环，它是饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)的，并由碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成，并包括其中任何以上定义的杂环被稠合到苯环上的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化。杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基团，得到一种稳定的结构。本文所述的杂环可在碳或在氮原子上被取代，如果所得化合物是稳定的。如果具体地指出，杂环中的氮可任选地被季铵化。优选的是，如果S和O原子在杂环中的总数超过1，那么这些杂原子相互不邻接。优选的是，S和O原子在杂环中的总数不超过1。本文所用的术语″芳族杂环体系″意味着表示由碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成的稳定的5-至7-元单环或双环或7-至10-元双环杂环芳族环。优选的是，S和O原子在芳族杂环中的总数不超过1。

杂环的例子包括，但不限于此，1H-吲唑，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑，4H-喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并硫代苯基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑酮基，咔唑基，4aH-咔唑基，β-咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢糠[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，IH-吲唑基，吲哚基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑，噁唑烷基萘嵌二氮苯基，菲啶基，菲咯啉基，吩吡嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶噁唑，吡啶咪唑，吡啶噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，呫吨基。优选的杂环包括，但不限于此，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，噁唑基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，或靛红酰基(isatinoyl)。还包括的是包含例如以上杂环的稠环和螺化合物。

本文所用的术语″烷芳基″是指带有1-10个碳原子的烷基基团的芳基基团；术语″芳烷基″是指带有芳基基团的具有1-10个碳原子的烷基基团；术语″芳基烷芳基″是指带有具有1-10个碳原子的烷基基团(带有芳基基团)的芳基基团；术语″杂环烷基″是指带有杂环的具有1-10个碳原子的烷基基团。

″聚亚烷基二醇″是在羟基或烷基醚部分中终止、分子量低于约5000的聚乙二醇，聚丙二醇或聚丁二醇。

″碳水化合物″是多羟基醛、酮、醇或酸，或其衍生物，包括具有缩醛型聚合物键的其聚合物。

″环糊精″是环状低聚糖。环糊精的例子包括，但不限于此，α-环糊精，羟基乙基-α-环糊精，羟基丙基-α-环糊精，β-环糊精，羟基丙基-β-环糊精，羧基甲基-β-环糊精，二羟基丙基-β-环糊精，羟基乙基-β-环糊精，2，6-二-O-甲基-β-环糊精，硫酸化-β-环糊精，γ-环糊精，羟基丙基-γ-环糊精，二羟基丙基-γ-环糊精，羟基乙基-γ-环糊精，和硫酸化γ-环糊精。

本文所用的术语″多羧基烷基″是指具有2-约100个碳原子和多个羧基取代基的烷基基团；术语″多氮杂烷基″是指具有2-约100个碳原子的被多个胺基团中断或取代的线性或支化烷基基团。

″还原剂″是一种与通常作为相对非反应性、高氧化态化合物得到的放射核素反应通过转移电子至放射核素以降低其氧化态，这样使它更具反应性的化合物。可用于制备放射药物和可用于诊断成套用具(可用于制备所述放射药物)的还原剂包括但不限于氯化亚锡，氟化亚锡，甲眯亚磺酸，抗坏血酸，半胱氨酸，膦，和亚铜或亚铁盐。其它还原剂描述于Brodack等人的国际公开WO94/22496，在此作为参考并入本发明。

″转移配体”是一种与足够稳定以防非所需副反应但足够不稳定以转化成金属药物的金属离子形成中间体配合物的配体。中间体配合物的形成在动力学上有利，而金属药物的形成在热力学上有利。可用于制备金属药物和可用于诊断成套用具(可用于制备诊断放射药物)的转移配体包括但不限于葡萄糖酸盐，葡庚糖酸盐，甘露糖醇，葡萄糖二酸盐，N，N，N′，N′-亚乙基二胺四乙酸，焦磷酸盐和亚甲基二膦酸盐。一般来说，转移配体由氧或氮给体原子组成。

术语″给体原子″是指通过化学键直接连接到金属上的原子。

″辅助″或″共配体”是在其合成过程中被引入放射药物的配体。它们与螯合剂或试剂的放射核素键接单元一起用于完成放射核素的配位球。对于由二元配体体系组成的放射药物，放射核素配位球由一个或多个来自一种或多种试剂和一种或多种辅助或共配体的螯合剂或键接单元组成，前提是总共有两种配体、螯合剂或键接单元。例如，由来自一种试剂和两种相同的辅助或共配体的一种螯合剂或键接单元组成的放射药物和由来自一种或两种试剂和一种辅助或共配体的两种螯合剂或键接单元组成的放射药物均被认为是由二元配体体系组成的。对于由三元配体体系组成的放射药物，放射核素配位球由一个或多个来自一种或多种试剂和两种不同辅助或共配体中的一种或多种的螯合剂或键接单元组成，前提是总共有三种配体、螯合剂或键接单元。例如，由来自一种试剂和两种不同的辅助或共配体的一种螯合剂或键接单元组成的放射药物被认为是由三元配体体系组成的。

可用于制备放射药物和可用于诊断成套用具(可用于制备所述放射药物)的辅助或共配体由一种或多种氧，氮，碳，硫，磷，砷，硒，和碲给体原子组成。配体在合成放射药物时可以是转移配体以及在另一放射药物中用作辅助或共配体。配体是否称作转移或辅助或共配体取决于配体是否留在放射药物的放射核素配位球中，这由放射核素的配位化学和所述一种或多种试剂的螯合剂或键接单元决定。

″螯合剂″或″键接单元″是通过与一个或多个给体原子形成化学键而结合到金属离子上的试剂上的部分或基团。

术语″结合位″是指结合生物活性分子的体内或体外位。

″诊断成套用具″或″成套用具″在一个或多个小瓶中包含称作制剂的许多组分，所述小瓶由实际最终用户在临床或药学场合中使用以合成诊断放射药物。成套用具提供合成和使用诊断放射药物的所有必要组分，除了实际最终用户通常可得到的那些，如用于注射的水或盐水，放射核素的溶液，在合成放射药物过程中用于加热成套用具的设备，如果所需，将放射药物供给病人所需的设备如注射器和隔离罩，和成像设备。

用于磁共振成像造影的治疗放射药物，X-射线造影剂药物，超声造影剂药物和金属药物以一种通常以包含在一个小瓶中的制剂的其最终形式，作为冻干固体或水溶液提供给最终使用者。最终使用者用水或盐水重新构成冻干物并收回病人剂量或仅收回原样提供的水溶液制剂中的剂量。

″冻干助剂”是一种具有对冻干有利的物理性能如玻璃化转变温度的组分，它被加入制剂以提高该制剂的所有组分的组合用于冻干的物理性能。

″稳定助剂”是一种被加入金属药物或诊断成套用具中以稳定化金属药物或延长成套用具在它必须使用之前的储存期的组分。稳定助剂可以是抗氧化剂，还原剂或基团清除剂并可通过优先与使其它组分或金属药物变质的物质反应而提供改进的稳定性。

″增溶助剂”是一种提高一种或多种其它组分在制剂所需的介质中的溶解度的组分。

″抑菌药″是一种在制剂使用之前的储存过程中或在诊断成套用具用于合成放射药物之后抑制细菌在其中生长的组分。

本文使用以下简称：

Acm   乙酰氨基甲基

b-Ala，β-Ala或bAla  3-氨基丙酸

ATA   2-氨基噻唑-5-乙酸或2氨基噻唑-5-乙酰基基团

Boc   叔丁氧基羰基

CBZ，Cbz或Z  苄酯基

Cit   瓜氨酸

Dap   2，3-二氨基丙酸

DCC   二环己基碳二亚胺

DIEA  二异丙基乙基胺

DMAP  4-二甲基氨基吡啶

EOE   乙氧基乙基

HBTU  2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓(uronium)六氟磷酸盐

Hynic  boc-肼基烟基基团或2-[[[5-[羰基]-2-吡啶基]腙合]甲基]-苯磺酸，

NMeArg或MeArg  a-N-甲基精氨酸

NMeAsp  a-N-甲基天门冬氨酸

NMM    N-甲基吗啉

OcHex  O-环己基

OBzl   O-苄基

oSu    O-琥珀酰亚胺基

TBTU   2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸盐

THF  四氢呋喃基

THP  四氢吡喃基

Tos  甲苯磺酰基

Tr   三苯甲基

本文使用以下常规三字母氨基酸简称；本文不使用常规单字母氨基酸简称：

Ala＝丙氨酸

Arg＝精氨酸

Asn＝天冬酰胺

Asp＝天门冬氨酸

Cys＝半胱氨酸

Gln＝谷酰胺

Glu＝谷氨酸

Gly＝甘氨酸

His＝组氨酸

Ile＝异亮氨酸

Leu＝亮氨酸

Lys＝赖氨酸

Met＝甲硫氨酸

Nle＝正亮氨酸

Orn＝鸟氨酸

Phe＝苯基丙氨酸

Phg＝苯基甘氨酸

Pro＝脯氨酸

Sar＝肌氨酸

Ser＝丝氨酸

Thr＝苏氨酸

Trp＝色氨酸

Tyr＝酪氨酸

Val＝缬氨酸

本文所用的术语″泡”是指囊，其一般特征在于存在一个或多个包围填充有气体或其前体的内空隙的膜或壁。示例性泡包括，例如，脂质体、微团和类似物。

本文所用的术语″脂类”是指包含亲水组分和憎水组分的合成或天然存在的两亲化合物。脂类包括，例如，脂肪酸，中性脂肪，磷脂，糖脂，脂族醇和蜡，萜烯和类固醇。

本文所用的术语″脂类组合物″是指包含脂类化合物的组合物。示例性脂类组合物包括悬浮液、乳液和泡状组合物。

本文所用的术语″脂类制剂″是指包含脂类化合物和生物活性剂的组合物。

本文所用的术语″囊″是指特征在于存在内空隙的球形体。优选的囊由脂类(包括本文所述的各种脂类)制成。在任何给定囊中，脂类可以是单层或双层的形式，所述单或双层脂类可用于形成一个或多个单或双层。在超过一个单或双层的情况下，单或双层一般是同心的。本文所述的脂类囊包括通常称作脂质体，微团，泡，微泡，微球和类似物的那些形体。因此，脂类可以是用于形成单层囊(由一个单层或双层组成)，寡层囊(由约两个或约三个单层或双层组成)或多层囊(由超过约三个的单层或双层组成)。囊的内空隙可根据需要填充有液体，包括，例如，含水液体，气体，气态前体，和/或固体或溶质材料，包括，例如，生物活性剂。

本文所用的术语″泡状组合物″是指由脂类制剂和包含囊的组合物。

本文所用的术语″囊制剂″是指包含囊和生物活性剂的组合物。

本文所用的术语″脂质体”是指两亲化合物(包括脂类化合物)的一般为球形的簇或聚集体，通常是一个或多个同心层，例如，双层的形式。它们在本文中也可称作脂类囊。

血管生成是由现有脉管系统形成新毛细管血管的过程。它是多种生理过程，包括排卵，胚胎发育，伤口恢复，和在心肌层中的伴随血管生成的重要的组成。它还是许多病理条件如肿瘤生长和转移，糖尿病性视网膜病和黄斑变性的中心。该过程开始于现有的血管内皮细胞响应于各种细胞质和生长因子的活化作用。活化内皮细胞分泌出使血管的基膜变质的酶。内皮细胞随后增殖和迁移至细胞外基质中首先形成小管和随后形成新血管。

在正常情况下，内皮细胞增殖是非常慢的过程，但它在胚体形成，排卵和伤口愈合过程中在短时间内增加。细胞更新量的这种暂时增加受许多生长刺激因子和生长抑制因子的组合的支配。在病理性血管生成中，该正常平衡被打破，导致内皮细胞增殖继续增加。已被证实的一些原血管生成因子包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，血管生成素，TGF-α，TGF-β，和血管内皮生长因子(VEGF)，而干扰素-α，干扰素-β和凝血栓蛋白是血管生成抑制剂的例子。

血管源性因子与内皮细胞表面受体如受体酪氨酸活化酶EGFR，FGFR，PDGFR，Flk-1/KDR，Flt-1，Tek，Tie，neuropilin-1，endoglin，内皮唾液酸蛋白，和A×l相互作用。受体Flk-1/KDR，neuro pilin-1，和Flt-1识别VEGF且这些相互作用在VEGF诱导的血管生成中起重要作用。受体酪氨酸活化酶的Tie亚组也显著地在血管形成过程中被表达。

内皮细胞在细胞外基质中的增殖和迁移被与各种细胞结合性分子的相互作用调节。整联蛋白是内皮细胞借以连接到细胞外基质上，相互连接和连接到其它细胞上的各种类型的多类杂二聚体细胞表面受体。bFGF或TNF-α引发的血管生成取决于整联蛋白α_vβ₃的作用，而VEGF引发的血管生成取决于整联蛋白α_vβ₅(Cheresh等人，科学，1995，270，1500-2)。在内皮细胞表面上的整联蛋白a1b1和a2b1表达的引发是VEGF藉以促进血管生成的另一重要机理(Senger等人，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，94，13612-7)。

本发明的药物由在血管源性肿瘤脉管系统中表达或向上调节的玻连蛋白受体所用的非肽靶向部分组成。

本发明的超声造影剂包含多个结合到或引入生物相容性气体的微泡、液体载体和表面活性剂微球中的玻连蛋白受体靶向部分，进一步包含在靶向部分和微泡之间的任选的连接部分L_n。在本文中，术语液体载体是指水溶液，术语表面活性剂是指在溶液中降低界面张力的任何两亲材料。对适用于形成表面活性剂微球的表面活性剂的列举公开于EP0727225A2，在此作为参考并入本发明。术语表面活性剂微球包括纳米球，脂质体，囊和类似物。生物相容性气体可以是空气或氟化碳，如C₃-C₅全氟烷烃，它提供在回波反射性上的差异和因此在超声成像上的对比。气体被包封或包含在其上任选地通过连接基团连接有生物导向基团的微球中。该连接可以是共价、离子的或利用范德华力。这些造影剂的具体例子包括具有多个肿瘤新脉管系统受体结合肽，多肽或肽类似物的脂类包封的全氟化碳。

本发明的X-射线造影剂由连接到一个或多个具有原子数20或更高的X-射线吸收或″重″原子上的一个或多个玻连蛋白受体靶向部分组成，进一步包含在靶向部分和X-射线吸收原子之间的任选的连接部分L_n。常用于X-射线造影剂的重原子是碘。最近，已经公开了由金属螯合物组成的X-射线造影剂(Wallace，R.，U.S.专利No.5,417,959)和由多个金属离子组成的多螯合物(Love，D.，U.S.专利No.5,679,810)。更最近，多核簇配合物已经作为X-射线造影剂公开(U.S.专利No.5,804,161，国际公开No.WO91/14460，和国际公开No.WO92/17215)。

本发明的MRI造影剂由连接到一个或多个顺磁金属离子上的一个或多个玻连蛋白受体靶向部分组成，进一步在靶向部分和顺磁金属离子之间包含任选的连接部分L_n。顺磁金属离子以金属配合物或金属氧化物颗粒的形式存在。U.S.专利5,412,148和5,760,191描述了用于MRI造影剂的顺磁金属离子的螯合剂的例子。U.S.专利5,801,228、5,567,411和5,281,704描述了可用于配合一个以上用于MRI造影剂的顺磁金属离子的多螯合剂的例子。U.S.专利No.5,520,904描述了由用作MRI造影剂的顺磁金属离子组成的颗粒组合物。

本发明诊断化合物与这些其它的诊断剂的结合给药可提供相对于单独的诊断化合物和诊断剂的效力优点，而且可在分别使用较低量时如此。较低剂量使副作用的可能性最小化，这样提供增加的安全限度。本发明诊断化合物与这种其它的诊断剂的组合优选为协同组合。一般来说，协同作用在对于单独的本发明诊断化合物和灌注成像剂(在诊断上)次佳、但在组合时高度有效的用量下最清楚地表现出来。协同作用可表现为改善的诊断成像而没有相对于单独的各个成像剂明显增加毒性，或该组合与各个组分相比的一些其它有益作用。

本发明还提供合并了两种或多种可用于诊断成像的活性成分的成套用具或单个包装。成套用具可提供(单独或与药物可接受的稀释剂或载体结合)本发明的诊断化合物和另外提供灌注成像剂。

本发明还提供了一种玻连蛋白受体和器官灌注的同时双同位素成像的新型方法，其中连接到本发明玻连蛋白拮抗剂上的同位素和灌注成像剂的同位素在闪烁扫描相机上是光谱可分离的。该方法将使器官灌注同时成像，同时检测和定位内皮损害、血管生成和/或活性动脉粥样硬化症的位置。

例如，Tc99m心脏灌注成像剂(如Tc99m-Sestamibi)或Tl201(作为氯化亚铊)，和In111-标记的α_vβ₃受体靶向化合物与标准γ照相机同时成像。这是可能的，因为Tc99mγ能量约140KeV或Tl201γ能量约80KeV容易从In111γ能量约170KeV和250KeV中分开。心脏灌注与内皮损害、易受损的血小板或血管生成的位置的这种同时成像(表现为α_vβ₃化合物定位)尤其可根据对在Tc99m-Sestamibi或Tl201图像上看到的灌注液分布的比较而用于改善对心脏中的α_vβ₃化合物分布的定位的解剖评估。另外，灌注和内皮损害或心脏中的易受损的血小板的同时成像使得针对病人在单个成像期在血液流动改变和内皮损害或血管生成改变方面更完整地评估下方心脏疾病。

心脏灌注和α_vβ₃受体向上调节的同时双同位素成像能够使对易受损的血小板的位置、机械损害的后影响或新脉管化的位置以及心脏灌注的定位在一个成像期过程中实现。另外，监控对治疗的反应，如成像治疗血管生成以及心肌灌注是非常有用的，如果两种放射药物的分布被同时成像使得图像的空间关系与两个顺序得到的图像相比更准确的话。这样灌注和α_vβ₅受体靶向化合物的图像彼此准确地被记录。

不同的放射同位素标记放射药物在病人中的这种同时成像并不是新的。例如，Antunes(Antunes ML，Johnson LL，Seldin DW等人，AmJ.Cardiol 1992；70：426-431)已经表明，可以在用In111-抗肌球蛋白抗体对心肌梗死成像的同时用Tl201对心脏灌注进行成像。但本发明的双同位素成像是新的，因为它是首次报道的对放射标记的α_vβ₃化合物和心脏灌注成像化合物进行同时双同位素成像的方案。α_vβ₃闪烁扫描成像与灌注成像的组合向成像医师提供大量的有关局部缺血冠状动脉疾病的临床信息和/或血管源性治疗在一个成像期中的效力。

本发明的诊断药物具有结构式(Q)_d-L_n-(C_h-X)、(Q)_d-L_n-(C_h-X¹)_d′、(Q)_d-L_n-(X²)_d”和(Q)_d-L_n-(X³)，其中Q表示结合到在血管源性肿瘤脉管系统中表达的受体上的非肽，d是1-10，L_n表示任选的连接基团，C_h表示金属螯合剂或键接部分，X表示放射同位素，X¹表示顺磁金属离子，X²表示包含顺磁金属离子或重原子的不可溶固体颗粒，d”是1-100，X³表示产生回波的气体的表面活性剂微球。药物的玻连蛋白受体结合部分的非肽识别序列与α_vβ₃受体的相互作用导致药物在表达α_vβ₃受体的血管源性肿瘤脉管系统中的定位作用。

本文所述的诊断化合物可具有非对称的中心。除非另有所指，所有的手性、非对映体和外消旋形式包括在本发明中。烯烃、C＝N双键、和类似物的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，且所有的这些稳定的异构体在本发明的考虑之内。可以理解，本发明化合物包含非对称取代的碳原子，并可分离成旋光或外消旋形式。本领域熟知如何制备旋光形式，如通过对外消旋形式的拆分或通过由旋光起始原料进行合成。已知存在肽键的两种不同的异构体(顺式和反式)；两者也可存在于本文所述的化合物中，且所有的这些稳定的异构体在本发明的考虑之内。特定氨基酸的D和L-异构体在本文中使用对氨基酸的常规3-字母简称而表示，例如表示为以下例子：D-Leu或L-Leu。

如果任何变量在任何取代基或在任何结构式中出现一次以上，其定义在每种情况下与其在每种其它情况下的定义无关。因此，例如，如果一个基团表示为被0-2个R⁵²取代，那么所述基团可任选地被最多两个R⁵²取代，且R⁵²在每种情况下独立地选自对可能的R⁵²的限定列举。另外，例如，对于基团-N(R⁵³)₂，N上的两个R⁵³取代基中的每个独立地选自对可能的R⁵³的限定列举。取代基和/或变量的组合只有当这些组合导致稳定的化合物时才是允许的。如果键接到取代基上的键表示为穿过连接环中的两个原子的键，那么这种取代基可键接到环的任何原子上。

本发明的诊断药物可通过几种方案合成。一种方案包括合成靶向非肽部分，Q，然后将一个或多个部分Q直接连接到一个或多个金属螯合剂或键接部分C_h上，或包含顺磁金属离子或重原子的固体颗粒上，或产生回波的气体微泡上。另一方案包括将一个或多个部分Q连接到连接基团L_n上，后者随后连接到一个或多个金属螯合剂或键接部分C_h上，或包含顺磁金属离子或重原子的固体颗粒上，或产生回波的气体微泡上。另一方案包括合成带有连接基团L_n的片断的非肽Q，然后一个或多个L_n连接到剩余的连接基团上并随后连接到一个或多个金属螯合剂或键接部分C_h上，或包含顺磁金属离子或重原子的固体颗粒上，或产生回波的气体微泡上。

任选地带有连接基团L_n或连接基团的片断的非肽玻连蛋白结合部分Q可使用本领域熟练技术人员已知的标准合成方法而合成。优选的方法包括但不限于如下所述的那些方法。

连接基团L_n与非肽Q；螯合剂或键接单元C_h与非肽Q或与连接基团L_n；和带有连接基团的片断的非肽与剩余的连接基团，结合形成部分(Q)-L_n，并随后与部分C_h的连接都可通过通过标准技术而进行。这些包括但不限于酰胺化、酯化、烷基化、和脲或硫代脲的形成。用于进行这些连接的步骤可见于Brinkley，M.，Biocon jugate Chemistry1992，3(1)，在此作为参考并入本发明。

许多方法可由固体颗粒表面改性领域的熟练技术人员用于将非肽Q连接到包含顺磁金属离子或重原子的固体颗粒X²上。一般来说，靶向部分Q或组合(Q)_dL_n连接到与固体颗粒表面的成分反应的偶联基团上。偶联基团可以是许多与固体颗粒表面上的表面羟基基团反应的硅烷中的任何物质，如描述于U.S.专利No.6,254,852，并也可包括与固体颗粒的表面偶联的多膦酸盐、多羧酸盐、多磷酸盐或其混合物，如描述于U.S.专利No.5,520,904。

许多反应方案可用于将非肽Q连接到表面活性剂微球X³上。这些在以下反应方案中说明，其中S_f表示形成表面活性剂微球的表面活性剂部分。

酰基化反应：

Y是离去基团或活性酯。

二硫化物偶联：

磺酰胺偶联：

还原性酰胺化：

在这些反应方案中，取代基S_f和Q也可颠倒。

连接基团L_n可起着几个作用。首先，它在金属螯合剂或键接部分C_h包含顺磁金属离子或重原子的固体颗粒X²和表面活性剂微球X³，和一个或多个非肽Q之间提供间隔基团，这样使部分C_h-X，C_h-X¹，X²，和X³影响Q的识别序列与血管源性肿瘤脉管系统受体相互作用的可能性最小化。将连接基团引入试剂中的必要性取决于Q，C_h-X，C_h-X¹，X²，和X³的特性。如果C_h-X，C_h-X¹，X²，和X³不能连接到Q上而没有显著减弱其对受体的亲和性，那么使用连接基团。连接基团还提供了一种独立地将多个非肽Q连接到与C_h-X，C_h-X¹，X²，或X³连接的一个基团上的方式。

连接基团还提供了一种将药物动力学改性剂引入本发明药物中的方式。药物动力学改性剂用于引导注入的药物的生物分布而不是通过靶向部分Q与在肿瘤新脉管系统中表达的玻连蛋白受体的相互作用。各种各样的官能团可用作药物动力学改性剂，包括，但不限于，碳水化合物，聚亚烷基二醇，肽或其它多氨基酸，和环糊精。改性剂可用于增加或降低亲水性和增加或降低血液清除率。改性剂也可用于引导消除药物的路径。优选的药物动力学改性剂是导致中至快血液清除率和增加肾排泄的那些。

金属螯合剂或键接部分C_h被选择与选择用于特定场合的金属离子形成稳定的配合物。选择用于诊断放射药物的螯合剂或键接部分以形成与具有可成像γ射线或正电子发射的放射同位素，如^99mTc，⁹⁵Tc，¹¹¹In，⁶²Cu，⁶⁰Cu，⁶⁷Ga，⁶⁸Ga，⁸⁶Y的稳定的配合物。

用于锝、铜和镓同位素的螯合剂选自二胺二硫醇，单胺-单酰胺二硫醇，三酰胺-单硫醇，单胺-二酰胺-单硫醇，二胺二肟，和肼。螯合剂一般是具有选自氮，氧和硫的给体原子的四配位体。优选的试剂由具有胺氮和硫醇硫给体原子和肼键接单元的螯合剂组成。硫醇硫原子和肼可带有可在使用该试剂合成放射药物之前或优选在合成放射药物过程中现场被置换的保护基团。

示例性硫醇保护基团包括在Greene和Wuts，″Protective Groupsin Organic Synthesis”John Wiley & Sons，New York(1991)中的那些，在此将其公开内容作为参考并入本发明。可以使用本领域已知的任何硫醇保护基团。硫醇保护基团的例子包括，但不限于以下：乙酰氨基甲基，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基，苯甲酰基，和三苯基甲基。

用于肼键接单元的示例性保护基团是腙，它可以是具有选自氢，烷基，芳基和杂环的取代基的醛或酮腙。尤其优选的腙描述于Sworin等人，U.S.专利No.5,750,088，在此将其公开内容作为参考完全并入本发明。

肼键接单元在键接到金属放射核素上时称作酰肼基或二氮烯基基团并用作放射核素与放射药物其余部分的连接点。二氮烯基基团可以是端部的(仅一种基团原子键接到放射核素上)或螯合的。为了具有螯合的二氮烯基基团，该基团的至少一个其它原子还必须键接到放射核素上。键接到金属上的原子称作给体原子。

用于¹¹¹In和⁸⁶Y的螯合剂选自环状和无环多氨基羧酸盐如DTPA，DOTA，DO3A，2-苄基-DOTA，α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙)酸，2-苄基环己基二亚乙基三胺五乙酸，2-苄基-6-甲基-DTPA，和6，6″-二[N，N，N″，N″-四(羧基甲基)氨基甲基]-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2″-三吡啶。用于合成这些不是市售的螯合剂的步骤可见于Brechbiel，M.和Gansow，O.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1992，1，1175；Brechbiel，M.和Gansow，O.，Bioconjugate Chem，1991，2，187；Deshpande，S.等人，J.Nucl.Med.1990，31，473；Kruper，J.，U.S.专利No.5,064,956，和Toner，J.，U.S.专利No.4,859,777，在此将其公开内容作为参考完全并入本发明。

金属离子的配位球包括键接到金属上的所有的配体或基团。为使过渡金属放射核素稳定，它通常具有大于或等于4和低于或等于8的整数的配位数(给体原子数)；即有4-8个原子键接到金属上，且据说具有完整的配位球。稳定的放射核素配合物的必要配位数由放射核素的特性、其氧化态、和给体原子的种类决定。如果螯合剂或键接单元没有提供通过完成其配位球而稳定化金属放射核素所需的所有原子，那么该配位球通过来自也可以是端部的或螯合的其它配体(称作辅助或共配体)的给体原子而完成。

许多配体可用作辅助或共配体，其选择由各种因素如合成放射药物的容易性，辅助配体的化学和物理性能，所得放射药物的异构体形式的形成速率，产率，和数目，将所述辅助或共配体供给病人而没有对该病人的不利生理后果的能力，和配体在冻干成套制剂中的相容性决定。辅助配体的电荷和亲油性影响放射药物的电荷和亲油性。例如，4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸盐的量使用得到具有另外两个阴离子基团的放射药物，因为磺酸盐基团在生理条件下是阴离子性的。N-烷基取代的3，4-羟基哌啶酮的使用得到具有取决于烷基取代基大小的不同程度亲油性的放射药物。

本发明优选的锝放射药物由酰肼基或二氮烯基键接单元和辅助配体AL₁，或键接单元和两种辅助AL₁和AL₂，或四配位体螯合剂(由两个氮和两个硫原子组成)组成。辅助配体AL₁由两个或多个硬给体原子如氧和胺氮(sp³杂化)而组成。给体原子占据放射核素金属的配位球的至少两个位；辅助配体AL₁用作三元配体体系中的三种配体之一。辅助配体AL₁的例子包括但不限于二氧配体和官能化氨基羧酸盐。这些配体许多可得自商业来源。

辅助二氧配体包括通过至少两个氧给体原子与金属离子配合的配体。例子包括但不限于：葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，2-羟基异丁酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，甘露糖醇，葡萄糖二酸盐，麦芽酚，曲酸，2，2-二(羟基甲基)丙酸，4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸盐，或取代的或未取代的1，2或3，4-羟基哌啶酮。(在这些例子中用于配体的名称是指配体的质子化或非质子化形式。)

官能化氨基羧酸盐包括具有胺氮和氧给体原子的组合的配体。例子包括但不限于：亚氨基二乙酸，2，3-二氨基丙酸，次氮基三乙酸，N，N′-亚乙基二胺二乙酸，N，N，N′-亚乙基二胺三乙酸，羟基乙基亚乙基二胺三乙酸，和N，N′-亚乙基二胺二羟基苯基甘氨酸。(在这些实施例中用于配体的名称是指配体的质子化或非质子化形式。)

导致提高锝标记的肼基改性的蛋白质的形成速率的一系列官能化氨基羧酸盐由Bridger等人公开于U.S.专利No.5,350,837，在此作为参考并入本发明。我们已经确定，这些氨基羧酸盐中的某些导致提高本发明放射药物的产率。优选的辅助配体AL₁官能化为甘氨酸的衍生物的氨基羧酸盐；最优选的是麦黄酮(三(羟基甲基)甲基甘氨酸)。

本发明最优选的锝放射药物由酰肼基或二氮烯基键接单元和两种辅助配体AL₁和AL₂，或二胺二硫醇螯合剂组成。第二种辅助配体AL₂由一个或多个选自以下的原子的软给体原子组成：膦磷，胂砷，亚胺氮(sp²杂化)，硫(sp²杂化)和碳(sp杂化)；具有p-酸性质的原子。配体AL₂可以是单配位体、双配位或三配位体，配位数由配体中的给体原子数决定。双齿配体中的两个给体原子之一和三配位基配体中的三个给体原子之一必须是软给体原子。我们已经在U.S.专利No.5,744,120，国际公开WO97/33627，和U.S.专利No.5,879,659(在此将其公开内容作为参考完全并入本发明)公开，由一种或多种辅助或共配体AL₂组成的放射药物与不由一种或多种辅助配体AL₂组成的放射药物相比更稳定；即，它们具有最低数目的其相对比率不随时间明显变化且在稀释时基本上保持原样的异构体形式。

由膦或胂给体原子组成的配体AL₂是三取代的膦，三取代的胂，四取代的二膦和四取代的二胂。由亚胺氮组成的配体AL₂是不饱和或含芳族氮的5或6-元杂环。由硫(sp²杂化)给体原子组成的配体是由部分C＝S组成的硫代羰基。由碳(sp杂化)给体原子组成的配体是由部分CNR组成的异腈，其中R是有机基团。这些配体许多可得自商业来源。异腈可例如按照欧洲专利0107734和U.S.专利No.4,988,827所述而合成，在此作为参考并入本发明。

优选的辅助配体AL₂是三取代的膦和不饱和或芳族5或6元杂环。最优选的辅助配体AL₂是三取代的膦和不饱和5元杂环。

辅助配体AL₂可被烷基，芳基，烷氧基，杂环，芳烷基，烷芳基和芳基烷芳基基团取代并可带或可不带有由杂原子如氧，氮，磷或硫组成的官能团。这些官能团的例子包括但不限于：羟基，羧基，碳酰胺，硝基，醚，酮，氨基，铵，磺酸盐，磺酰胺，膦酸盐，和磷酰胺。可选择官能团以改变可影响放射药物的生物性能的配体的亲油性和水溶解度，如改变在非目标组织、细胞或流体中的分布，和从身体中排出的机理和速率。

选择用于磁共振成像造影剂的螯合剂以与顺磁金属离子，如Gd(III)，Dy(III)，Fe(III)，和Mn(II)形成稳定的配合物，其选自环状和无环多氨基羧酸盐如DTPA，DOTA，DO3A，2-苄基-DOTA，α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙)酸，2-苄基环己基二亚乙基三胺五乙酸，2-苄基-6-甲基-DTPA，和6，6″-二[N，N，N″，N″-四(羧基甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2″-三吡啶。

由酰肼基或二氮烯基键接单元组成的本发明锝和铼放射药物可容易地通过将放射核素的盐、本发明试剂、辅助配体AL₁、辅助配体AL₂、和还原剂在水溶液中在温度0-100℃下混合而制成。由具有两个氮和两个硫原子的四配位基螯合剂组成的本发明锝和铼放射药物可容易地通过将放射核素的盐、本发明试剂、辅助配体AL₁、辅助配体AL₂和还原剂在水溶液中在温度0-100℃下混合而制成。

如果本发明试剂中的键接单元作为腙基团存在，那么它必须在与金属放射核素配合之前首先转化成可或可不质子化的肼。腙基团至肼的转化可在与放射核素反应之前发生，此时放射核素和辅助或共配体或配体没有与试剂而是与带有螯合剂或键接单元的试剂的水解形式结合，或在存在放射核素的情况下发生，此时试剂自身与放射核素和辅助或共配体或配体结合。在后一情况下，反应混合物的pH必须为中性或酸性的。

或者，由酰肼基或二氮烯基键接单元组成的本发明放射药物可通过首先将放射核素的盐、辅助配体AL₁、和还原剂在水溶液中在温度0-100℃下混合形成与辅助配体AL₁的中间体放射核素配合物，随后加入本发明试剂和辅助配体AL₂并进一步在温度0-100℃下反应而制成。

或者，由酰肼基或二氮烯基键接单元组成的本发明放射药物可通过首先将放射核素的盐、辅助配体AL₁、和还原剂在水溶液中在温度0-100℃下混合形成中间体放射核素配合物，随后加入本发明试剂和辅助配体AL₂并进一步在温度0-100℃下反应而制成。

锝和铼放射核素优选为高锝酸盐或高铼酸盐和药物可接受的阳离子的化学形式。高锝酸盐形式优选为高锝酸钠如得自商业Tc-99m生成剂。用于制备本发明放射药物的高锝酸盐的量可以是0.1mCi-1Ci，或更优选1-200mCi。

用于制备本发明锝和铼放射药物的本发明试剂的量可以是0.01μg-10mg，或更多优选0.5μg-200μg。用量由其它反应物的量和所要制备的本发明放射药物的特性决定。

辅助配体AL₁的用量可以是0.1mg-1g，或更多优选1mg-100mg。特定放射药物的准确量取决于所要制备的本发明放射药物的特性，所用的步骤以及其它反应物的量和特性。太大量的AL₁导致形成由锝标记的AL₁组成而没有生物活性分子的副产物或由具有辅助配体AL₁但没有辅助配体AL₂的锝标记生物活性分子组成的副产物。太少量的AL₁导致其它副产物如具有辅助配体AL₂但没有辅助配体AL₁的锝标记生物活性分子，或还原水解的锝，或锝胶体。

辅助配体AL₂的用量可以是0.001mg-1g，或更多优选0.01mg-10mg。特定放射药物的准确量取决于所要制备的本发明放射药物的特性，所用的步骤以及其它反应物的量和特性。太大量的AL₂导致形成由锝标记AL₂组成而没有生物活性分子的副产物或由具有辅助配体AL₂但没有辅助配体AL₁的锝标记生物活性分子组成的副产物。如果试剂带有一个或多个定义如上的由软给体原子组成的取代基，至少需要相对具有结构式2的试剂10倍摩尔过量的辅助配体AL₂以防该取代基干扰辅助配体AL₂与金属放射核素的配合作用。

适用于合成本发明放射药物的还原剂包括亚锡盐，连二亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，硼氢化物盐，和甲眯亚磺酸，其中盐是任何药物可接受的形式。优选的还原剂是亚锡盐。还原剂的用量可以是0.001mg-10mg，或更优选0.005mg-1mg。

由酰肼基或二氮烯基键接单元组成的本发明放射药物的特定结构取决于所用的本发明试剂的特性，任何辅助配体AL₁的特性，任何辅助配体AL₂的特性，和放射核素的特性。使用＜100μg/mL的试剂浓度合成的由酰肼基或二氮烯基键接单元组成的放射药物由一个酰肼基或二氮烯基基团组成。使用＞1mg/mL浓度合成的那些由来自两种试剂分子的两个酰肼基或二氮烯基基团组成。对于大多数场合，仅有限量的生物活性分子可被注入且不导致未所需的副作用，如化学毒性，对生物过程的干扰或对放射药物的生物分布的改变。因此，需要较高浓度的部分地由生物活性分子组成的试剂的放射药物必须在合成之后被稀释或纯化以避免这些副作用。

辅助配体AL₁和AL₂的特性和用量决定变量y和z的值。y和z的值可独立地是整数1-2。组合时，y和z的值导致由至少五个和不超过7个给体原子组成的锝配位球。对于单配位基辅助配体AL₂，z可以是整数1-2；对于双齿或三配位基辅助配体AL₂，z是1。用于单配位基配体的优选的组合是y等于1或2和z等于1。用于双齿或三配位基配体的优选的组合是y等于1和z等于1。

本发明的铟，铜，镓，银，钯，铑，金，铂，铋，钇和镧系放射药物可容易地通过将放射核素的盐和本发明试剂在水溶液中在温度0-100℃下混合而制成。这些放射核素通常作为在无机酸，如盐酸、硝酸或硫酸中的稀水溶液而得到。放射核素与溶解在水溶液中的1至约1000当量的本发明试剂结合。缓冲剂通常用于保持反应混合物的pH在3和10之间。

本发明的钆，镝，铁和锰放射药物可容易地通过将顺磁金属离子的盐和本发明试剂在水溶液中在温度0-100℃下混合而制成。这些顺磁金属离子通常作为在无机酸，如盐酸，硝酸或硫酸中的稀水溶液而得到。顺磁金属离子与溶解在水溶液中的1至约1000当量的本发明试剂结合。缓冲剂通常用于保持反应混合物的pH在3和10之间。

总制备时间随着金属离子的特性，反应物的特性和量以及用于制备的步骤而变化。制备可在1分钟内或可需要更多的时间完成，得到＞80％产率的放射药物。如果较高纯度金属药物是所需的或理想的，产物可通过本领域熟练技术人员熟知的许多技术中的任何技术如液体色谱，固体相萃取，溶剂萃取，渗析或超滤而纯化。

可用于制备金属药物和诊断成套用具(可用于制备所述放射药物)的缓冲剂包括但不限于磷酸盐，柠檬酸盐，磺基水杨酸盐，和乙酸盐。更完全的列举可在美国药典中找到。

可用于制备诊断成套用具(可用于制备放射药物)的冻干助剂包括但不限于甘露糖醇，乳糖，山梨醇，葡聚糖，Ficoll，和聚乙烯吡咯烷(PVP)。

可用于制备金属药物和诊断成套用具(可用于制备放射药物)的稳定助剂包括但不限于抗坏血酸，半胱氨酸，单硫代甘油，亚硫酸氢钠，偏亚硫酸钠，龙胆酸，和肌醇。

可用于制备金属药物和诊断成套用具(可用于制备放射药物)的增溶助剂包括但不限于乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇，聚氧乙烯山梨糖醇酣单油酸酯，脱水山梨醇单油酸酯，聚山梨酸酯，聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。优选的增溶助剂是聚乙二醇和Pluronics。

可用于制备金属药物和诊断成套用具(可用于制备放射药物)的抑菌剂包括但不限于苄醇，氯化苯甲烃铵，氯丁醇，和对羟苯甲酸甲酯、丙酯或丁酯。

诊断成套用具中的组分也可用于一个以上的功能。还原剂也可用作稳定助剂，缓冲剂也可用作转移配体，冻干助剂也可用作转移、辅助或共配体等等。

诊断放射药物通常在盐水溶液中通过静脉注射以剂量为1-100mCi/70kg体重或优选以剂量为5-50mCi而给药。成像使用已知的步骤而进行。

本发明的磁共振成像造影剂可按照与其它MRI剂类似的方式使用，例如描述于U.S.专利No.5,155,215；U.S.专利No.5,087,440；Margerstadt等人，Magn.Reson.Med.，1986，3，808；Runge等人，放射学，1988，166，835；和Bousquet等人，放射学，1988，166，693。一般，造影剂的无菌水溶液以0.01-1.0毫摩尔/kg体重的剂量静脉内供给病人。

用作X-射线造影剂的本发明组合物应该一般具有重原子浓度为1mM-5M，优选0.1M-2M。静脉注射给药的剂量通常是0.5mmol/kg-1.5mmol/kg，优选0.8mmol/kg-1.2mmol/kg。成像使用已知的技术，优选X-射线记算机断层法而进行。

本发明的超声造影剂通过静脉注射以10-30μl产生回波的气体/kg体重的量或通过输液在速率约3μl/kg/min下给药。成像使用已知的声图描记技术而进行。

本发明的其它特点在阅读以下对示例性实施方案的描述过程中将显而易见，但这些实施方案的给出用于说明本发明而无意于对其限定。

实施例

以下进一步描述可用于制备本发明化合物的代表性材料和方法。

1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢喹啉-3-羧酸，7-溴-4-氧代氢喹啉-3-羧酸乙酯，1-(三苯基甲基)咪唑-2-基胺，和3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯盐酸盐按照如国际公开No.WO98/23608所述而制成。Boc-L-磺基丙氨酸，Boc-L-磺基丙氨酸-N-羟基苯酯，和Boc-L-磺基丙氨酸对硝基苯酯按照如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783所述而制成。苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)购自Novabiochem。

(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲酰胺和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸例如按照国际公开No.WO96/406 37所述而制成。

所有的其它化学品和溶剂(试剂级)按照所述销售商供给的原样使用而没有进一步纯化。叔丁氧基羰基(Boc)氨基酸和其它起始氨基酸可购自Bachem Inc.，Bachem Bioscience Inc.(Philadelphia，PA)，Advanced ChemTech(Louisville，KY)，Peninsula Laboratories(Belmont，CA)，或Sigma(St.Louis，MO)。

2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和TBTU购自Advanced ChemTech。N-甲基吗啉(NMM)，间甲酚，D-2-氨基丁酸(Abu)，三甲基乙酰氯，二异丙基乙基胺(DIEA)，1，2，4-三唑，二水合氯化亚锡，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，三乙基硅烷(Et₃SiH)和三(3-磺酸根合苯基)膦三钠盐(TPPTS)购自Aldrich Chemical Company。二(3-磺酸根合苯基)苯基膦二钠盐(TPPDS)通过公开的步骤(Kuntz，E.，U.S.专利No.4,248,802)而制成。(3-磺酸根合苯基)二苯基膦单钠盐(TPPMS)购自TCI America，Inc。麦黄酮得自Research Organics，Inc。锝-99m-高锝酸盐(^99mTcO₄^-)得自DuPont Pharma⁹⁹Mo/^99mTc Technelite_生成剂。In-111-氯化物(Indichlor_)得自Amersham MediPhysics，Inc。Sm-153-氯化物和镥-177-氯化物得自Missouri大学研究反应器(MURR)。钇-90氯化物得自Pacific Northwest Research Laboratories。

二甲基甲酰胺(DMF)，乙酸乙酯，氯仿(CHCl₃)，甲醇(MeOH)，吡啶和氢氯酸(HCl)得自Baker。乙腈，二氯甲烷(DCM)，乙酸(HOAc)，三氟乙酸(TFA)，乙醚，三乙基胺，丙酮，和硫酸镁是可购得的。纯乙醇得自Quantum Chemical公司。

Boc-Glu-(OTFP)-OTFP的合成

向Boc-Glu-OH(28.9g，117mmol)在DMF(500mL)中的溶液在室温下和在氮下加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)在DMF(50mL)中的溶液。在搅拌10min之后，加入EDC(55.6g，290mmol)并将反应混合物搅拌约96h。挥发物在真空中被去除并将残余物在0.1NHCl(750mL)中磨碎。向该混合物中加入乙酸乙酯(600mL)，层分离。水层用乙酸乙酯(3次，约500mL)萃取，并将所有的乙酸乙酯级分合并，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到褐色固体(62g)。褐色固体用乙腈洗涤得到纯化形式的标题化合物(45.5g，73％)。

ESMS：计算值C₂₂H₁₇F₈NO₆，543.09；结果，566.0[M+Na]⁺¹。

实施例1

2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐

部分A-N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲酰胺

将4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(158mL，0.72mol)，TEA(16.7mL，0.12mol)，和MeOH(300mL)在无过氧化氢THF(1,000mL)中的溶液放在配有机械搅拌器，温度计，和具有氮管线的加料漏斗的3升3颈烧瓶中。加料漏斗装有氯甲酸苄酯(17.1mL，0.12mol)在无过氧化氢THF(1,000mL)中的溶液。将烧瓶的内容物冷却至低于5℃。将加料漏斗的内容物在快速搅拌下在4H内加入烧瓶，同时保持温度低于5℃。溶液再搅拌30min和浓缩得到稠糖浆。该糖浆被吸收在饱和NaCl(1800mL)和10％Na₂CO₃(200mL)中并用醚(3×1,000mL)萃取。将合并的醚提取物用饱和NaCl(500mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到浅黄色油(36.74g)。在7×29cm硅胶柱(DCM/MeOH/TEA，20/15/0.5)上的闪蒸色谱处理得到无色糖浆状的标题化合物(19.14g，45％)。¹HNMR(CDCl₃)：7.33-7.25(m，5H)，5.59(s，1H)，5.06(s，2H)，3.62-3.45(m，12H)，3.32-3.25(m，2H)，2.74(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.67(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.33(s，2H)；MS：m/e 355.4[M+H]；高分辨率MS：计算值C₁₈H₃₁N₂O₅[M+H]：355.2233，结果：355.2222。

部分B-3-((叔丁氧基)羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将联苯-4，4′-二磺酰氯(2.64g，7.5mmol，从CHCl₃中新再结晶的)和DCM(200mL)放在配有温度计，加料漏斗，和氮气管线的500mL 3颈烧瓶中。加料漏斗装入有N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲酰胺(1.77g，5.0mmol)和DIEA(0.87mL，5.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液。将烧瓶的内容物冷却至低于5℃。将加料漏斗的内容物在快速搅拌下在3H内加入烧瓶，同时保持温度低于5℃。加料漏斗装入有N-β-Boc-1-α，β-二氨基丙酸甲基酯盐酸盐(2.55g，10mmol)和DIEA(3.8mL，22mmol)在DCM(25mL)中的溶液。将该溶液在搅拌下在15min内加入烧瓶，并在环境温度下另外搅拌20h。反应溶液接连用0.1N HCl(100mL)和水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到粘稠油(5.79g)。在5×21cm硅胶柱(85/15EtOAc/己烷，随后100％EtOAc)上的闪蒸色谱处理得到无色无定形固体。从甲苯(85mL)中重结晶得到作为无色固体的标题化合物(2.52g，59％)。MP：104.5-106.5℃；¹H NMR(CDCl₃)：8.00-7.90(m，4H)，7.72-7.64(m，4H)，7.4 6-7.24(m，5H)，5.96-5.88(m，1H)，5.8 6-5.73(m，1H)，5.41(s，1H)，5.16-5.00(m，3H)，4.15-4.02(m，1H)，3.68-3.39(m，17H)，3.34-3.22(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)，1.80-1.62(m，4H)，1.39(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃)：170.2，156.5，156.1，143.9，143.0，140.4，139.4，136.7，128.4，128.1，128.0，127.9，127.9，127.8，127.3，80.1，70.6，70.5，70.2，70.1，70.0，69.6，66.5，56.1，52.9，43.2，42.4，39.3，29.4，28.5，28.2；MS：m/e868.3[M+NH₄]；高分辨率MS：计算值C₃₉H₅₅N₄O₁₃S₂[M+H]：851.3207，结果：851.3226。

部分C-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将以上部分B的产物(748mg，0.88mmol)溶解在25/75 TFA/DCM(15mL)中并在环境温度在氮下放置15min。TFA在真空下被去除并将所得琥珀色油吸收在50/50 ACN/水(50mL)中，然后用氢氧化物形式的Bio-Rad AG-3-X4A树脂分批处理，以使pH由2升至6。树脂通过过滤而去除并将滤液冻干得到粘性浅黄色泡沫材料。

在单独的烧瓶中，将1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢喹啉-3-羧酸(432mg，0.80mmol)，TEA(0.33mL)，和HBTU(364mg，0.96mmol)溶解在无水DMF(25mL)中。所得溶液在环境温度在氮气氛下搅拌10min并与黄色泡沫材料在无水DMF(15mL)中的溶液合并。DMF在真空在18h之后被去除，得到粘稠黄色油。将该油吸收在EtOAc(175mL)中，接连用水(25mL)，饱和NaHCO₃(50mL)，和饱和NaCl(25mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到粘稠黄色油。通过在7×25cm硅胶柱上使用CHCl₃/EtOAc/MeOH逐步梯度(47/47/6，46/46/8，60/30/10)的闪蒸色谱纯化得到作为浅黄色固体状的标题化合物(510mg，50％)。MP：136-140℃；MS：m/e 1273.4[M+H]；高分辨率MS：计算值C₆₈H₇₃N₈O₁₃S₂[M+H]：1273.4738，结果：1273.4730。

部分D-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸

来自以上部分C的产物(295mg，0.232mmol)溶解在无过氧化氢THF(12mL)，水(1.8mL)，和3N LiOH(1.2mL)的混合物中，然后在环境温度在氮气氛下搅拌30min。THF在真空下被去除并将所得混合物溶解在CHCl₃(75mL)和水(50mL)中。水层用0.5N HCl调节至pH3并将这些层充分混合。水层用另外的CHCl₃(2×25mL)萃取。将合并的CHCl₃提取物用饱和NaCl(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到浅黄色固体状的标题化合物(291mg，100％)。MS：m/e 1259.3[M+H]；高分辨率MS：计算值C₆₇H₇₁N₈O₁₃S₂[M+H]：1259.4582，结果：1259.4610。

部分E-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸

将来自以上部分D的产物(279mg，0.222mmol)溶解在脱气TFA(30mL)中并用Et₃SiH(0.424mL，2.66mmol)处理。将溶液在70℃在氮气氛下加热1H和浓缩成粘稠油。该油溶解在水(20mL)中并用醚(2×20mL)洗涤。将合并的醚洗涤液用水(10mL)回萃取。合并的水提取物用等体积的ACN稀释并用氢氧化物形式的Bio-Rad AG-3-X4A树脂处理，以使pH由4升至6。树脂通过过滤被去除并将滤液冻干得到无色固体状的标题化合物(220mg)。MS：m/e 883.4[M+H]，442.5[M+2H]；高分辨率MS：计算值C₄₀H₅₁N₈O₁₁S₂[M+H]：833.3118，结果：833.3118。

部分F-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐

来自以上部分F的产物(15mg，0.0135mmol)，TEA(0.007mL)，和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(9.0mg，0.0204mmol)在无水DMF(2.5mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下放置22h。DMF在真空下被去除并将玻璃状固体溶解在20％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min，随后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在21.2min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到无色粉末状的标题化合物(3.5mg，20％)。MS：m/e 1186.7[M+H]；高分辨率MS：计算值C₅₃H₆₀N₁₁O₁₅S₃[M+H]：1186.3432，结果：1186.3410。

实施例2

3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐

部分A-2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔-丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸苯基甲酯

将(1，4，7，10-四氮杂-4，7-二(((叔-丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸叔-丁基酯(0.922g，1.79mmol)，TEA(1.8mL)和溴乙酸苄基酯(0.86mL，5.37mmol)在无水DMF(24mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下搅拌24h。DMF在真空下被去除并将所得油溶解在EtOAc(300mL)中。该溶液接连用水(2×50mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到无定形固体状的标题化合物(1.26g)。MS：m/e 663.5[M+H]。

部分B-2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔-丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸

将来自以上部分A的产物(165mg，0.25mmol)在10％碳载Pd(50mg)上在EtOH(15mL)中在60psi下氢化24h。催化剂通过滤过过滤助剂并用EtOH洗涤而去除。滤液浓缩得到无定形固体状的标题化合物(134mg，94％)。MS：m/e 573.5[M+H]。

部分C-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔-丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯五(三氟乙酸)盐

将实施例1部分C的产物(68mg，0.0534mmol)和Et₃SiH(0.051mL，0.32mmol)在脱气TFA(5.0mL)中的溶液在70℃在氮气氛下搅拌1h和浓缩至无水。所得琥珀色油溶解在无水DMF(2mL)中并用TEA处理直至对pH纸碱性。加入以上部分B的产物(46mg，0.080mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液，随后HBTU(24mg，0.064mmol)，并将溶液在环境温度在氮气氛下搅拌3h。DMF在真空下被去除并将残余物溶解在50％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的2.1％/min梯度的0-6 3％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在23.8min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到无色粉末状的标题化合物(16mg，15％)。MS：m/e 1451.7[M+H]；高分辨率MS：计算值C₆₉H₁₀₃N₁₂O₁₈S₂[M+H]：1451.6954，结果：1451.698。

部分D-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐

将以上部分C的产物(16mg，0.0102mmol)溶解在无过氧化氢THF(1mL)，水(0.115mL)，和3N LiOH(0.075mL)的混合物中，和在环境温度在氮气氛下搅拌24h。反应体系浓缩得到油状固体。将该固体溶解在50％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在24.0min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到无色粉末(6.0mg)。将该固体溶解在脱气TFA(2.0mL)和Et₃SiH(0.050mL)中，在70℃在氮气氛下搅拌4.5h，和浓缩至无水。将所得油溶解在25％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.5％/min梯度的0-45％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在19.0min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到无色粉末形式的标题化合物(2.0mg，17％)。MS：m/e 1269.5[M+H]，635.5[M+2H]，424.3[M+3H]；高分辨率MS：计算值C₅₆H₇₇N₁₂O₁₈S₂[M+H]：1269.4920，结果：1269.4950。

实施例3

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐

部分A-4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸乙酯

将钠金属(17.12g，0.744mol)加入无水EtOH(350mL)和搅拌直至溶解。加入3，5-二甲基苯酚并将溶液在环境温度下搅拌15min。加入4-溴乙酸乙酯(58.7mL，0.41mol)并将溶液在环境温度在氮气氛下搅拌28h。EtOH在真空下被去除并将油状固体在水(1L)和EtOAc(500mL)之间分配。水层用另外的EtOAc(500mL)萃取。合并的EtOAc提取物接连用饱和NaHCO₃(300mL)和饱和NaCl(300mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到琥珀色液体。该液体通过15cm Vigreux柱进行真空分馏。主要级分从91-117℃/6mm Hg收集，得到无色液体形式的标题化合物(77.77g，89％)。¹H NMR(CDCl₃)：6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，4.16(q，J-7.16Hz，2H)，3.98(t，J＝6.14Hz，2H)，2.49(t，J＝7.34Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.11-2.07(m，2H)，1.26(t，J＝7.16Hz，3H)；分析计算值C₁₄H₂₀O₃：C，71.16；H，8.53，结果：C，71.35；H，8.59。

部分B-4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸

将以上部分A的产物(75.52g，0.320mol)和KOH粒料(38.5g，0.584mol)溶解在纯EtOH(1.50L)中和加热回流3h。该溶液被浓缩成无色固体，然后被吸收在水(2.0L)中并用醚(2×750mL)洗涤。水层用浓HCl(55mL)调节至pH1并将所得油状ppt萃取到EtOAc(2×500mL)中。将合并的EtOAc提取物接连用水(300mL)和饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到无色固体(64.13g)。从己烷(500mL)中重结晶无色固体形式的标题化合物(59.51g，89％)。MP：66-68.5℃；¹HNMR(CDCl₃)：11.70(bs，1H)，6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，3.99(t，J＝6.06Hz，2H)，2.57(t，J＝7.29Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.12-2.08(m，2H)；分析计算值C₁₂H₁₆O₃：C，69.21；H，7.74，结果：C，69.23；H，7.40。

部分C-4-(4-(氯磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸

将以上部分B的产物(20.8g，0.100mol)在CHCl₃(100mL)中的溶液冷却至0℃并用氯磺酸(36mL，0.54mol)在滴加和快速搅拌下进行处理，同时保持反应温度为0℃。将所得胶状混合物另外搅拌10min并倒入冰/水混合物(600mL)中。所得固体ppt过滤收集，用水(3×75mL)洗涤，和在真空下干燥得到无色固体(12.52g)。MP：114-115℃(有分解)；¹H NMR(CDCl₃)：13.84(bs，1H)，6.50(s，2H)，3.91(t，J＝6.48Hz，2H)，2.48(s，6H)，2.32(t，J＝7.32Hz，2H)，1.8 9-1.84(m，2H)；IR(KBr cm^-1)：1705(s)，1370(s)，1175(s)；MS：m/e 305.1[M-H]。

部分D-4-(4-(((2-((叔-丁氧基)羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基)氨基)磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸

将N-β-Boc-1-α，β，-二氨基丙酸甲基酯盐酸盐(568mg，2.10mmol)和DIEA(0.73mL，4.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃并用以上部分C的产物(656mg，2.10mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液分小批量地在15min内处理。反应在环境温度在氮气氛下搅拌18h。反应用DCM(100mL)稀释和用水(3×75mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，和浓缩得到粗品(698mg)，然后通过制备HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.96％/min梯度的18-58.5％ACN在流速80mL/min下纯化。在23.8min时洗脱的主要产物被调节至pH3，部分浓缩以去除ACN，和用DCM(2×100mL)萃取。将DCM提取物干燥(MgSO₄)和浓缩得到无色固体形式的标题化合物(297mg，29％)。¹HNMR(CDCl₃)：δ6.61(s，2H)，5.66(，J＝7.2Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.03(bs，2H)，3.86(bs，1H)，3.59(s，3H)，3.49(bs，2H)，2.62(s，6H)，2.58-2.51(m，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.41(s，9H)；MS：m/e489.4[M+H]；高分辨率MS：计算值C₂₁H₃₃N₂O₉S[M+Na]：511.1726，结果：511.1747；分析计算值C₂₁H₃₂N₂O₉S：C，51.62；H，6.61；N，5.74，结果：C，51.47；H，6.27；N，5.48。

部分E-3-((叔-丁氧基)羰基氨基)-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将来自以上部分D的产物(233mg，0.477mmol)，实施例1部分A的产物(190mg，0.536mmol)，TEA(0.2mL，1.43mmol)，和HBTU(226mg，0.701mmol)在无水DDMF(8mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下搅拌1h。DMF在真空下被去除并将油状残余物吸收在EtOAc(50mL)中并接连用0.1N HCl(35mL)，水(35mL)，和饱和NaCl(35mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到粗品作为黄色粘稠油。在3×18cm硅胶柱(EtOAc/MeOH，95/5)上的闪蒸色谱处理得到无色粘稠油形式的标题化合物(393mg，100％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.34-7.28(m，5H)，6.60(s，2H)，6.26(bs，1H)，5.67(bs，1H)，5.29(bs，1H)，5.08(s，2H)，4.88(bs，1H)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.62-3.40(m，17H)，3.37-3.26(m，4H)，2.62(s，6H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08(t，J＝6.3Hz，2H)，1.79-1.70(m，4H)，1.41(s，9H)；MS：m/e 825.5[M+H]；高分辨率MS：计算值C₃₉H₆₁N₄O₁₃S[M+H]：825.3955，结果：825.3940。

部分F-3-氨基-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将以上部分E的产物(750mg，0.91mmol)溶解在4M HCl/二噁烷(25mL)中并在环境温度下搅拌1h。将溶液用醚(500mL)稀释并将所得树胶状ppt用新鲜醚(2×250mL)磨碎。将树胶状固体溶解在水(100mL)中并用NaHCO₃调节至pH9，形成油状ppt。将该ppt萃取到DCM(2×75mL)中。将DCM提取物干燥(MgSO₄)和浓缩得到无色油形式的标题化合物(386mg，56％)。MS：m/e 725.5[M+H]。

部分G-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸甲酯

将1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢喹啉-3-羧酸(274mg，0.51mmol)，TEA(0.22mL，1.52mmol)，和HBTU(192mg，0.51mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液在环境温度下搅拌5min。加入以上部分F的产物(367mg，(0.51mmol)在无水DMF(7mL)中的溶液并将所得溶液在环境温度在氮气氛下搅拌2h。DMF在真空下被去除并将所得油状固体溶解在EtOAc(150mL)中。EtOAc溶液接连用水(50mL)，饱和NaHCO₃(25mL)，和饱和NaCl(25mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到黄色固体。通过在硅胶柱上使用EtOAc/MeOH逐步梯度(95/5，92.5/7.5)的闪蒸色谱而纯化得到浅黄色固体状标题化合物(254mg，43％)。MS：m/e 1247.7[M+H]，624.6[M+2H]。

部分H-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸

将以上部分G的产物(60.0mg，0.048mmol)溶解在无过氧化物的THF(2.5mL)，水(0.37mL)，和3N LiOH(0.244mL)的混合物中，在环境温度在氮气氛下搅拌30min。THF在真空下被去除并将所得混合物溶解在CHCl₃(25mL)和水(20mL)中。水层用0.1N HCl调节至pH3并将这些层充分混合。水层用另外的CHCl₃(2×20mL)萃取。将合并的CHCl₃提取物用饱和NaCl(30mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到浅黄色固体状标题化合物(44.0mg，74％)。MS：m/e 1233.7[M+H]；高分辨率MS：计算值C₆₇H₇₇N₈O₁₃S[M+H]：1233.5330，结果：1233.5330。

部分I-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸

将以上部分H的产物(42.1mg，0.0341mmol)和Et₃SiH(0.033mL，0.205mmol)溶解在脱气TFA(3.5mL)中，在70℃在氮气氛下加热1h，和浓缩得到粘稠琥珀色油。该油溶解在水(20mL)中并用醚(2×20mL)洗涤。将合并的醚洗涤液用水(10mL)回萃。合并的水提取物用相等体积的ACN稀释并用氢氧化物形式的Bio-Rad AG-3-X4A树脂处理，以使pH由4升至6。树脂通过过滤被去除并将滤液冻干得到无色固体状标题化合物(34mg)。MS：m/e 857.5[M+H]，429.4[M+2H]。

部分J-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐

将来自以上部分I的产物(30mg，0.035mmol)，DIEA(0.018mL，0.105mmol)和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(18.5mg，0.042mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下放置20h。DMF在真空下被去除并将琥珀色油溶解在50％ACN中和通过制备HPLC在Zorbax C-18 RX柱(21.2×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.5％/min梯度的0-45％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在21.0min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到无色粉末状标题化合物(8.9mg，20％)。MS：m/e 1160.6[M+H]，581.0[M+2H]。

实施例4

3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)-甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸三氟乙酸盐

部分A-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-7-溴-4-氧代氢喹啉-3-羧酸乙酯

将7-溴-4-氧代氢喹啉-3-羧酸乙酯(6.28g，0.0212mol)，(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲酰胺(30.3g，0.127mol)，和无水K₂CO₃(12.5g，0.904mol)在无水DMF(200mL)中的混合物在60℃在氮气氛下搅拌4h，并随后在环境温度下搅拌72h。DMF在真空下被去除并将所得油状固体溶解在EtOAc(500mL)中。EtOAc溶液接连用水(500mL)，饱和NaHCO₃(500mL)，和饱和NaCl(500mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到红色油。该油被吸收在EtOAc(250mL)中并冷却，形成固体ppt。该ppt通过过滤而收集，用冷EtOAc洗涤，和干燥得到无色固体状标题化合物(6.25g，65％)。MP：140-142℃；¹H NMR(CDCl₃)：8.49(s，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，4.72(bs，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，3.28-3.24(m，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)；MS：m/e 455.2.[M+H]；高分辨率MS：计算值C₂₀H₂₆BrN₂O₅[M+H]：453.1025，结果：453.1028。

部分B-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-乙烯基氢喹啉-3-羧酸乙酯

将来自以上部分A的产物(2.98g，6.60mmol)在温度100℃下溶解在甲苯(50mL)中并用四(三苯基膦)钯(O)(152mg，0.132mmol)处理。在5min之后，该混合物用三丁基(乙烯基)锡(1.93mL，6.60mmol)处理并在100℃在氮气氛下搅拌4.5h，和在环境温度下搅拌18h。加入另外的三丁基(乙烯基)锡(0.386mL)和四(三苯基膦)钯(O)(152mg)并将混合物在100℃下加热另外17h。甲苯在真空下被去除并将固体残余物用醚磨碎得到浅绿色固体状标题化合物(1.67g，63％)。MP：133-135℃；¹H NMR(CDCl₃)：8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.88-6.82(m，1H)，5.97(d，J＝17.4Hz，1H)，5.51(d，J＝10.8Hz，1H)，4.75(bs，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(t，J＝7.8Hz，2H)，3.6-3.25(m，2H)，2.16-2.11(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；MS：m/e 401.3[M+H]；高分辨率MS：计算值C₂₂H₂₉N₂O₅[M+H]：401.2076，结果：401.2075。

部分C-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-7-甲酰基-4-氧代氢喹啉-3-羧酸乙酯

将以上部分B的产物(1.50g，3.75mmol)在二噁烷(119mL)和水(39mL)中的溶液用四乙醇锇(19.6mg，0.077mmol)在二噁烷(0.600mL)中的溶液处理并在环境温度在氮气氛下搅拌5min。加入过碘酸钠(2.40g，11.2mmol)并在环境温度下搅拌2h。二噁烷在真空下被去除并将残余物吸收在DCM(500mL)中。DCM溶液接连用水(500mL)和饱和NaCl(500mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到橙色油状固体状标题化合物(1.52g，100％)。¹H NMR(CDCl₃)：10.17(s，1H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.82(bs，1H)，4.41-4.35(m，4H)，3.28(s，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；MS：m/e 403.3[M+H]；高分辨率MS：计算值C₂₁H₂₇N₂O₆[M+H]：403.1870，结果：403.1875。

部分D-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢喹啉-3-羧酸乙酯

将以上部分C的产物(544mg，1.35mmol)和1-(三苯基甲基)咪唑-2-基胺(456mg，1.35mmol)在甲苯(60mL)中的溶液在回流在氮气氛下在去除水的同时加热5h。将溶液冷却，用Na(OAc)₃BH(1.14g，5.38mmol)处理并在环境温度下搅拌18h。该混合物用EtOAc(400mL)稀释，接连用水(500mL)和饱和NaCl(500mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到橙色固体。将该固体溶解在50％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.60％/min梯度的18-52％ACN在流速49mL/min下纯化。收集在30.8min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为浅黄色固体状(407mg，60％)。MS：m/e712.4[M+H]；高分辨率MS：计算值C₄₃H₄₆N₅O₅[M+H]：712.3499，结果：712.3485。

部分E-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢喹啉-3-羧酸

将以上部分D的产物(997mg，1.40mmol)，水(7.3mL)，3N LiOH(3.5mL)，和THF(50mL)的混合物在环境温度在氮气氛下搅拌3h。THF在真空下被去除并将所得混合物溶解在CHCl₃(500mL)和水(100mL)中。水层用1.0N HCl调节至pH3并将这些层充分混合。有机层接连用水(500mL)和饱和NaCl(500mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到标题化合物为浅黄色固体状(998mg)。MP：153-160℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ14.83(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)，7.49-7.35(m，9H)，7.12-7.10(m，6H)，6.82(s，1H)，6.52(s，1H)，6.24(d，J＝6Hz，1H)，5.75(bs，1H)，4.87-4.83(m，2H)，4.77(bs，1H)，4.51(t，J＝9Hz，2H)，3.38(s，2H)，2.23(s，2H)，1.42(s，9H)；MS：m/e 684.3[M+H]；高分辨率MS：计算值C₄₁H₄₂N₅O₅[M+H]：684.3186，结果：684.3181。

部分F-3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将以上部分E的产物(300mg，0.437mmol)，TEA(0.243mL，1.75mmol)，和HBTU(230mg，0.606mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液在环境温度下搅拌5min。加入3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯盐酸盐(184mg，0.637mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液并在环境温度在氮气氛下搅拌2h。该溶液用EtOAc(200mL)稀释和接连用水(2×50mL)，饱和NaHCO₃(50mL)，和饱和NaCl(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到粘稠琥珀色油。通过在2.5×24cm硅胶柱上使用EtOAc/MeOH逐步梯度(98/2，95/5，75/25)的闪蒸色谱而纯化得到标题化合物为浅黄色油状(330mg，78％)。MS：m/e 966.6[M+H]；高分辨率MS：计算值C₅₄H₆₀N₇O₈S[M+H]：966.4224，结果：966.4224。

部分G-3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸

将以上部分F的产物(51mg，0.052mmol)，水(0.27mL)，和3NLiOH(0.13mL)在MeOH(2mL)中的溶液在环境温度下放置3.5h和在真空下浓缩。将所得固体溶解在水(10mL)中并用1.0N HCl调节至pH3。含水混合物用DCM(2×30mL)萃取。合并的DCM提取物用饱和NaCl(30mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到标题化合物为无色固体状(72mg)。MS：m/e 952.5[M+H]；高分辨率MS：计算值C₅₃H₅₈N₇O₈S[M+H]：952.4067，结果：952.4056。

部分H-3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)-甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐

将以上部分的产物(0.052mmol)和Et₃SiH(0.042mL，0.26mmol)溶解在脱气TFA(2mL)中，在70℃下加热2.5h，和浓缩得到琥珀色油。该油溶解在水(25mL)中并用醚(2×15mL)洗涤。将合并的醚洗涤液用水(15mL)回萃取。合并的水提取物被冻干得到标题化合物为无色粉末状(34mg，78％)。MS：m/e 610.4[M+H]；高分辨率MS：计算值C₂₉H₃₆N₇O₆S[M+H]：610.2448，结果：610.2462。

部分I-3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)-甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸三氟乙酸盐

将以上部分H的产物(13.7mg，0.0163mmol)，TEA(0.015mL，0.108mmol)，和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(8.2mg，0.0186mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下放置24h。DMF在减压下被去除并将琥珀色油溶解在50％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min随后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在21.4min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末状(12.5mg，75％)。MS：m/e 913.3[M+H]；高分辨率MS：计算值C₄₂H₄₅N₁₀O₁₀S₂[M+H]：913.2761，结果：913.2751。

实施例5

3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羟基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸三氟乙酸盐

部分A-3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯二(三氟乙酸)盐

将实施例4，部分F的产物(120mg，0.124mmol)和Et₃SiH(0.99mL，6.20mmol)在TFA(10mL)中的溶液在70℃下加热1h，和浓缩得到琥珀色油。该油溶解在水(50mL)中并用醚(2×30mL)洗涤。将合并的醚洗涤液用水(20mL)回萃取。合并的水提取物被冻干得到标题化合物为无色粉末状(105mg，100％)。MS：m/e 624.4[M+H]；高分辨率MS：计算值C₃₀H₃₈N₇O₆S[M+H]：624.2604，结果：624.2608。

部分B-3-(3-氨基丙基)-7-(((1-羟基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸三氟乙酸盐

将以上部分A的产物(105mg，0.126mmol)，水(3.0mL)，和3NLiOH(1.82mL)在包含过氧化物的THF(4mL)中的混合物在环境温度下放置1H和在真空下浓缩。将所得固体溶解在水(10mL)中并用1.0N HCl调节至pH5。不可溶杂质通过过滤而被去除并将滤液冻干得到无色固体。将该固体溶解在水中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min随后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在19.5min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末状(10.0mg，11％)。MS：m/e 314.0[M+2H]

部分C-3-((1-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羟基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸三氟乙酸盐

将以上部分B的产物(10.0mg，0.0135mmol)，TEA(0.018mL，0.129mmol)，和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(7.2mg，0.0163mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下放置20h。DMF在真空下被去除并将琥珀色油溶解在30％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA随后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在21.5min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末状(3.5mg，25％)。MS：m/e929.4[M+H]；高分辨率MS：计算值C₄₂H₄₅N₁₀O₁₁S₂[M+H]：929.2710，结果：929.2698。

实施例6

3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸三氟乙酸盐

部分A-3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酸

将N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(例如由D.S.Wilbur等人描述于Bioconjugate Chem.1998，9，322-330)(2.00g，6.24mmol)，TEA(1.0mL，7.49mmol)，和琥珀酸酐(624mg，6.24mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下搅拌4h。DMF在减压下被去除，得到标题化合物为浅黄色油(2.80g)。MS：m/e 839.5[2M-H]，419.4[M-H]。

部分B-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将实施例4，部分F的产物(46.1mg，0.477mmol)在环境温度下溶解在50％TFA/DCM(2.0mL)中15min和浓缩得到黄色油。将该油溶解在无水DMF(1.0mL)中并用TEA处理成对pH纸碱性。在单独的烧瓶中，将以上部分A的产物(26.1mg，0.062mmol)，TEA(0.014mL，0.099mmol)，和HBTU(27.7mg，0.074mmol)溶解在无水DMF(1.0mL)中。所得溶液反应5min并与来自TFA去保护反应的DMF溶液反应。将合并的溶液在环境温度在氮气氛下放置20min和在真空下浓缩。将所得油溶解在50％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.8％/min梯度的18-72％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在26.8min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末(44.5mg，68％)。MS：m/e 1268.6[M+H]；高分辨率MS：计算值C₆₈H₈₆N₉O₁₃S[M+H]：1268.6065，结果：1268.6070。

部分C-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸

将以上部分B的产物(31.1mg，0.0227mmol)，3n LiOH(0.091mL)，和水(0.117mL)在MeOH(1.30mL)中的溶液在环境温度下搅拌8.5h。MeOH在真空下被去除并将含水混合物用水(30mL)稀释并用1.0N HCl调节至pH4。所得含水混合物用DCM(2×50mL)萃取。合并的DCM提取物用饱和NaCl(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到标题化合物为无色固体(24.6mg，86％)。

部分D-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐

将以上部分C的产物(24.6mg，0.0194mmol)和Et₃SiH(0.016mL，0.097mmol)在TFA(2.0mL)中的溶液在70℃在氮气氛下加热3h，和浓缩得到黄色固体。该固体溶解在水(50mL)中并用醚(2×25mL)洗涤。水层冻干得到标题化合物为浅黄色固体(20.7mg，93％)。MS：m/e912.5[M+H]。

部分E-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸三氟乙酸盐

将以上部分D的产物(15.5mg，0.0136mmol)，TEA(0.010mL，0.0746mmol)，和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(8.0mg，0.0182mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下放置24h。DMF在真空下被去除并将所得黄色油溶解在50％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min随后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在21.7min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末(7.2mg，40％)。MS：m/e 1215.5[M+H]；高分辨率MS：计算值C₅₆H₇₁N₁₂O₁₅S₂[M+H]：1215.4603，结果：1215.4580。

实施例7

2-(2-氮杂-2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氢喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸二(三氟乙酸)盐

部分A-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-碳甲氧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)戊烷-1，5-二酰胺

将实施例6，部分B的产物(50.5mg，0.0398mmol)在50/50TFA/DCM(2mL)中的溶液在环境温度下反应20min和浓缩成粘稠油。将该油吸收在无水DMF中并用TEA处理成对pH纸碱性。该溶液用Boc-L-Glu-OH(4.5mg，0.0181mmol)和HBTU(16.6mg，0.0438mmol)处理，并在环境温度下放置2h。DMF在真空下被去除并将所得油溶解在60％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.8％/min梯度的18-72％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在21.5min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末(38.8mg，84％)。MS：m/e 2306.5[M+H-Tr]，2064.4[M+H-2Tr]，1275.0[M+2H]；高分辨率MS：计算值C₁₁₇H₁₅₄N₁₉OS₂[M+H-Tr]：2305.0753，结果：2305.0770。

部分B-2-氨基-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氢喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺三(三氟乙酸)盐

将以上部分A的产物(38.8mg，0.0152mmol)，3N LiOH(0.075mL)，和水(0.156mL)在MeOH(2.0mL)中的溶液在环境温度下搅拌18h。MeOH在真空下被去除并将含水混合物用水(50mL)稀释并用0.5N HCl调节至pH3。混合物用DCM(2×50mL)萃取。合并的DCM提取物用饱和NaCl(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到无色固体。该固体与Et₃SiH(0.031mL，0.178mol)一起溶解在TFA(3.0mL)中，在70℃在氮气氛下加热11h，和浓缩得到黄色油。该油溶解在水(25mL)中并用醚(2×25mL)洗涤。水溶液冻干得到浅黄色固体。将该固体溶解在水中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA随后使用使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在22.4min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末(5.1mg，18％)。MS：m/e 968.2[M+2H]，646.0[M+3H]。

部分C-2-(2-氮杂-2-(5-(N-(1，3-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氢喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸二(三氟乙酸)盐

将以上部分B的产物(5.1mg，0.00224mmol)，TEA(0.002mL，0.0115mmol)，和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(1.2mg，0.00272mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液在环境温度在氮下放置72h。DMF在真空下被去除并将所得油溶解在50％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min随后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在23.5min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末(0.5mg，9.0％)。MS：m/e 1120.0[M+2H]；高分辨率MS：计算值C₁₀₄H₁₃₇N₂₂O₂₈S₃[M+]：2237.9055，结果：2237.9120。

实施例8

3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐的DOTA轭合物

部分A-苄酯基-L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu)-OMe

将Cbz-Asp(O-t-Bu)-OH(1.54g，4.76mmol)，H-Asp(O-t-Bu)-OMe·HCl(1.14g，4.76mmol)，DIEA(1.85mL，10.5mmol)，和HBTU(1.99g，5.24mmol)在DMF(20mL)中的溶液在环境温度下搅拌18h。加入水(100mL)和EtOAc(50mL)，然后层分离。水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的EtOAc提取物接连用水(50mL)，10％KHSO₄(2×50mL)，和10％NaHCO₃(50mL)洗涤。有机相干燥(MgSO₄)，和浓缩得到油状固体。该材料用醚磨碎得到标题化合物为无色固体(2.14g，89％)。MS：m/e 1017.6[2M+H]，509.4[M+H]。

部分B-苄酯基-L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu)-OH

将以上部分A的产物(200mg，0.393mmol)，LiOH(38mg，0.865mmol)，水(40mL)，和THF(200mL)的混合物在环境温度下搅拌28h，和浓缩以去除THF含水混合物用另外的水(20mL)稀释和用EtOAc(20mL)洗涤。水相用1.0N HCl调节至pH4并用EtOAc(20mL)萃取。EtOAc提取物用饱和NaCl(15mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到无色固体。将该固体溶解在60％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的2.4％/min梯度的18-90％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在19.0min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物无色粉末(95mg，49％)。

部分C-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(苄氧基羰基-L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将实施例6，部分B的产物(44.0mg，0.0894mmol)在TFA(1.5mL)中的溶液在环境温度下放置45min和浓缩成黄色油。将该油溶解在无水DMF(2.0mL)中并用TEA处理成对pH纸碱性。在单独的烧瓶中，将以上部分B的产物(69.3mg，0.0547mmol)溶解在无水DMF(2.0mL)中并通过用TEA(0.015mL，0.104 mmol)和HBTU(32.6mg，0.0859mmol)处理而预活化。在10min之后，将该溶液加入来自TFA去保护反应的DMF溶液，并将合并的溶液在环境温度下搅拌30min。DMF在真空下被去除并将所得油溶解在60％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.54％/min梯度的18-72％ACN在流速20mL/min下纯化。将在29.9min时峰值洗脱的主要产物用饱和NaHCO₃调节至pH8并浓缩以去除ACN.剩余的含水混合物用EtOAc(2×40mL)萃取。合并的EtOAc提取物用饱和NaCl(40mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到标题化合物为无色固体(56.4mg，63％)。MS：m/e1644.8[M+H]；高分辨率MS：计算值C₈₇H_11ON₁₁O₁₉S[M+H]：1644.7700，结果：1644.771。

部分D-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu))3-氨基丙氧基)-乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯

将以上部分E的产物(55.0mg，0.0335mmol)在10％Pd/C(25mg)上(在MeOH(15mL)中)在40psi下氢化3.5h。催化剂通过滤过过滤助剂而被去除并将滤液浓缩得到标题化合物为浅黄色油(41.8mg，83％)。MS：m/e 1510.8[M+H]。

部分E-3((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯的DOTA-三-叔丁酯轭合物

将以上部分D的产物(41.8mg，0.0277mmol)，实施例2部分B的产物(39.9mg，0.0436mmol)，TEA(0.023mL，0.166mmol)，和HBTU(15.6mg，0.0411mmol)在无水DMF(3.0mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下放置20h。DMF在真空下被去除并将所得油溶解在60％ACN中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的2.4％/min梯度的18-90％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在21.2min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末(24.8mg，43％)。MS：m/e 2066.3[M+H]，1033.6[M+2H]；高分辨率MS：计算值C₁₀₇H₁₅₄N₁₅O₂₄S[M+H]：2065.1011，结果：2065.1030。

部分F-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐的DOTA轭合物

将以上部分G的产物(18.8mg.0.009lmmol)，水(0.150mL)，3NLiOH(0.015mL)，和无过氧化氢THF(1.5mL)的混合物在环境温度下搅拌3h。THF在真空下被去除并将含水混合物用水(40mL)稀释并用0.1N HCl调节至pH7。混合物用DCM(2×30mL)萃取并将合并的提取物浓缩得到黄色油。该油与Et₃SiH(0.030mL，0.184mmol)一起溶解在TFA(1.0mL)中并在40℃在氮气氛下加热48h。该溶液被冷却并将所得油溶解在水中和通过制备HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用在水中的0.1％TFA 5min随后使用包含0.1％TFA的2.52％/min梯度的0-63％ACN在流速20mL/min下纯化。收集在19.9min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色粉末(1.5mg，9.4％)。MS：m/e1528.9[M+2H]，765.1[M+2H]，510.7[M+3H]。

实施例9

DOTA/2-氨基-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氢喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺三(三氟乙酸)盐轭合物

部分A-DOTA-三-叔丁酯/2-氨基-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((-咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氢喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-酰胺六(三氟乙酸)盐轭合物

将实施例2部分B的产物，HBTU，和DIEA在无水DMF中的溶液在环境温度在氮下搅拌15min并用实施例7部分B的产物处理。所得溶液搅拌另外18h且DMF在真空下被去除。所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

部分B-DOTA/2-氨基-N，N′-二(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲酰基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氢喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺三(三氟乙酸)盐轭合物

将以上部分B的产物溶解在脱气TFA中，用三乙基硅烷处理，和在50℃在氮下加热1h。该溶液在真空下被浓缩并将所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

实施例10

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺基丙基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐轭合物

部分A-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸

将实施例3，部分I的产物溶解在无水DMF中并用Boc-磺丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(例如描述于Liebigs Ann.Chem.1979，776-783)和DIEA处理。溶液在环境温度在氮下搅拌18h，DMF在真空下被去除。所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

部分B-DOTA-三-叔丁基酯/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸四(三氟乙酸)盐轭合物

将以上部分A的产物溶解在脱气TFA中并在环境温度下搅拌15min。溶液在真空下浓缩，并将所得残余物溶解在50％ACN中和冻干以去除最后痕量的TFA。

在单独的烧瓶中，将实施例2，部分B的产物和DIEA在无水DMF中的溶液用HBTU处理并在环境温度在氮下反应15min。将以上的去保护产物加入该溶液并在环境温度在氮下继续搅拌18h。DMF在真空下被去除并将所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

部分C-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐轭合物

将以上部分B的产物和Et₃SiH溶解在脱气TFA中，并在50℃在氮下加热1h。该溶液被浓缩并将所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

实施例11

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(膦酰氧基)苯基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐轭合物

标题化合物通过实施例10所述的相同的步骤通过用Boc-Tyr(PO₃H₂)-OSu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu而制成。

实施例12

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(磺基氧基)-苯基)丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐轭合物

标题化合物通过实施例10所述的相同的步骤通过用Boc-Tyr(SO₃H)-OSu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu而制成。

实施例13

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))-羰基氨基)丙酸轭合物

部分A-Boc-Glu(氨基乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)-OSu的制备

将Boc-Glu-OMe，氨基乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖苷(例如描述于Tet.Lett.1997，53，11937-11952)，DIEA，和HBTU在无水DMF中的溶液在环境温度在氮下搅拌18h。DMF在真空下被去除并将所得残余物使用含水NaOH水解。反应溶液被调节至pH7和通过制备阴离子交换色谱使用树脂如DEAE纤维素和Et₃NH₂CO₃梯度而纯化。产物级分用钠形式的阳离子交换树脂处理，得到钠盐形式的中间体羧酸。

将以上化合物，N-羟基琥珀酰亚胺，和DCC溶解在无水DMF中并在环境温度在氮下搅拌18h。DMF在真空下被去除并将所得残余物如上通过制备阴离子交换色谱而纯化，得到标题化合物为三乙基铵盐。

部分B-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸轭合物

标题化合物通过实施例10所述的相同步骤通过用Boc Glu(氨基乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)-OSu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu而制成。

实施例14

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐轭合物

部分A-Boc-Glu(6-氨基-6-脱氧-β-环糊精基)-OMe的制备

将Boc-Glu-OMe，6-氨基-6-脱氧-β-环糊精(例如描述于J.Org.Chem.1996，61，903-908)，DIEA，和HBTU在无水DMF中的溶液在环境温度在氮下搅拌18h。DMF在真空下被去除并将所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

部分B-Boc-Glu(6-氨基-6-脱氧-β-环糊精基)-OSu的制备

将以上部分A的产物通过在环境温度在氮下拌入LiOH，THF，和水的混合物中4h而水解。THF在真空下被去除并将所得混合物用水稀释和使用0.1N HCl调节至pH3。混合物用EtOAc萃取，并将合并的提取物干燥(MgSO₄)和浓缩。将所得材料与N-羟基琥珀酰亚胺和DCC一起溶解在无水DMF中，并在环境温度在氮下搅拌18h。DMF在真空下被去除并将所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

部分C-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脱氧-β-环糊精基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐轭合物

标题化合物通过实施例10所述的相同的步骤通过用Boc Glu(6-氨基-6-脱氧-β-环糊精基)-OSu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu而制成。

实施例15

DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚亚乙基(5000)二醇氧基乙基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐轭合物

部分A-Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OMe的制备

将Boc-Glu-OMe，氨基-ω-甲氧基聚乙二醇(MW＝5000)，DIEA，和HBTU在无水DMF中的溶液在环境温度在氮下搅拌18h。DMF在真空下被去除并将所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

部分B-Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OSu的制备

将以上部分A的产物通过在环境温度在氮下拌入LiOH，THF，和水的混合物中4H而水解。THF在真空下被去除并将所得溶液使用0.1N HCl调节至pH7。溶液使用SepHadex PD-10脱盐柱脱盐并将产物洗脱剂冻干。将所得材料与N-羟基琥珀酰亚胺和DCC一起溶解在无水DMF中，并在环境温度在氮下搅拌18h。DMF在真空下被去除并将所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

部分C-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚亚乙基(5000)二醇氧基乙基)氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸二(三氟乙酸)盐轭合物

标题化合物通过实施例10所述的相同的步骤通过用Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OSu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu而制成。

实施例16

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基乙酰氨基)-6-氨基己酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))-羰基氨基)丙酸三(三氟乙酸)盐

标题化合物通过实施例10所述的相同的步骤通过用Boc-Lys(Cbz)-OSu替代Boc-Cys(O₃H)-OSu而制成。

实施例17

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基乙酰基氨基)-6-(2-(二(膦酰基甲基)氨基)乙酰基氨基)己酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸轭合物

将二(膦酰基甲基)甘氨酸，DIEA，和HBTU在无水DMF中的溶液在环境温度在氮下搅拌15min并用实施例16的产物处理。搅拌继续18h并将DMF在真空下去除。所得残余物通过离子交换色谱法而纯化。

实施例18

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(二(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙酰基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸

将以上实施例10部分A的产物溶解在脱气TFA中并在环境温度下搅拌15min。溶液在真空下浓缩，并将所得残余物溶解在50％ACN中和冻干以去除最后痕量的TFA。将该材料与DIEA和二亚乙基三胺五乙酸二酸酐一起溶解在无水DMF中。所得溶液在环境温度在氮下搅拌18h。DMF在真空下被去除并将所得残余物通过制备HPLC在C18柱上使用水：ACN：0.1％TFA梯度而纯化。产物级分冻干得到标题化合物。

以下步骤描述具有结构式^99mTc(VnA)(麦黄酮)(膦)的本发明放射药物的合成，其中(VnA)表示通过二氮烯基(-N＝N-)或酰肼基(＝N-NH-)部分键接到Tc上的本发明玻连蛋白受体拮抗剂化合物。二氮烯基或酰肼基部分得自作为游离肼存在或作为腙受保护的肼基烟酰氨基基团与Tc-99m的反应。Tc配位球中的另两个配体是麦黄酮和膦。

实施例19-23

配合物[^99mTc(HYNIC-VnA)(麦黄酮)(TPPTS)]的合成。

向包含4.84mg TPPTS，6.3mg麦黄酮，40mg甘露糖醇，琥珀酸缓冲剂，pH4.8，和0.1％Pluronic F-64表面活性剂的冻干小瓶中加入1.1mL用于注射的无菌水，0.2mL(20μg)在去离子水或50％含水乙醇中的合适的HYNIC-共轭玻连蛋白拮抗剂(VnA)，和0.2mL在盐水中的^99mTcO₄^-(50±5mCi)。将重构的成套用具在100℃水浴中加热15分钟，并在室温下冷却10分钟。将反应混合物的样品通过HPLC进行分析。RCP结果在表1中列举。

HPLC方法

柱：Zorbax C18，25cm×4.6mm

流速：1.0mL/min

溶剂A：10mM磷酸钠缓冲剂，pH6.0

溶剂B：100％CH₃CN

梯度A(实施例19，20，21)

t(min)    0    20    21    30    31    40

％溶剂    0    25    75    75    0     0

梯度B(实施例22)

t(min)    0    20    30    31    40％

溶剂B     0    50    50    0     0

梯度C(实施例23)

t(min)    0     20    21    30    31    40％

溶剂B     10    30    75    75    0     0

表1.^99mTc(VnA)(麦黄酮)(TPPTS)配合物的分析和产率数据

实施例No.  试剂No.    停留时间     ％产率(min)19         1          8.8          7320         3          17.2         8121         4          17.6         6822         6          11.7         7923         7          16.4         52

实施例24

3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸的In-111配合物的合成

向铅屏的和卷曲的自动进样器小瓶中加入35μg实施例2的轭合物和1.0mg龙胆酸，溶解在70μl乙酸铵缓冲剂(0.4M，pH4.7)中的钠盐，随后加入2mCi，20μl在0.05N HCl中的In-111(比活性：17μg/mCi)。反应混合物在70-80℃下加热60min并通过HPLC和ITLC进行分析。配合物以93％产率而形成和具有停留时间19.6min。

HPLC方法

柱：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温度：环境

流速：1.0mL/min

溶剂A：10％乙腈/0.1％TFA/H₂O

溶剂B：乙腈

检测器：碘化钠(NaI)放射分析探头

梯度

t(min)    0     25    26    35    36    45

％B       10    20    60    60    10    10

实施例25

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(二(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙酰基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1甲基-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基)丙酸的钆配合物的合成

实施例18的轭合物的钆配合物根据以下步骤而制成。将33.5mg轭合物在pH7.0下溶解在2mL 1M乙酸铵缓冲剂中，并向其中加入1当量Gd(NO₃)₃溶液(0.02M，在水中)。反应混合物在室温下放置3-5小时并将产物通过HPLC而分离。将包含配合物的级分冻干和溶解在1mLH₂O中。配合物的特性通过质谱而确定。

实施例26

(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐的合成

部分A-(2S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]丙酸甲酯的制备

将实施例3部分D的产物(369mg，0.756mmol)，DIEA(0.52mL，3.0mmol)，和HBTU(315mg，0.832mmol)在无水DMF(14mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌5min，并用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(192mg，0.832mmol)处理，然后另外搅拌1h。DMF在真空下被去除，并将油状残余物吸收在EtOAc(150mL)中，接连用0.1NHCl(40mL)，水(40mL)，和饱和NaCl(40mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，和浓缩得到无色粘稠油。在3×16cm硅胶柱(EtOAc)上的闪蒸色谱处理得到标题化合物为无色粘稠油(450mg，89.6％)。¹HNMR(CDCl₃)：δ7.34-7.27(m，5H)，6.58(s，2H)，6.31(bs，1H)，5.86(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.14-5.03(m，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.56(s，3H)，3.47-3.25(m，6H)，2.59(s，6H)，2.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.05(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39(s，9H)；¹³CNMR(CDCl₃)：δ172.9，170.5，160.6，157.3，155.9，141.8，136.3，128.5，128.2，128.0，116.6，79.9，66.9，55.5，52.8，43.1，40.9，40.3，32.4，28.2，24.9，23.3；MS：m/e665.4[M+H]；687.3[M+Na]；高分辨率MS：计算值C₃₁H₄₅N₄O₁₀S[M+H]：665.2856，结果：665.2883。

部分B-(2S)-3-氨基-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]丙酸甲酯三氟乙酸盐的制备

将以上部分A的产物(420mg，0.632mmol)溶解在25/75 DCM/TFA(20mL)中并在环境温度在氮下放置10min。将溶液浓缩，并将所得粘稠油溶解在50％ACN中和冻干得到标题化合物为无色固体(437mg，102％)。MS：m/e565.3[M+H]。

部分C-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基}丙氧基)苯基}磺酰基}氨基)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯的制备

将1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氢喹啉-3-羧酸(702mg，1.30mmol)，DIEA(0.678mL，3.90mmol)，和HBTU(542mg，1.43mmol)在无水DMF(60mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌10min，并用以上步骤B的产物(881mg，1.30mmol)处理。在75min之后，DMF在真空下被去除并将所得油通过HPLC在Vydac C18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.24％/min梯度的18-67.5％ACN在流速80mL/min下纯化。将在18.9min时峰值洗脱的主要产物冻干得到未反应的1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)氢喹啉-3-羧酸(308mg)。在23.7min时峰值洗脱的主要产物冻干得到标题化合物为无色固体(890mg，63.0％)。¹HNMR(CDCl₃/D₂O)：δ8.50(s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.51-7.25(m，15H)，7.25-7.12(m，5H)，6.97(s，1H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.34(s，2H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.65(s，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80-3.50(m，7H)，3.41-3.28(m，4H)，2.61(s，6H)，2.26-2.11(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)；MS：m/e1087.4[M+H]；845.3[M+H-Tr]；高分辨率MS：计算值C₆₀H₆₃N₈O₁₀S[M+H]：1087.4 388；结果：1087.440。

部分D-(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯的制备

以上部分C的产物(468mg，0.431mmol)的氢解在MeOH(100mL)中在10％Pd/C(95mg)上在60psi下进行1h而完成。催化剂通过滤过Celite_而被去除并将滤液浓缩得到标题化合物为浅琥珀色油(405mg，98.7％)。MS：m/e953.3[M+H]，711.3[M+H-三苯甲基]。

部分E-(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基]乙基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙烷磺酸的制备

以上部分E的产物(405mg，0.425mmol)，Boc-L-磺基丙氨酸的对硝基苯酯(425mg，1.03mmol)，和DIEA(0.435mL，2.55mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌3h。DMF在真空下被去除并将所得油通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.12％/min梯度的9-54％ACN在流速80mL/min下纯化。在37.3min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(410mg，80.2％)。MS：m/e1204.4[M+H]，962.3[M+H-Trt]。

部分F-(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基}乙基}-2-氨基丙烷磺酸的制备

将以上部分E的产物(410mg，0.341mmol)溶解在50/50TFA/DCM(20mL)中并在环境温度下反应10min。将溶液浓缩并将所得琥珀色油溶解在50％ACN(50mL)中并冻干得到标题化合物为无色固体(371mg，98.6％)。MS：m/e1104.4[M+H]，862.3[M+H-Trt]；高分辨率MS：计算值C₅₅H₆₂N₉O₁₂S₂[M+H]：1104.3959；结果：1104.393。

部分G-(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙烷磺酸的制备

将以上部分F的产物(110mg，0.100mmol)，Boc-L-磺基丙氨酸的对硝基苯基酯(82.4mg，0.200mmol)，和DIEA(0.104mL，0.600mmol)在无水DMF(5.0mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌48h。DMF在真空下被去除并将所得琥珀色油通过HPLC在VydacC-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.12％/min梯度的9-54％ACN在流速80mL/min下纯化。将在37.0min峰值洗脱的主产物冻干，得到为无色固体的标题化合物(96.0mg，70.9％)。MS：m/e1355.3[M+H]，1113.3[M-Trt+H]，1013.2[M-Trt-Boc-H]。

部分H-(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基]乙基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]-2-氨基丙烷磺酸。

将以上部分G的产物(21mg，0.0155mmol)溶解在50/50TFA/DCM(5.0mL)中并在环境温度下反应10min。将溶液浓缩并将残余物吸收在50％ACN(15mL)中和冻干得到标题化合物为无色固体(18.7mg，96.2％)。MS：m/e1255.3[M+H]，1013.2[M+H-三苯甲基]；高分辨率MS：计算值C₅₈H₆₇N₁₀O₁₆S₃[M+H]：1255.3899；结果：1255.391。

部分I-(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基]-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基]乙基]氨基甲酰基]-2-磺基乙基]-2-(2-{1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]环十二烷基}乙酰基氨基)丙烷磺酸的制备

将2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(30.0mg，0.0327mmol)(例如描述于实施例2，部分B)，DIEA(0.034mL，0.196mmol)，和HBTU(9.3mg，0.0245mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液在氮在环境温度下搅拌15min并用以上部分H的产物(18.7mg，0.0137mmol)处理。DMF在75min之后在真空下被去除并将所得琥珀色油通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.9％/min梯度的22.5-58.5％ACN在流速20mL/min下纯化。在26.1min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色绒状固体(7.5mg，53％)。MS：m/e1809.7[M+H]。

部分J-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐的制备

将以上步骤I的产物(7.5mg，0.0039mmol)溶解在无过氧化物的THF(1.40mL)和水(0.21mL)的溶液中，并用3NLiOH(0.14mL)处理。将混合物在环境温度在氮下搅拌1h，和在真空下浓缩至无水。将所得固体残余物溶解在95/5 TFA/Et₃SiH(2.0mL)在和在70℃在氮下加热1h。将溶液在真空下浓缩并将所得固体残余物通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.90％/min梯度的0-27％ACN在流速20mL/min下纯化。在20.5min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色绒状固体(4.2mg，71.9％)。MS：m/e1385.3[M+H]；高分辨率MS：计算值C₅₄H₇₇N₁₄O₂₃S₃[M+H]：1385.4448；结果：1385.446。

实施例27

DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}-羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)-4-氨基丁酰基氨基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸轭合物二(三氟乙酸)盐的合成

部分A-(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]戊烷-1，5-二酸二-2，3，5，6-四氟苯酯的制备

向Boc-L-Glu-OH(28.9g，117mmol)在DMF(500mL)中的溶液在环境温度下和在氮下加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)在DMF(50mL)中的溶液。在搅拌10min之后，加入EDC(55.6g，290mmol)并将混合物搅拌96h。挥发物在真空下被去除并将残余物用0.1NHCl(750mL)磨碎。向该混合物中加入EtOAc(600mL)，然后层分离。将水层用EtOAc(3×500mL)萃取，并将所有的EtOAc提取物合并，接连用水(300mL)和饱和NaCl(300mL)洗涤，干燥(MgSO₃)，和浓缩得到褐色固体(62g)。褐色固体用ACN洗涤得到纯化形式的标题化合物(45.5g，73.0％)。MS：m/e566.0[M+Na]。

部分B-(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}-羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)(4S)-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酰基]氨基]-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)丙烷磺酸的制备

将实施例26部分F的产物(130mg，0.118mmol)，以上部分A的产物(27.2mg，0.050mmol)，和DIEA(0.070mL，0.40mmol)在无水DMF(4.0mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌29h。DMF在真空下被去除并将所得琥珀色油通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.90％/min梯度的22.5-58.5％ACN在流速80mL/min下纯化。在35.7min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色绒状固体(108mg，89.3％)。MS：m/e2419.6[M+H]，1210.4[M+2H]。

部分C-(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)(4S)-4-氨基丁酰基氨基]-N-(2-{4[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)丙烷磺酸的制备

将以上部分B的产物(107mg，0.0442mmol)溶解在50/50TFA/DCM(5.0mL)中并在环境温度在氮下反应10min。将溶液浓缩并将所得琥珀色油溶解在50％ACN(25mL)中并冻干得到标题化合物为浅黄色固体(105mg，98.0％)。MS：m/e1159.9[M+2H]，1039.4[M+2H-Trt]。

部分D-DOTA三叔丁酯/(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)(4S)-4-氨基丁酰基氨基]-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)丙烷磺酸轭合物的制备

将2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(31.6mg，0.0346mmol)(例如描述于实施例2，部分B)，DIEA(0.072mL，0.416mmol)，和HBTU(9.8mg，0.026mmol)在无水DMF(1.8mL)中的溶液在氮在环境温度下搅拌15min并用以上部分C的产物(40.0mg，0.0173mmol)处理。DMF在真空下在90min之后被去除并将所得浅黄色油通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.01％/min梯度的22.5-63.0％ACN在流速80mL/min下纯化。在27.6min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(29.0mg，62.4％)。MS：m/e1437.6[M+2H]，1316.6[M+2H-Trt]。

部分E-DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)-4-氨基丁酰基氨基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸轭合物二(三氟乙酸)盐的制备

将以上部分D的产物(30.0mg，0.0104mmol)，无过氧化物的THF(3.2mL)，水(0.485mL)，和3NLiOH(0.320mL，0.96mmol)的混合物在环境温度在氮下搅拌2h。将溶液在真空下浓缩并将所得固体残余物溶解在95/5TFA/Et₃SiH(5.0mL)中。将溶液在70℃在氮下加热1h和在真空下浓缩。将所得油状固体通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.90％/min梯度的0-27％ACN在流速20mL/min下纯化。在27.8min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到为无色绒状固体的标题化合物(12.8mg，48.5％)。MS：m/e1096.8[M+2H]，731.8[M+3H]；高分辨率MS：计算值C₉₁H₁₂₂N₂₃O₃₃S₄[M+H]：2192.7458；结果：2192.741。

实施例28

2-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)-3-磺基丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺酰基)氨基](2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐的合成

部分A-2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制备

将实施例26部分F的产物(125mg，0.113mmol)，无过氧化物的THF(3.8mL)，水(0.57mL)，和3NLiOH(0.38mL，1.13mmol)的混合物在环境温度在氮下搅拌1h。将混合物使用1N HCl(0.70mL)调节至pH1和在真空下浓缩至无水。所得固体通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.90％/min梯度的18-54％ACN在流速80mL/min下纯化。在21.0min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(96.0mg，77.9％)。MS：m/e1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]；高分辨率MS：计算值C₅₄H₆₀N₉O₁₂S₂[M+H]：1090.3808；结果：1090.381。

部分B-2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-{(2R)-2[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺基丙基}-3-磺基丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基}磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制备

将Boc-L-磺基丙氨酸(37.0mg，0.128mmol)，DIEA(0.040mL，0.228mmol)，和PyBOP(53.0mg，0.102mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌15min，并加入以上部分A的产物(93.0mg，0.0854mmol)和DIEA(0.045mL，0.256mmol)在无水DMF(3.0mL)中的溶液。所得溶液在环境温度在氮下搅拌1.5h和浓缩成粘稠琥珀色油。通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.68％/min梯度的18-45％ACN在流速80mL/min下纯化。收集在36.4min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色固体(94.0mg，82.1％)。MS：m/e1341.2[M+H]，1099.1[M+H-Trt]，999.1[M+H-Trt-Boc]。

部分C-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-3-磺基-2-(2-{1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]环十二烷基}乙酰基氨基)丙基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基氨基](2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基]甲基}(3-氢喹啉基))羰基氨基]丙酸的制备

将以上部分B的产物(90.0mg，0.0672mmol)在50/50TFA/DCM(10.0mL)中的溶液在环境温度在氮下反应10min和在真空下浓缩得到中间体胺为琥珀色油。MS：m/e1241.3[M+H]，999.3[M+H-Trt]；高分辨率MS：计算值C₅₇H₆₅N₁₀O₁₆S₃[M+H]：1241.3742；结果：1241.375。

将2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(123mg，0.134mmol)(如实施例2，部分B所述)，DIEA(0.092mL，0.538mmol)，和PyBOP(52.4mg，0.101mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液在氮在环境温度下搅拌15min，并加入以上制成的游离胺(90.0mg，0.0672mmol)和DIEA(0.046mL，0.269mmol)在无水DMF(1.5mL)的溶液中。DMF在真空下在1h之后被去除并将所得琥珀色油通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.288％/min梯度的30.6-45％ACN在流速80mL/min下纯化。收集在25.8min时峰值洗脱的主要产物并冻干得到标题化合物为无色固体(92.0mg，76.3％)。MS：m/e 1795.6[M+H]，1553.5[M+H-Trt]；高分辨率MS：计算值C₈₅H₁₁₅N₁₄O₂₃S₃[M+H]：1795.7422；结果：1795.744。

部分D-2-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)-3-磺基丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺酰基)氨基](2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸盐的制备

将以上部分C的产物(89.0mg，0.0496mmol)在97/3TFA/Et₃SiH(10.0mL)中的溶液在70℃在氮下加热30min和在真空下浓缩。所得油状固体通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.45％/min梯度的4.5-22.5％ACN在流速80mL/min下纯化。在19.5min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到立体化学纯标题化合物为无色绒状固体(65.0mg，87.5％)。MS：m/e 1385.4[M+H]。

实施例29

中间体2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸的另一可选合成方法

部分A-(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制备

将实施例26部分D的产物(956mg，1.004mmol)，无过氧化物的THF(35mL)，水(5.3mL)，和3N LiOH(3.53mL，10.6mmol)在环境温度在氮下搅拌1h，和使用1N HCl(10mL)调节至pH5-6。THF在真空下被去除，使得树胶状黄色固体沉淀。水层通过倾析而被去除并将固体用水(15mL)洗涤。固体在真空下干燥得到标题化合物为干黄色固体。

部分B-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)羰基氨基]丙酸的制备

将Boc-L-磺基丙氨酸(175mg，0.60mmol)，DIEA(0.208mL，1.20mmol)，和PyBOP(250mg，0.480mmol)在无水DMF(5.0mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌17min，并加入以上部分A的产物(375mg，0.400mmol)和DIEA(0.070mL，0.400mmol)在无水DMF(4.0mL)的溶液。所得溶液在环境温度在氮下搅拌45min和在真空下浓缩得到琥珀色油。通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.292％/min梯度的31.5-43.2％ACN在流速80mL/min下纯化。在22.0min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(430mg，90.4％)。MS：m/e 1190.3[M+H]，948.3[M+H-Trt]。

部分C-2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺酰基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}丙酸的制备

将以上部分B的产物(430mg，0.362mmol)在50/50 TFA/DCM(15mL)中的溶液在环境温度在氮下反应10min和在真空下浓缩。将所得琥珀色油吸收在50％ACN(50mL)中并冻干得到标题化合物为浅黄色固体(398mg，100％)。MS：m/e 1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]。

实施例30

DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}-磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-氨基丁酰基氨基)-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}-羰基氨基)丙酸轭合物的合成

部分A-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酰基氨基)-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸的制备

将实施例29部分C的一半产物(136mg，0.110mmol)，DIEA(0.076mL，0.44mmol)，和实施例27部分A的产物(26.2mg，0.050mmol)在无水DMF(3.0mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌7h。DMF在真空下被去除并将粘稠琥珀色油通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)上使用0.45％/min梯度的27-45％ACN，随后使用包含0.1％TFA的0.72％梯度45-63％ACN在流速80mL/min下纯化。在75.2min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(129mg，47.9％)。MS：m/e 1347.3[M+2H]。

部分B-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-氨基丁酰基氨基)-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}-乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]-氨基}(2S)-3-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸的DOTA三叔丁酯轭合物的制备

将以上部分A的产物(34.0mg，0.0126mmol)溶解在50/50TFA/DCM(12mL)中并在环境温度在氮下反应10min。溶液被浓缩并将所得琥珀色油在真空下干燥。

将2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(23.1mg，0.0253mmol)，DIEA(0.020mL，0.115mmol)，和PyBOP(9.8mg，0.019mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液在氮在环境温度下搅拌15min，并加入以上去保护反应的产物和DIEA(0.02OmL，0.115mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液中。DMF在真空下在2h之后被去除，并将所得残余物通过HPLC在Vydac C-18柱(50×250mm)是使用包含0.1％TFA的0.45％/min梯度的27-49.5％ACN在流速80mL/min下纯化。在43.8min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(16.0mg，40.4％)。MS：m/e 1574.8[M+2H]，1453.7[M+2H-Trt]，1332.2[M+2H-2Trt]。

部分C-DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)-2-磺基乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-氨基丁酰基氨基)-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}-乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)丙酸轭合物的制备

将以上部分B的产物(14.0mg，0.00445mmol)溶解在95/5TFA/Et₃SiH(8.0mL)中和在70℃在氮下加热1h。溶液在真空下浓缩并将所得黄色固体通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.9％/min梯度的0-27％ACN在流速20mL/min下纯化。在24.5min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(8.2mg，73.9％)。MS：m/e 1247.7[M+2H]。

实施例31

(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基](3-氢喹啉基)}羰基氨基)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸三(三氟乙酸)盐的合成

部分A-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代-1-[3-(2-{1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]环十二烷基}乙酰基氨基)丙基](3-氢喹啉基)}羰基氨基)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸三(三氟乙酸)盐的制备

将2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(89mg，0.0974mmol)(例如描述于实施例2部分B)，DIEA(0.103mL，0.607mmol)，和HBTU(28.0mg，0.0735mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液在氮在环境温度下搅拌15min并用实施例4部分H的产物(30.0mg，0.049mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液处理。DMF在真空下在3h之后被去除并将残余物通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.08％/min梯度的18-72％ACN在流速20mL/min下纯化。在17.5min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(48.0mg，65.0％)。MS：m/e1164.7[M+H]。

部分B-(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)(3-氢喹啉基)]羰基氨基}-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸三(三氟乙酸)盐的制备

将以上部分A的产物(48.0mg，0.0375mmol)在95/5TFA/Et₃SiH(2.1mL)中的溶液在50℃在氮下搅拌2h。将溶液在真空下浓缩并将油状残余物通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.2％/min梯度的0-36％ACN在流速20mL/min下纯化。在18.6min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(25.7mg，51.2％)。MS：m/e 996.5[M+H]；高分辨率MS：计算值C₄₅H₆₂N₁₁O₁₃S[M+H]：996.4249；结果：996.4278。

实施例32

3-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸二(三氟乙酸)盐的合成

部分A-3-{[1-(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸的制备

将实施例4部分H的产物(105mg，0.125mmol)，Boc-磺基丙氨酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(如描述于Liebigs Ann.Chem.1979，776-783)(146mg，0.467mmol)，和DIEA(0.120mL，0.69mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌24h。将DMF在真空下去除并将所得固体残余物通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.68％/min梯度的9-36％ACN在流速20mL/min下纯化。在30.3min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(73.0mg，67.9％)。MS：m/e 861.3[M+H]。

部分B-3-({1-[3-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸三氟乙酸盐的制备

将以上部分B的产物(70.0mg，0.0814mmol)溶解在2∶1DCM/TFA(1.5mL)中并在环境温度在氮下反应30min。将溶液在真空下浓缩并将琥珀色油溶解在50％ACN(25mL)中并冻干得到标题化合物为无色固体(70.8mg，99.5％)。MS：m/e 761.2[M+H]；高分辨率MS：计算值C₃₂H₄₁N₈O₁₀S₂[M+H]：761.2387；结果：761.2393。

部分C-3-[(1-{3-[(2R)-3-磺基-2-(2-{1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)-甲基]环十二烷基}乙酰基氨基)丙基]丙基}-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基))羰基氨基](2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸二(三氟乙酸)盐的制备

将2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(20.8mg，0.0228mmol)(如描述于实施例2，部分B)，DIEA(0.006mL，0.034mmol)，和HBTU(6.5mg，0.0171mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液在氮在环境温度下搅拌5min并用以上部分B的产物(10.0mg，0.0114mmol)和DIEA(0.006mL，0.034mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液处理。搅拌在环境温度下继续24h，并将反应用水(3.0mL)稀释，用浓氢氧化铵(0.003mL)处理，和搅拌另外10min。溶液使用0.1N HCl(6.0mL)调节至pH3和进一步用10％ACN(5.5mL)稀释。该溶液直接通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.68％/min梯度的9-36％ACN在流速20mL/min下纯化。在36.0min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(12.0mg，68.3％)。MS：m/e 1315.6[M+H]。

部分D-3-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸二(三氟乙酸)盐的制备

将以上部分C的产物(12.0mg，0.00778mmol)在95/5TFA/Et₃SiH(1.0mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌18h。将溶液在真空下浓缩并将油状残余物通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.2％/min梯度的0-36％ACN在流速20mL/min下纯化。在21.1min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(8.1mg，75.7％)。MS：m/e 1147.3[M+H]；高分辨率MS：计算值C₄₈H₆₇N₁₂O₁₇S₂[M+H]：1147.4189；结果：1147.418。

实施例33

3-{[1-(3-[2-[(6-{[(1E)-1-氮杂-2-(2-磺基苯基)乙烯基]氨基}(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸的合成

将实施例32部分B的产物(10.0mg，0.0101mmol)，DIEA(0.007mL，0.040mmol)，和2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(5.3mg，0.0120mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液在环境温度在氮气氛下放置48h。加入另外的2-(2-氮杂-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(2.0mg，0.00455mmol)并继续搅拌另外48h。DMF在真空下被去除并将残余物通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.9％/min梯度的0-36％ACN在流速20mL/min下纯化。在30.0min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(2.5mg，23.3％)。MS：m/e 1064.3[M+H]；高分辨率MS：计算值C₄₅H₅₀N₁₁O₁₄S₃[M+H]：1064.27005；结果：1064.272。

实施例34

3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氢喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}-氨基甲酰基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丁酰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸二(三氟乙酸)盐的合成

部分A-3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氢喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁酰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸的制备

将实施例32部分B的产物(38.0mg，0.0434mmol)，DIEA(0.015mL，0.0869mmol)，和实施例30部分A的产物(10.9mg，0.0202mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液在环境温度在氮下搅拌48h。DMF在真空下被去除并将所得琥珀色油通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的0.68％/min梯度的9-36％ACN在流速20mL/min下纯化。在36.1min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(13.5mg，38.6％)。MS：m/e 1732.4[M+H]，1632.2[M+H-Boc]。

部分B-3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氢喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)(2S)-2-氨基丁酰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸三氟乙酸盐的制备

将以上部分A的产物(13.5mg，0.00779mmol)溶解在50/50TFA/DCM(1.0mL)中并在环境温度在氮下反应45min。溶液在真空下被浓缩得到标题化合物为浅琥珀色油。MS：m/e 1633.3[M+H]。

部分C-3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氢喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)(2 S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]环十二烷基]乙酰基氨基}丁酰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸二(三氟乙酸)盐的制备

将2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)环十二烷基)乙酸(15.0mg，0.0164mmol)(如描述于实施例2，部分B)，DIEA(0.004mL)，和HBTU(4.7mg，0.0124mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液在氮在环境温度下搅拌8min并用以上部分B的产物(0.00779mmol)和DIEA(0.004mL)在无水DMF(0.5mL)中的溶液处理。溶液在环境温度下搅拌24h，用0.1N NaOH(0.33mL)处理，搅拌另外5min，并用0.1N HCl(0.60mL)调节至pH3。该溶液用水(4.5mL)稀释并直接通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.01％/min梯度的9-49.5％ACN在流速20mL/min下纯化。在26.7min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体7.0mg，37.2％}。MS：m/e 1094.4[M+2H]；高分辨率MS：计算值C₉₇H₁₃₆N₂₁O₂₉S₄[M+H]：2186.8696；结果：2186.867。

部分D-3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2 S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氢喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺基乙基}氨基甲酰基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰基氨基}丁酰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]4-氧代(3-氢喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸二(三氟乙酸)盐的制备

将以上步骤C的产物(7.0mg，0.00290mmol)在95/5TFA/Et₃SiH(1.0mL)中的溶液在氮下加热回流3h。将溶液在真空下浓缩并将油状残余物通过HPLC在Vydac C-18柱(22×250mm)上使用包含0.1％TFA的1.2％/min梯度的0-36％ACN在流速20mL/min下纯化。Tat26.5min时峰值洗脱的主要产物被冻干得到标题化合物为无色固体(4.5mg，66.1％)。高分辨率MS：计算值C₈₅H₁₁₂N₂₁O₂₉S₄[M+H]：2018.6818；结果：2018.683。

实施例35

轭合物实施例26的In-111配合物的合成

向屏蔽的和卷曲的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在140μl 0.5M乙酸铵缓冲剂(pH4.8)中的70μg实施例26轭合物，随后加入在0.05MHCl中的2mg龙胆酸钠盐和2.6mCi(7μl)In-111。反应混合物在85℃下加热20分钟并通过HPLC进行分析。产率：87.9％(对于两种异构体的总和)；停留时间：12.5，13.1min。

HPLC方法

柱：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温度：环境

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM乙酸铵

溶剂B：乙腈

检测器：IN-US β-ram，和UV(在220nm波长下)。

梯度

t(min)    0    25    26    35    36    45

％B       7    7     60    60    7     7

实施例36

轭合物实施例27的In-111配合物的合成

向铅屏的和卷曲的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在240μl乙酸铵缓冲剂(0.5M，pH4.7)中的120μg实施例27轭合物，随后加入溶解在20μl H₂O中的2mg龙胆酸(钠盐)，和在0.05N HCl中的2.3mCi(10μl)In-111(NEN)(比活性：52μg/mCi)。反应混合物在100℃下加热20min并通过HPLC进行分析。产率：94.7％(对于两种异构体的总和)，停留时间：16.6和17.3min。

HPLC方法

柱：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温度：环境

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM乙酸铵

溶剂B：乙腈

检测器：IN-US β-ram，和UV(在220nm波长下)。

梯度

t(min)    0     25    26    35    36    45

％B       10    15    60    60    10    10

实施例37

轭合物实施例28的In-111配合物的合成

向屏蔽的和卷曲的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在140μl 0.5M乙酸铵缓冲剂(pH4.8)中的70μg实施例28轭合物，随后加入在0.05MHCl中的2mg龙胆酸钠盐和2.6mCi(7μl)In-111。反应混合物在85℃下加热20分钟并通过HPLC进行分析。产率：92.2％；停留时间：12.9min。

HPLC方法

柱：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温度：环境

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM乙酸铵

溶剂B：乙腈

检测器：IN-US β-ram，和UV(在220nm波长下)。

梯度 

t(min)    0    25    26    35    36    45

％B       7    7     60    60    7     7

实施例38

轭合物实施例30的In-111配合物的合成

向屏蔽的和卷曲的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在140μl 0.5M乙酸铵缓冲剂(pH4.8)中的107μg实施例30轭合物，随后加入在0.05MHCl中的2mg龙胆酸钠盐和2.6mCi(7μl)In-111。反应混合物在85℃下加热20分钟并通过HPLC进行分析。产率：77.9％；停留时间：17.8min。

HPLC方法

柱：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温度：环境

流速：1.0ml/min

溶剂A：10mM乙酸铵

溶剂B：乙腈

检测器：IN-US β-ram，和UV(在220nm波长下)。

梯度

t(min)    0    25    26    35    36    45

％B       9    11    60    60    9     9

实施例39

轭合物实施例31的In-111配合物的合成

向铅屏的和卷曲的自动取样器小瓶中加入溶解在50μl乙酸铵缓冲剂(0.4M，pH4.7)中的25μg实施例31轭合物和1.0mg龙胆酸钠盐，随后加入在0.05N HCl中的1.2mCi(5μl)In-111(比活性：21μg/mCi)。反应混合物在80℃下加热45min并通过HPLC和ITLC进行分析。93.5％产率(HPLC)，停留时间：16.7min。

HPLC方法

柱：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温度：环境

流速：1.0ml/min

溶剂A：25mM磷酸钠缓冲剂，pH6

溶剂B：乙腈

检测器：碘化钠(NaI)放射分析探头，和UV(在220nm波长下)。

梯度

t(min)    0     25    26    35    36    45

％B       10    20    60    60    10    10

实施例40

轭合物实施例32的In-111配合物的合成

向铅屏的和卷曲的1cc自动取样器小瓶中加入溶解在100μl柠檬酸铵缓冲剂(0.4M，pH4.7)中的40-50μg实施例32轭合物，随后加入在0.05N HCl中的2mCi(5μl)In-111(比活性：25μg/mCi)。反应混合物在90-100℃下加热30min并通过HPLC进行分析。产率：95％；停留时间12.5min。

HPLC方法

柱：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温度：环境

流速：1.0ml/min

溶剂A：25mM磷酸钠缓冲剂，pH6

溶剂B：乙腈

检测器：碘化钠(NaI)放射分析探头，和UV(在220nm波长下)。

梯度

t(min)     0     25    26    35    36    45

％B        10    20    60    60    10    10

实施例41

轭合物实施例34的In-111配合物的合成

向铅屏的和卷曲的2cc自动取样器小瓶中加入溶解在300μl柠檬酸铵缓冲剂(0.3M，pH4.8)中的150μg实施例34轭合物，随后加入在0.05N HCl中的4.5mCi(25μl)In-111(NEN)(比活性：33μg/mCi)。反应混合物在100℃下加热20min并通过HPLC进行分析。RCP：80％，停留时间：21min。

HPLC方法

柱：Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm

柱温度：环境

流速：1.0ml/min

溶剂A：25mM磷酸钠缓冲剂，pH6

溶剂B：乙腈

检测器：碘化钠(NaI)放射分析探头，和UV(在220nm波长下)。

梯度

t(min)    0     25    26    35    36    45

％B       17    19    60    60    17    17

实施例42

^99mTc(3-{[1-(3-{2-[(6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氢喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸)(麦黄酮)(TPPTS)的合成

向包含4.84mg TPPTS，6.3mg麦黄酮，40mg甘露糖醇，琥珀酸缓冲剂(pH4.8)，和0.1％Pluronic F-64表面活性剂的冻干小瓶中加入1.1mL用于注射的无菌水，在去离子水或50％含水乙醇中的0.2mL(20μg)实施例33轭合物，和在盐水中的0.2mL ^99mTcO₄^-(50±5mCi)。将重构的成套用具在100℃水浴中加热15分钟，并在室温下冷却10分钟。将反应混合物的样品通过HPLC进行分析。产率是89.0％，停留时间12.8，13.2min(2种异构体)。

HPLC方法

柱：Zorbax C18，25cm×4.6mm

流速：1.0mL/min

溶剂A：10mM磷酸钠缓冲剂，pH6.0

溶剂B：100％CH3CN

梯度0-25％B，在20min内。

实施例43

实施例24、36-40或41的化合物以约1-10mCi ¹¹¹In的量在供给^99mTc心脏灌注成像剂(如，10-40mCi ^99mTc-Sestamibi)之前、过程中、或之后向病人给药。在注射之后约0.5-6小时时，¹¹¹In-标记的玻连蛋白受体靶向诊断放射药物在内皮损害、易受损的血小板或心脏中的血管生成区域中定位，且^99mTc-Sestamibi灌注剂相对局部心肌血液流动而分布在心肌层中。In-111标记的玻连蛋白拮抗剂化合物和Tc99m心脏灌注剂的同时成像通过例如由White(White，SA，Mueller，DH，SmithHE等人，JNucl Med Tech 1984，12：124-125)或Hillel(Hillel PG，Tindale WB，Taylor CJ等人，Nucl Med Commun 1998，19，761-769)报道的方法而进行。图像被并列显示或覆盖以有助于相对心脏中的^99mTc灌注剂分布而转译出心脏中的¹¹¹In-玻连蛋白拮抗剂定位作用。

实施例44

本发明超声成像剂组合物以约5-30μl全氟丙烷/kg体重的量在供给^99mTc心脏灌注成像剂(如，10-40mCi ^99mTc-Sestamibi)之前、过程中、或之后向病人给药。超声成像组合物可作为1-2造影剂团注射剂给药或以3-5μl/kg/min输液。超声成像使用标准技术在随后的5-10分钟内进行以显现内皮损害、易受损的血小板或心脏中的血管生成的区域。超声图像可在相对局部心肌血液流动分布在心肌层中的^99mTc心脏灌注成像剂的核灌注成像的同时或正好之前而得到。

实施例45

本发明X-射线造影剂以约0.5-1.5mmol/kg体重的量在供给^99mTc心脏灌注成像剂(如，10-40mCi ^99mTc-Sestamibi)之前、过程中、或之后向病人给药。X-射线记算机断层法使用标准技术在随后的5-10分钟内进行以显现内皮损害、易受损的血小板或心脏中的血管生成的区域。CT图像可在相对局部心肌血液流动分布在心肌层中的^99mTc心脏灌注成像剂的核灌注成像之前或正好之后而得到。双模式CT/SPECT仪器的设计描述于J.Nuc.Med.，2001，42，No.5，200P(摘要860)。

实施例46

实施例25的NMR造影剂以约0.1-1.0mmol/kg体重的量在供给^99mTc心脏灌注成像剂(如，10-40mCi ^99mTc-Sestamibi)之前、过程中、或之后向病人给药。磁共振成像使用标准技术在随后的5-10分钟内进行以显现内皮损害、易受损的血小板或心脏中的血管生成的区域。MRI图像可在相对局部心肌血液流动分布在心肌层中的^99mTc心脏灌注成像剂的核灌注成像之前或正好之后而得到。

实用性

本发明药物可用于成像与病人玻连蛋白受体的表达有关的血管源性肿瘤脉管系统、治疗性心血管血管生成、和心脏病理或用于治疗病人的癌。包含γ射线或正电子发射同位素的本发明放射药物可用于涉及血管源性新脉管系统的病理过程(包括癌，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，血管在血管成形术之后的再狭窄，和伤口愈合)以及动脉粥样硬化血小板，心肌再灌注损害，和心肌局部缺血，震昏或梗塞的成像。

包含一种或多种选自钆，镝，铁，和锰的顺磁金属离子的本发明化合物可用作涉及血管源性新脉管系统的病理过程，以及动脉粥样硬化血小板，心肌再灌注损害，和心肌缺血，震昏或梗塞的磁共振成像(MRI)的造影剂。

包含一种或多种具有原子数为20或更高的重原子的本发明化合物可用作涉及血管源性新脉管系统的病理过程，以及动脉粥样硬化血小板，心肌再灌注损害，和心肌缺血，震昏或梗塞的X-射线成像的X-射线造影剂。

包含含有产生回波的气体的表面活性剂微球的本发明化合物可用作涉及血管源性新脉管系统的病理过程，以及动脉粥样硬化血小板，心肌再灌注损害，和心肌缺血，震昏或梗塞的声图描记法所用的超声造影剂。

本发明的代表性化合物在以下体外分析和体内模型中测试，结果发现是活性的。

固定人胎盘avb3受体分析

分析条件使用[I-125]玻连蛋白显示和证实。分析有效性包括Scatchard格式分析(n＝3)，其中确定受体数(Bmax)和Kd(亲和性)。分析形式使得化合物在IC₅₀侧定之前在10和100nM最终浓度下进行预筛。评估三种标准(玻连蛋白，抗avB3抗体，LM609，和抗avB5，P1F6)和五种参考肽，以确定IC₅₀。简要地，该方法包括在96井板中固定预先已被分离的受体并培育过夜。将受体从正常、新鲜、非感染(无HIV、乙型肝炎B和C、风疹和HTLV)人胎盘中分离。组织被细胞溶解并将组织残余物通过离心而去除。过滤溶胞产物。受体通过亲和性色谱使用固定avb3抗体进行分离。板随后用洗涤缓冲剂洗涤3次。加入阻断缓冲剂并将板在室温下温育120分钟。在此过程中，将所要测试的化合物和[I-125]玻连蛋白在储器板中预混。去除阻断缓冲剂并吸取化合物混合物。在室温下竞争进行60分钟。随后去除未键合材料并将各井分离和通过γ闪烁进行计数。

Oncomouse_成像

研究包括使用c-Neu Oncomouse^_和FVB小鼠同时作为对比。小鼠用戊巴比妥钠麻醉和用约0.5mCi放射药物注射。在注射之前，记录在每个Oncomouse_上的肿瘤位置并使用井径仪测定肿瘤尺寸。动物被定位在摄像头上以对动物的前面或后面成像。5分钟动态图像顺序地在2小时内使用256×256基质和2x图像放大而得到。在完成研究之后，图像通过确定肿瘤为目标研究区(ROI)和在颈动脉唾液腺下方的颈部区域中的背景位而评估。

该模型也可用于评估包括β、α或Auger电子发射同位素的本发明放射药物的效力。放射药物以合适量给药且肿瘤中的吸收量可非侵入性地通过对具有同时发生的可成像γ发射的那些同位素成像，或通过切除肿瘤和通过标准技术数出所存在的放射活性的量而定量化。放射药物的治疗作用可通过监控肿瘤在对比小鼠中相对在本发明放射药物所给药的小鼠中的生长速率而评估。

该模型也可用于评估包含顺磁金属作为MRI造影剂的本发明化合物。在供给合适量的顺磁化合物之后，可将整个动物放在市售磁共振成像器中对肿瘤进行成像。造影剂的效力可通过与未用造影剂给药的动物所得到的图像比较而容易看出。

该模型也可用于评估包含重原子作为X-射线的本发明化合物。在供给合适量的X-射线吸收化合物之后，可将整个动物放在市售X-射线成像器中对肿瘤进行成像。造影剂的效力可通过与未用造影剂给药的动物所得到的图像比较而容易看出。

该模型也可用于评估包含含有产生回波的气体的表面活性剂微球作为超声造影剂的本发明化合物。在供给合适量的产生回波的化合物之后，动物中的肿瘤可使用在肿瘤附近放置的超声探头成像。造影剂的效力可通过与未用造影剂给药的动物所得到的图像比较而容易看出。

兔Matrigel模型

该模型修改自预期用于小鼠血管生成研究的matrigel模型。Matrigel(Becton & Dickinson，USA)是富含层粘连蛋白，胶原IV，巢蛋白，HSPG和其它生长因子的基底膜。如果与生长因子如bFGF[500ng/ml]或VEGF[2μg/ml]结合并皮下注入至小鼠的中腹部，它凝固成凝胶并促进在注射位在4-8天内的血管生成。在兔模型中，新西兰白兔(2.5-3.0kg)用2.0ml matrigel，外加1μgbFGF和4μg VEGF注射。放射药物随后在7天后注入并得到图像。

该模型也可用于评估包含β、α或Auger电子发射同位素的本发明放射药物的效力。放射药物以合适量给药且在血管源性位的吸收量可非侵入性地通过对具有同时发生的可成像γ发射的那些同位素成像，或通过切除血管源性位和通过标准技术数出所存在的放射活性的量而定量化。放射药物的治疗作用可通过监控血管源性位在对比兔中相对在本发明放射药物所给药的兔中的生长速率而评估。

该模型也可用于评估包含顺磁金属作为MRI造影剂的本发明化合物。在供给合适量的顺磁化合物之后，可将整个动物放在市售磁共振成像器中对血管源性位成像。造影剂的效力可通过与未用造影剂给药的动物所得到的图像比较而容易看出。

该模型也可用于评估包含重原子作为X-射线造影剂的本发明化合物。在供给合适量的X-射线吸收化合物之后，可将整个动物放在市售X-射线成像器中对血管源性位成像。造影剂的效力可通过与未用造影剂给药的动物所得到的图像比较而容易看出。

该模型也可用于评估包含含有产生回波的气体的表面活性剂微球作为超声造影剂的本发明化合物。在供给合适量的产生回波的化合物之后，动物中的血管源性位可使用在肿瘤附近放置的超声探头成像。造影剂的效力可通过与未用造影剂给药的动物所得到的图像比较而容易看出。

犬自发肿瘤模型

具有自发乳房肿瘤的成年狗用赛拉嗪(20mg/kg)/阿托品(1ml/kg)镇静。镇静时，动物使用氯胺酮(5mg/kg)/地西泮(0.25mg/kg)插管进行全麻醉。化学抑制根据需要使用氯胺酮(3mg/kg)/赛拉嗪(6mg/kg)滴定而继续。如果需要，动物通过气管(12次/min，25ml/kg)在研究过程中用室内空气通风。周边静脉使用20G I.V.尿液管导尿，一个用作化合物的输液孔，而另一用于输出血液样品。心率和EKG使用由导联II心电图(由肢体导联产生)触发的心动计数器(Biotech，GrassQuincy，MA)监控。血液样品一般在约10分钟(对比)，输液结束时，(1分钟)，15min，30min，60min，90min，和120min时取样用于全血细胞数和计数。放射药物剂量是300μCi/kg，作为造影剂团用盐水冲洗静脉注射给药。参数在多图记录器(模型7E Grass)在纸速度10mm/min或10mm/sec下连续监控。

侧支血管的成像是2小时，256×256基质，没有图像放大，5分钟动态图像。将已知源放在像域(20-90μCi)中以评估研究区(ROI)吸收。图像另外在注射后24小时时得到以确定该化合物在肿瘤中的保留。吸收通过得到总计数在用于ROI/源的规定区域中的分数并乘以已知的μCi而确定。结果是μCi(用于ROI)。

该模型也可用于评估包含β、α或Auger电子发射同位素的本发明放射药物的效力。放射药物以合适量给药且肿瘤中的吸收量可非侵入性地通过对具有同时发生的可成像γ发射的那些同位素成像，或通过切除肿瘤和通过标准技术数出所存在的放射活性的量而量化。放射药物的治疗作用可通过随着时间监控肿瘤的尺寸而评估。该模型也可用于评估包含顺磁金属作为MRI造影剂的本发明化合物。在供给合适量的顺磁化合物之后，可将整个动物放在市售磁共振成像器中对肿瘤成像。造影剂的效力可通过与未用造影剂给药的动物所得到的图像比较而容易看出。

该模型也可用于评估包含重原子作为X-射线造影剂的本发明化合物。在供给合适量的X-射线吸收化合物之后，可将整个动物放在市售X-射线成像器中对肿瘤成像。造影剂的效力可通过与未用造影剂给药的动物所得到的图像比较而容易看出。

该模型也可用于评估包含含有产生回波的气体的表面活性剂微球作为超声造影剂的本发明化合物。在供给合适量的产生回波的化合物之后，动物中的肿瘤可使用在肿瘤附近放置的超声探头成像。造影剂的效力可通过与未用造影剂给药的动物所得到的图像比较而容易看出。

可用于评估本发明诊断放射药物、磁共振、X-射线和超声造影剂的心血管疾病模型在J.Nucl.Cardiol.，1998，5，167-83中评论。动脉粥样硬化症已经确立了几种兔模型；一种模型通过膈下腹主动脉的橡皮球去内皮化而明显产生增殖平滑肌细胞以模拟再狭窄疾患；另一模型通过橡皮球去内皮化继以高胆固醇食物而产生模拟的高级人动脉粥样硬化血小板。

充血性心力衰竭的模型描述于Am.J.Physiol.，1998，274，H1516-23。一般来说，Yorkshire猪被无规分配以在240次搏动/分钟下经历3周快速心房起搏或成为假对比物。猪被长期仪器测定在意识状态下的左心室功能。猪被麻醉。

将隔离罩刺激电极缝合到左心房上，连接到修改的可编程起搏器上并埋在皮下袋中。松散地关闭心包络，关闭胸廓切开处，并将肋膜空间抽掉空气。在7-10天的恢复期之后，起搏器在选择以经历慢性快速起搏的动物中启动。动物被镇静，起搏器失效(仅起搏组)。在30min稳定期之后，通过注射放射标记化合物测定(通过超声心动描记法作为对比)LV功能和几何的指数。对于生物分布，动物被麻醉，评估心摘除和LV峰值和中脑室区域。

可逆心肌梗塞和再灌注的大鼠模型描述于McNulty等人，J.Am.Physiol.，1996，H2283-9。

所有的出版物，专利，专利申请，和专利文件在此作为参考并入本发明，如同各自被单独引入作为参考。本发明已根据各种特定和优选的实施方案和技术进行描述。但应该理解，许多变化和改变可在本发明主旨和范围之内进行。

显然，本发明的多种改变和变化根据以上教导是可能的。因此可以理解，在所附权利要求书的范围内，本发明可按照没有在本文中具体描述的其它方式进行。